אתגר גדל והולך של דיבקיטופתיה

דיבקיטופטיה (DR) נותרה אחת הסיבות העיקריות לעיוורון מונע בקרב מבוגרים בגיל העבודה ברחבי העולם.ארגון הבריאות העולמי מעריך כי שליש מ-463 מיליון מבוגרים עם סוכרת יש צורה כלשהי של DR, ושל אלה, אחד מתוך תשע יפתחו שלבים בסיכון ראייה-סיכון במקביל, למרות ההתקדמות משמעותית בשליטה גליקומית וניהול הדם, הנטל של ד"ר ד"ר נמשך, ומנסה את האסטרטגיות היעילות של טיפול כפול-טיפול תרופתי.

הבנת רטינופתיה דיבקית והביומרקרים שלה

רטינופתיה דיבקית היא סיבוך מיקרו-וסקולרי של הצטברות כרונית של רמות גלוקוז בדם גבוהות פוגעות ב- capillary Endothelium, המוביל לאובדן pericte, מנברון מרחץ מרתף, ולהגדיל את הזיהומים הvascular (המחלה מתקדמת דרך שלבים: DR לא-prorative DR (NP) עם microaneurys ו-Retinicial Remecular DR) להתרחש עם זיהומים דלקתיים בינוניים דלקתיים של זיהומים דלקתיים בינוניים (Ricial) עם זיהומים דלקתיים דלקתיים דלקתיים ו-DRDDRDDR) עם זיהומים בינוניים דלקתיים בינוניים עם זיהומים דלקתיים דלקתיים (Ricial DR) עם זיהומים דלקתיים בינוניים עם דלקתיים עם זיהומים דלקתיים בינוניים של דלקתיים דלקתיים בינוניים).

מפתח Biomarkers ב Diabetic Retinopathy

ביומרקרים הם אינדיקטורים אובייקטיביים של תהליכים ביולוגיים או פתולוגיים שניתן למדוד בדם, הומור חריף, או רקמות אורתיות. ב-DR, כמה שיעורים של ביומרקרים הם קריטיים להערכת פעילות המחלה ותגובה לטיפול:

  • (FLT:0) גורם צמיחה אנדוטיאלי (VEGF)FLT:1 VEGF הוא גורם אגוגני חזק המניע ניאוvascularization ולהגדיל את רמות פולשניות של VEGF ב- vitreous ו- DME, כגון: טיפול vascular permeciabzum, להגיב כראוי, אך לא צריך טיפול נוסף, אלא טיפול פגום, אך לא צריך טיפול נוסף, אלא טיפול נוסף, אלא טיפול תרופתי, אלא גם עבור כל, כי הוא צריך, כי הוא צריך להגיב, כי הוא צריך טיפול נוסף, כי הוא, כי הוא צריך טיפול יעיל, אך ורק כדי להגיב, כי הוא צריך טיפול נוסף, כי הוא, כי הוא צריך טיפול נוסף, כי הוא צריך טיפול יעיל, כי הוא צריך טיפול יעיל, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא צריך טיפול יעיל, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא טיפול יעיל, כמו גם טיפול יעיל, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא, כי הוא,
  • (FLT:0) inflammatory Cytokines.ve.FLT ( 1 Chronic low-class דלקת היא סימן ההיכר של DR. Pro-inflammatory cytokines כולל interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), monchestertant חלבון-1 (MC-P-R), ו-Nexi-Nexi-R) הם בעלי תפקוד דם גבוה ו-Nexi-NPT) עם ⁇ (NCR-NCR-NCR-NCR.
  • (FLT:0) Oxidative Stressסמןs.FLT:1 Hyperglycemia מעורר את הייצור של מינים חמצן תגובתיים (ROS) ומוצרים מתקדמים של glycation End-products (AGEs) Markers כגון malondialdehyde (MDA), 8-hydroxy-2deoxyguanosine (8OHG), ו-superoxidetmuase (SOD) הם מתח גבוה יותר ויותר נזק מחמצן (חמצן) ונזקים).
  • (FLT:0) ניברסטיב גורמים.FLT:1 התחדשות המוח הוא אירוע מוקדם ב-DR, עם אובדן תאי כנופיות ומדיקות של שכבת העצבים הרטיננטלית.

