ההשפעה של שימוש אנטיביוטיקה מוקדם על Gut Microbiota וסיכון למחלות אוטואימוניות

ההשפעה האחרונה של שימוש אנטיביוטיים מוקדם על סיכון של מחלת מיקרוביוטה ומחלת אוטואימונית

האנטיביוטיקה הפכה את הרפואה המודרנית, הצלת מיליוני חיים על ידי טיפול יעיל בזיהומים חיידקיים.עם זאת השימוש הנרחב שלהם - במיוחד בתקופת הילדות המוקדמת - עוררה חששות משמעותיים לגבי השלכות ארוכות טווח לא רצויות. ⁇ המעי, מערכת אקולוגית מורכבת של טריליון מיקרואורגניזמים השוהים במערכת העיכול, ממלאת תפקיד חיוני בפיתוח מערכת החיסון.

הבנת האדם גוט מיקרוביוטה ותפקידו בפיתוח החיסון

המיקרוביוטה של המעי אינה אוסף פסיבי של מיקרובים; היא מתפקדת כאיבר פעיל המשפיע על העיכול, חילוף החומרים, סינתזה ויטמין, ותקנה חיסונית.מיקרוביוטה בריאה ומגוונת עוזר להכשיר את המערכת החיסונית כדי להבדיל בין אנטיגנים מזיקים ופתוגנים פוטנציאליים.הרכב המיקרוביומה של הבטן הוקם מוקדם בחיים - החל מחינוך ומורכב על ידי גורמים כגון תזונה, וחשיפה אנטיביוטיקה, ואפקטים, במיוחד עבור התפתחות זו, במהלך תקופה קריטית, במהלך תקופה קריטית, היא בעלת התפתחות של זמן קריטי, ואפקטים.

פונקציות מפתח של מיקרוביוטה

(FLT:0) דיgestion וקליטת תזונה:FreaLT:1) Gut microbes לשבור סיבים תזונתיים לתוך חומצות שומן שרשרת קצרות אשר מזינים תאים מקוטבים ומסדיר דלקת.
(FLT:0)סינתזה של ויטמינים חיוניים: FIRLT:1) Bacteria לייצר ויטמין K וכמה ויטמין B כי הגוף האנושי אינו יכול לסנתז בעצמו, כולל ביוטין, פוליט וקובלמין.
(FLT:0)Immune system Modulation:FLT:1 ; המיקרוביוטה אינטראקציה עם רקמת לימפואיד קשורה מעיים (GALT), קידום הפיתוח של תאי T רגולטוריים המונעים תגובות חיסוניות לא הולמות ושומרים על סובלנות.
(FLT:0) התנגדות הקולוניזציה: 1FLT:1 קהילה מיקרוביאלית חזקה מונעת חיידקים פתוגניים מהקמת חסימות על ידי תחרות על חומרים מזינים ומייצרת תרכובות מיקרוביאליות.
(ב) ,0) יושרה ברייר: חיידקים קוממנדאליים 1:1 מחזקים את מחסום אפיתל המעי באמצעות רגולציה צומת הדוק, צמצום יכולת ומניעה מעבר של מוצרים מיקרוביאליים.

כאשר המיקרוביוטה משבשת – מדינה הנקראת dysbiosis – פונקציות הגנה אלה נפרצו, ויוצרת סביבה אסרטיבית לדיסורגוציה חיסונית ולדלקת כרונית.

כיצד אנטיביוטיקה מקלקלת את מערכת האקולוגית של Gut Microbial

אנטיביוטיקה נועדו להרוג או לעכב חיידקים, אבל הם לא סלקטינים בפעולה שלהם. Broad-spectrum אנטיביוטיקה, בדרך כלל prescribed עבור זיהומים ילדות כגון מדיה דלקתית, paryngitis, וזיהומים בדרכי הנשימה העליונות, יכול decimate אוכלוסיות חיידקים מועיל לצד פתוגנים ממוקדים.

(FLT:0) , 000 רב-ממדי: אובדן העושר החיידקי הכולל, שהוא סימן ההיכר של מעיים בריאים וחיזוי מפתח של עמידות נגד מחלה.
(ב) ,0) ,ד"ר: "התחילה של מס אבן מפתח:" (ב)"ב"ה-"ב-"ה' (ב"ב)" (ב"ב)"ב"ה)" (ב"ב)"ב[[1924]], ו[[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]
(ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
(FLT:0) משך זמן ההתאוששות: FLT:1ir לאחר קורס אחד של אנטיביוטיקה, המיקרוביוטה עשוי לקחת שבועות חודשים כדי לשחזר חלקית את ההרכב המקורי שלה.
(FLT:0) Impact על גנים התנגדות אנטיביוטית: FIRLT:1) לחץ אנטיביווטי בוחר זנים חיידקיים עמידים, אשר יכול להימשך במעיים ולהוביל גנים התנגדות פוטנציאלי לחיידקים פתוגניים.

Windows לפיתוח קריטי: מדוע החיים המוקדמים חשובים ביותר

1000 הימים הראשונים של החיים - החל מהתפיסה ועד גיל שלוש - מייצגים תקופה של פיתוח חיסוני ומיקרוביאלי מהיר. במהלך תקופה זו, המערכת החיסונית לומדת באופן פעיל לסבול חיידקים קומבינאליים תוך הגנה ממוקדת נגד פתוגנים.חשיפה אנטיביוטית בינקות יכולה לבודד הזדומנטציה חיסונית כלפי מצב דלקת מפרקים ספציפית, אשר בדרך כלל מקדם את הנימוסיום הראשון של מחלות מין ופרקטיקות אישיות, כולל סוכרת אחת של מחלות מין חד-אישיות, כולל סוכרת אחת, כולל סוכרת אחת, כולל שיטות דלקתיות של מחלות דלקתיות של מחלות דלקתיות ופרקטיקאיות חד-אישיות אחת, כולל סוכרתיות של מחלות דלקתיות, כולל סוכרת אחת, כולל סוכרת אחת של דלקתיות חד-דלקתיות של מחלות מין אחת, כולל סוכרתיות, כולל סוכרתיות, כולל סוכרתיות יחידיות של מחלות מין אחת, כולל סוכרתיות של מחלות מין אחת, כולל סוכרתיות, כולל סוכרת מסוג 1 טראומטיות דלקתיות חד-אישיות, כולל דלקתיות חד-דלקתיות חד-דלקתיות חד-דלקתיות חד-דלקתיות, כולל סוכרתית אחת, כולל נטייה דלקתיות של מחלות דלקתיות, כולל סוכרת אחת, כולל דלקתיות, אשר בדרך כלל, כולל סוכרתית אחת, כולל סוכרתית אחת, כולל סוכרת

באופן לא ברור, סוג של נושאים אנטיביוטיקה. Macrolides, כגון zithromycin, היו קשורים עם הפרעות מעמיקות יותר וארוכות יותר מאשר פניצילין ספקטרום צר.תוואי הממשל גם ממלא תפקיד - אנטיביוטיקה מילולית יש השפעה ישירה יותר על מיקרוביוטה מעיים מאשר אלה intravenous, אם כי אנטיביוטיקה מערכתית עדיין להשפיע על הבטן באמצעות bilireretion ופעילות אנטיביטית ישיר.

הקשר בין הפרעות מיקרוביוטה ומחלות אוטואימוניות

מחלות אוטואימוניות מתעוררות כאשר המערכת החיסונית תוקפת בטעות את הרקמות של הגוף עצמו. בעוד רגישות גנטית ממלאת תפקיד, גורמים סביבתיים הם קריטיים עבור מחלה על תחילתה. הפרעה מיקרוביוטה מוכרת יותר ויותר כאחד גורם כזה, פוטנציאלי לפעול באמצעות מנגנונים מרובים. מחקרים אפידמיולוגיים מצאו אגודות בין חשיפה מוקדמת לאנטיביוטיקה וסיכון מוגבר של מספר מצבים אוטואימוניים:

(FLT:0)Type 1 סוכרת: ילדים המקבלים קורסים מרובים של אנטיביוטיקה לפני גיל שלוש להראות שכיחות גבוהה יותר של נוגדנים עצמיים, מבשר סוג 1 סוכרת. A מחקר של קבוצת לידה פינית של מעל 50,000 ילדים דיווחו כי חשיפה אנטיביוטיקה לפני גיל 2 עולה הסיכון לסוכרת מסוג 1 עד 20-30%, עם הסיכון עולה בקנה מידה גדול עם כל מודל אנטיביוטיקה כי הוא מציין פעילות גופנית מוגברת של דלקת ריאות, להפחית את הסיכון של סוכרת סוג 1 עד 20-30%, 000.
(FLT:0) מחלת מעיים (IBDigue): ניתוח של נתונים הרישום הדני המכסה מעל 5 מיליון אנשים גילה כי השימוש באנטיביוטיקה בילדות היה קשור לעלייה כמעט כפולה בסיכון למחלת קרוהן ו קוליטיס ulcerative, במיוחד עם חשיפה מצטברת יותר ויותר קרוב לאבחון.
(FLT:0)Rheumatoid דלקת פרקים: FIRLT:1 ; ההרכב המיקרוביוטה של המעיים תועדו בחולים עם דלקת מפרקים rheumatoid, ושימוש אנטיביוטיקה מוקדם בחיים עשויים להניח אנשים לדלקת משותפת על ידי משבש תקשורת ציר אוראלי-גו-אימיונית. חלק מחקרים מציעים כי חשיפה חוזרת של אנטיביוטיקה בהזדקנות עולה הסיכון של rsero Positive rumatitis בגרות דלקת פרקים.
(FLT:0Celiac Disease: FLT:1 מספר מחקרים מראים כי חשיפה אנטיביוטית מוקדמת עשויה להגדיל את הסיכון לפתח מחלת צליאק, אולי על ידי שינוי ההרכב המיקרוביוטה שבדרך כלל מקדם סובלנות לגלוטן וregulating תפקוד מחסום המעי.מחקר נורבגי הקשור לשימוש אנטיביוטיקה בשנת הראשונה של החיים לסיכון גבוה יותר של 30% של מחלת צליאק מאוחר יותר.
(FLT:0) מבוללת פלאפל ו lupusssib:FLT 1:1 בעוד ראיות הוא פחות חזק, קישורים מתעוררים בין dysbiosis מוקדם החיים תנאים אלה. שינויים הנגרמים אנטיביוטיקה במי המיקרוביויום של המעי היו קשורים לתגובות תאים משתנות אשר עשויים לתרום לדלקת עצבית במודלים רבים של sclerosis.

מכניזם פוטנציאלי המקשר Dysbiosis לאוטומטיות

מספר מסלולים ביולוגיים מוגדרים היטב עשויים להסביר כיצד הפרעה מיקרוביוטה הנגרמת אנטיביוטיקה מקדמת מחלה אוטואימונית:

המונחים: Th17 / Treg Balance

מיקרוביוטה בריאה תומכת בהבדלת תאי T רגולטוריים (Tregs), אשר מדכאים תגובות דלקתיות. Dysbiosis יכול לשנות את האיזון לעבר pro-inflammatory T-helper 17 (Th17) תאים, דלקות אוטואימוניות ספציפית רקמות.

2.התגברות על חוסר אחריות

חיידקים קוממנסל עוזרים לשמור על שלמות מחסום הבטן באמצעות ייצור של metabolites כמו Butyrate ודרך גירוי ישיר של חלבונים צומת חזק.כאשר מיקרובים מועילים אבדו, צומת חזק הופך להיות נחלש - מצב המכונה לעתים קרובות "מעיים מובילים" זה מאפשר שברים חיידקיים, לימפופולזיאקידים, ואנטיגנים תזונתיים כדי לחצות את הדם, מערכת הדם, גורם טריגרתי יכול לחקות מטרות חיסוניות מולקולריות.