מחלות: סימנים מדאיגים וסימנים קליניים

סימני מחלה הם שינויים מבניים או פונקציונליים הניתנים לזיהוי על ידי בדיקה קלינית ודמיון. coherence tomography (OCT) מספק מדדים כמותיים כגון עובי תת-שדה מרכזי (CST) ונפח מקולרי, אשר משמשים לפקח על כתמים DME.OCT angiography (OCTA) חזותית capillary non-perfusion ו microhtvascular, כולל סימנים תגובה מעגלית של צינורות (OCrediticial) ו-Ficials) , כגון הפחתה של צינורות (מסוגיות) , אופוחיות מחמד) , , קרינת חום (OCreditated) , , , קרינת חמצון).

Rationale עבור טיפול כפול

Monotherapy עם זריקות נגד VEGF יעיל עבור חולים רבים, אך שיעור משמעותי מראה החלטה לא שלמה של DME או דורש טיפול חוזר תכופים.המגבלות נובעות מהעובדה כי DR כרוך במספר מסלולים פתולוגיים.בלוק VEGF לבדו עשוי לא לטפל כראוי רכיבי דלקתיים ונוירו-degenerative. טיפול כפול נועד לשלב סוכנים או שיטות למטרה שונים, מתן הטבות סימפטומטיות או סינרגיות.

לדוגמה, שילוב סוכן אנטי-VEGF עם קורטיקוסטרואידים כגון dexamethasone או triamcinolone יכול לדכא הן אנגיוגנזה והן דלקת. Corticosteroids מעכב את הסינתזה של חולים מרובים cytokines, להפחית את הדלפה הדם vascular, וייצוב צומת אנדלוסיאלים.

סוגים של שילובי טיפול כפול

כמה אסטרטגיות טיפול כפול נחקרו בניסויים קליניים ופרקטיקה בעולם האמיתי:

  • (FLT:0) Anti-VEGF בתוספת corticosteroids.FLT:1 זה השילוב המלומד ביותר עבור DME. A הזריקה אחת של סוכן אנטי-VEGF בשילוב עם dexamethasone intravitreal השתל או triamcinolone יכול להפחית את CST במהירות רבה יותר ולשמור על ההשפעה יותר מאשר נגד VEGF לבד עם משפט BEVEX (Bevaex) לאחר מכן יש ירידה משמעותית של טיפול ב-Dtraopic) ו-Dipamcinos-Dipo-Dipo-D (מחדשהפחתת שיפור גבוה יותר מאשר טיפול מוגבר של טיפול תרופתי (D) עם ירידה גבוהה יותר מאשר טיפול תרופתי ו-D) עם ירידה ב-Dtraplantes) עם ירידה גבוהה יותר מאשר טיפול תרופתי (Dtrapha) עם ירידה ב-Dtraphicuamcinol) עם ירידה ב-Dtraplantes) עם ירידה גבוהה יותר מאשר טיפול תרופתי (Dipo-Dtraplantes) עם ירידה ב-Dtraplantes) גבוה יותר מהיר יותר מאשר טיפול תרופתי (Dtraplantes) עם ירידה ב-Dtraplantes) גבוה יותר מאשר טיפול תרופתי מוגברת של טיפול מוגבר של טיפול מוגבר של טיפול תרופתי (
  • (FLT:0) Anti-VEGF בתוספת לייזר photocoagulation.FLT ( 1:1 טיפול לייזר יכול להיות מיושם גם כטיפול ראשוני או לאחר סדרה של זריקות נגד VEGF. פרוטוקול DRCR.net וחוקרים הבאים מצאו כי הוספת מוקד / grid לייזר רץ כדי לרוץ ריץ 'bizumab הפחית את מספר הזרקות הנדרשת ללא סיבוכים חזותיים.
  • (FLT:0 בקרת גלוקוז מערכתית בשילוב עם טיפול מקומי.Builded.veFLT:1 , Intensive אינסולין טיפול, SGLT-2 מעכבים, או אגוניסטי קולטן GLP-1 לשיפור גמישות גליקולית יכול להפחית דלקת מערכתית ו רמות VEGF. כאשר בשילוב עם זריקות אורקולאריות, גישה זו מערכתית-לוקלית עשויה לספק מחלה מקיפה יותר.
  • (FLT:0) מולקולות בעלות פעולה כפולה.FIRLT:1) חברות תרופות מספריות מתפתחות סוכנים חד-מולקולית אשר מעכבים במקביל VEGF ו angiopoietin-2 (Ang-2) או שניהם VEGF וגורם צמיחה מקומי (PlGF). Faricimab (מכוון כפול VEG-FA ו-Ang-Ang-Ang-II) כבר הוכח כי הוא בעל פוטנציאל טיפול כפול עבור דימום יעיל יותר מאשר טיפול תרופתי (Fifers) עם דימום יעיל יותר.