3. Molecular Mimicry

כמה חלבונים חיידקיים דומים לנטיות העצמיות האנושיות.תגובה חיסונית המופנה נגד חיידקים כאלה יכולה לעבור פעולה עם רקמות מארחות, מה שמוביל להרס אוטואימוניות.התפשטות המונעת על ידי אנטיביוטיקה של פתוכות מסוימות עשויה להגביר את החשיפה לאפיטופים אלה בין-reactive.לדוגמה, ה-FLT:0Bacteroides fragilisF1LTs ASA מבנית דומה למגוון רחב של אנטי-אדם.

4.צמצם את ייצור ה-Fellowty Acid

חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) כמו Butyrate, propionate, ו acetate מיוצרים כאשר חיידקים מעיים תסיסה סיבים תזונתיים. Butyrate יש תכונות אנטי דלקתיות חזקות והוא חיוני לשמירה על אוכלוסיות Treg ולתמוך בבריאות אפיתאליאלית המעי.אנטיביוטית משתמשת להפחית את ייצור SCFA על ידי מחיקת החיידק האחראי על סיבים, הסרת אות מגן זה ויצירת סביבה פרוטסטנטית.

5.התאמת ההיגיינה

השערת ההיגיינה טוענת כי חשיפה מיקרוביאלית מופחתת מוקדם בחיים מגבירה את הרגישות למחלות אלרגיות ואוטואימוניות.שימוש אנטיביוטיות מוקדם יותר מפחית חשיפה מיקרוביאלית הכרחית, עלולה להחמיר את ההשפעה הזו על ידי חיסול מיקרואורגניזמים מרכזיים אשר יעזור אחרת לחנך את המערכת החיסונית.זה רלוונטי במיוחד במדינות מפותחות שבו ילדים כבר יש כבר קשר מוגבל עם מיקרובים סביבתיים מגוונים.

ראיות אפידמיולוגיות ומחקרים גדולים

מספר מחקרים תצפיתיים חזקים תומכים בקישור בין שימוש אנטיביוטיקה מוקדם ומחלות אוטואימוניות. A 2019 meta-analysis שפורסם ב-FLT:0GutveFLT:1 בחנה 17 מחקרים ומצאה קשר משמעותי בין שימוש אנטיביוטיקה בשנה הראשונה לחיים והתפתחות מאוחרת יותר של IBD, עם יחס סיכון של כ-1.5. A מחקר באמצעות קבוצת המחקר הפינית ואחריו למעלה מ-50,000 ילדים ודיווח כי חשיפה אנטיביוטית לפני גיל 1 היה גבוה של סוכרת, במיוחד עם שיעור הסיכון של המחלה, עם שיעור של כ- 1 חודשים לאחר מכן.

(ב) סקירה מקיפה של חיבור המיקרוביוטה-אוטוחוסנטית, קרא את המאמר "FLT:0) תפקידו של גוט מיקרוביוטה בפיתוח החיסון ו- Autoאימוני מחלות אימוניות FLT:1" מ- 2Frontiers in Immunology microbiulology and Autoimmune in Immunic Development (אנ') ב-ImmLT:4review in aLT5 Engineeringrology and the Emtogiclygicialחשיפה ל-Fenter)

שיטות מניעה ואסטרטגיות מייגציה

בהתחשב בסיכון לטווח ארוך, רופאים ומשפחות יכולים לנקוט בצעדים כדי למזער את הנזק ללא טיפול אנטיביוטי הכרחי.המטרה היא לשמור על היתרונות של אנטיביוטיקה תוך הגנה על המיקרוביומה המתפתחת.

המונחים: Judicious Antibiotic Prescribing

ספקי שירותי הבריאות צריכים לדבוק בהנחיות ניהול אנטיביוטיקה, שמירה על אנטיביוטיקה עבור זיהומים חיידקיים מאושרים ולהימנע ממרשמים מיותרים למחלות ויראליות.כאשר אפשרי, אנטיביוטיקה בעלת ראייה צרה כי המטרה של פתוגנים ספציפיים צריך להיות המועדפת על סוכנים רחבים, כפי שהם גורמים פחות נזק collateral למשטר הבטן.