השפעה על טיפול כפול בביומרקרים

שינויים ביומרקר מעצימים מספקים תובנה מכניסטית לגבי האופן שבו טיפול כפול משנה את פתופיזיולוגיה של המחלה.מספר מחקרים דיווחו על הפחתה משמעותית ברמות vitreous וסרום של VEGF וציטוקינים דלקתיים לאחר טיפול משולב.

במשפט אקראי פוטנציאלי המשווה את Intravitreal bevacizumab בתוספת dexamethasone השתל מול bevacizumab לבד עבור DME, הקבוצה הצירוף הראה ירידה של 74% ברמות VEGF ב 3 חודשים לעומת 52% בקבוצת מונותרפיה באופן דומה, IL-6 ו- MCP1 ריכוזים צנחו על ידי 68% ו-61% בהתאמה, בהשוואה ל-37% בהשוואה לשיפורים ל- CST בהשוואה להפחתה של שיפור הפחתת הפחתת הפחתת ה- CCT באופן דומה.

סמנים מתח אוקסידיים מגיבים גם לטיפול כפול.מחקר המדידה את הסרום MDA ו- 8-OHDG מצא כי חולים שקיבלו אנטי-VEGF בתוספת לייזר היו רמות נמוכות משמעותית לאחר שישה חודשים מאשר אלה שקיבלו אנטי-VEGF לבד. יתר על כן, הקבוצה המשולבת הציגה עלייה גדולה יותר בפעילות נוגדת חמצון (SOD ו- Catalase) ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול כפול עשוי להגביר את המחזור החודשי להפחתה של החמצן עלול להפחתת המחזור החודשית.

היתרונות המוגנים של המוח נצפו גם. רמות BDNF בוטה vitreous להיות נמוך יותר בחולי ה-DR, במיוחד אלה עם PDR. ב-Comper מטופלים עם ribizumab intravitreal בתוספת triamcinol, BDNF עלה ב- 35% בשנה אחת, בעוד רמות נמוכות בקבוצת ה-Rybizumab- בלבד. זה מרמז כי רכיב אנטי-דלקתי עלול להיות ביטוי עצבי ובאופן איטי יותר.

חומרים קליניים וגורמי מחלות

מעבר לשינויים ביומרקר, טיפול כפול משפיע על סמנים למחלות מדידה ונקודות קצה פונקציונליות.

דיקור חזותי ו- Macular Thickness

מטא-אנליזות מרובות אישרו כי טיפול כפול (אנטי-VEGF בתוספת corticosteroid) מניב שיפור משמעותי יותר בדיקור חזותי מתוקן הטוב ביותר (BCVA) בהשוואה ל-VEGF לבדו, עם רווח נוסף של +3.5 ל- +5.2 אותיות ב-12 חודשים.ההפחתה עובי מרכזי בולטת גם יותר, בדרך כלל 30-50 מטרמ"מ בשילוב גדול יותר, כולל טיפול בדרגה של 2.2% של 2.

שיעורי משיכת הריון ויציבות

מטופלים על טיפול כפול דורשים לעתים קרובות פחות זריקות.מספר ממוצע של זריקות מעל 12 חודשים בקבוצת השילוב הוא בערך 4-5 לעומת 7-8 עבור אנטי-VEGF לבד.זה משמעותי קלינית כי פחות זריקות להפחית את הטיפול ואת הסיכון של דלקת endophthalmitis.העמידה ארוכה יותר מיוחסת לרחפוחיות מתמשכת של corticosteroids (למשל, ירידה במשקל 3.6 חודשים).

שינויים מיקרו-וסקולריים ב-OCTA

הדמיה מתקדמת עם OCTA חשפה כי טיפול כפול יכול לשפר את ההיתוך capillary. A מחקר של חולים עם DME מטופלים עם ריץ'ימואב בתוספת dexamethasone הראה עלייה משמעותית בצפיפות שטחית ועמוקה של capillary ב 6 חודשים, בעוד הקבוצה רץ ®bizumab-רק לא הראה שינוי או ירידה קלה באזור FAZ גם ירידה בקבוצה כפולה, המרמז על קוצר של קוצר של קוצר ראייה לעתים רחוקות.

כיוונים עתידיים: טיפול כפול אישי

ההבנה הגוברת של פרופילים ביומרקר מעבירה את התחום לרפואת מותאמות אישית.לדוגמה, חולים עם רמות גבוהות של TNF ⁇ עשויים ליהנות יותר מהוספת קורטיקוסטרואידים, בעוד אלה עם VEGF הדומיננטית עשויים להגיב במידה מספקת ל-VEGF לבד. Inflammatory biomarker לוחות, כולל IL-8 ו- hepatocyte growth factor, יכולים לעזור לחזות כי הם כנראה טיפול כפול של טיפול תרופתי הופך להיות נגיש.

בינה מלאכותית (AI) החלת על הדמיה של OCT עשויה גם להנחות את בחירת האלגוריתמים של למידת מכונות שהוכשרו על CST, צפיפות כלי שיט ודפוסי דמרוסן יכולים להבחין בין בעיקר exudative ובעיקר תת-סוגים דלקתיים, המאפשר בחירה מבוססת נתונים של שילוב טיפול כפול.לדוגמה, עיניים עם יותר שיתוק לא-היתוך עשוי ליהנות מאנטי-GF, בתוספת לייזר רחב יותר לדלקתי, כמו גם עם נוזל חזק יותר מתאים לדלקתי.

תרופות חדשות עם מנגנונים כפולים, כגון Pericimab (אנטי-VEGF-A ו- Anti-Ang-2) או KSI-301 (אנטי-VEGF-C ו- אנטי-VEGF-D), מטשטשות את הקו בין שילוב לבין טיפול חד-צדדי. סוכנים אלה מציעים את הנוחות של הזריקה אחת תוך מיקוד שני מסלולים, ו-3 ניסויים מוקדמים מראים עמידות ביולוגית ודיכוי עמידות.

שיקולים בטיחותיים והגבלות

טיפול כפול אינו ללא סיכונים. Corticosteroids להגדיל את שכיחות קטרקט וגלאקומה, הדורש ניטור IOP תכופים ולעתים קרובות סוכנים hypotensive. לייזר photocoagulation יכול לגרום אובדן שדה הראייה היקפי וחזון לילה החמיר.שלב של זריקות מרובות intravitreal מעלה את הסיכון התיאורטי של זיהום, למרות פרוטוקולים נוכחיים בדרך כלל stagger injectable סוכנים או להשתמש בשילוב יחיד-atragramed (תוספת).

יעילות עלויות היא שיקול אחר.טיפול כפול עשוי להפחית את מספר הביקורים והזריקות המרפאה, תוך הפחתה של עלויות גבוהות יותר להסתברות.ניתוחים כלכליים לבריאות נמשכים, אך תוצאות מוקדמות מצביעות על כך שטיפול כפול הוא יעיל בחולים עם תגובה גרועה למונותרפיה.

מסקנה

טיפול כפול מייצג אבולוציה הגיונית בניהול של רטינופתיה סוכרתית, מטפלות בממשק המורכב של אנגוגנזה, דלקת, ונוירודור.ראיות מוכיחות באופן עקבי כי שילוב סוכני אנטי-VEGF עם קורטיקוסטרואידים או טיפול לייזר מוביל לדיכוי גבוה יותר של סממנים ביולוגיים כגון VEGF, cytokines, ו מתח חמצן נמוך יותר, כולל אפקטים חזותיים יותר, כגון טיפול תרופתי יעיל יותר.

(ב) לקריאה נוספת על טיפול ביומרקר-מכוון ב-DR, ראה את ה-FLT:0meta-analysis of biomarker change after Anti-VEGF ו- corticosteroidשילוב של IntegratedFLT:1 ואת ה-FLT:2AAO הנחיות על ניהול רטינופתיה סוכרתית: The FLT:4 ,D) ,D.