Probiotics and Post- Antibiotic Recovery

פרוביוטיקה - חיי חיידקים מועילים - מנוהלים לעתים במהלך הטיפול אנטיביוטיקה כדי לשחזר מגוון מיקרוביאלי. בעוד ראיות מעורב, זנים מסוימים, כגון FLT:0Lactobacillus rhamnosusFLT 1 GG ו-FLT:2Saccharomycess boulariFLT 3, הראו יעילות בצמצום אנטיביוטיקה- ⁇ , אך לא ניתן להשיג אופטימיזציה פרטנית, אך ורק על ידי ילדים מסוימים, אך לא ניתן לראות אותם.

דיאטות

דיאטה משפיעה מאוד על התאוששות מיקרוביוטה מעיים.תזונה עשירה בסיבים תזונתיים (prebiotics) תומך בצמיחה של חיידקים מועילים ומגבירת את ייצור SCFA. מזונות כגון דגנים מלאים, קטניות, פירות וירקות לספק את תת-התחשש עבור מיקרוביום בריא. בניגוד, דיאטות גבוהות בשומן וסוכר מעודן יכולות להחמיר dysbiosis ועיכוב.

החלפת מיקרוביוטה - אפשרויות מתפתחות

עבור dysbiosis חמור, השתלת microbiota עובר (FMT) נחקרת כאמצעי לשחזר לחלוטין את מערכת האקולוגית של המעיים.בעוד בשימוש כיום בעיקר עבור recurrentFLT:0C. difficileFLT:1 זיהומים, מחקר הוא בדרך ליישם FMT למניעת אוטואימוניות וטיפול. חלק מהניסויים המוקדמים הראו הבטחה בדלקת ריאות, אבל FMT עדיין לא מומלץ לשימוש שגרתי בילדים.

כיוונים עתידיים במחקר ובפרקטיקה קלינית

הקשר בין שימוש אנטיביוטיקה מוקדם, הפרעה מיקרוביוטה מעיים ומחלות אוטואימוניות הוא כעת מבוסס מספיק כדי לטעון, אבל שאלות רבות נותרו.

לזהות מסה חיידקית ספציפית שאובדןה הוא החיזוי של הסיכון אוטואימוני, המאפשר אבחון מיקרוביאלי ממוקד.
לקבוע אם התערבות פוסט-אנטיביוטית (למשל, פרוביוטיקה ממוקדת, prebiotics, דיאטה או ביותרפיסטים חיים) יכולה באמת להפוך את הסיכון המוגבר ובאיזה חלון של הזדמנות.
לחקור את התפקיד של תזמון אנטיביוטיקה ומשך - בין אם יש תקופה "בטוחה" מאוחר יותר בילדות כאשר המיקרוביומה היא יותר גמישה.
לחקור את ההשפעות השונות של שיעורי אנטיביוטיקה, כמו כמה (למשל, פלואורוקווינפולנס, קלינדמיצין) עשוי להיות יותר משבש מאשר אחרים.
הערכת מיקרוביומה אינליטית לטיפול פדגוגי שגרתי לזהות ילדים בסיכון מוקדם ולהדריך אפשרויות אנטיביוטיקה מותאמות אישית.
לפתח אנטיביוטיקה microbiome-sparing כי לכוון פתוגנים ללא השפעה על commensals מועיל.

מחקרים ארוכי טווח כמו FLT:0 (השפעה סביבתית על בריאות הילד (ECHO) תוכנית 1 ו-FLT:2Danish National Birth CohortFLT 3: 3, הם מעקב אלפי ילדים מלידה לבגרות, איסוף מיקרובימאומים ונתוני בריאות אשר יודיעו הנחיות עתידיות ועלולים להוביל לטיפולים מבוססי מיקרוביומה.

מסקנה

אנטיביוטיקה נשאר כלי חיוני ברפואה המודרנית, אבל ההשפעה שלהם על המיקרוביוטה המעיית - במיוחד במהלך החיים המוקדמים - לא ניתן להתעלם מהם.הראיות המצטברות מצביעות מאוד כי חשיפה אנטיביוטית מוקדמת עלולה לשבש התפתחות חיסונית ולהגדיל את הסיכון למחלות אוטואימוניות כגון סוכרת מסוג 1, מחלת מעיים דלקתית דלקתית דלקתית דלקתית, ו- rheumatoid דלקת פרקים.