סוכרת מסוג 2 דורש בדרך כלל גישה רבת פנים מעבר למונותרפיה. כמו המחלה מתקדמת, חולים רבים זקוקים ליותר מתרופה אחת כדי להשיג ולשמור על מטרות גליקומיות.אחד מהשיעורים החדשים והמשפיעים ביותר של סוכני גלוקוז, סונופול-גוז cotransporter 2 ( מעכבי GLT2)ors, הראה יתרונות יוצאי דופן כאשר נעשה שימוש בשילוב עם טיפול תרופתי אחר.

מאמר זה חוקר את הרציונלי, הראיות והשיקולים המעשיים של שילוב מעכבי SGLT2 עם טיפולים אחרים בהפחתת גלוקוז, כולל metformin, GLP-1 agonists, אינסולין ו- DPP-4 מעכבים. אנו נבחן את המנגנונים הסינרגיים שהופכים את השילובים אלה יעילים, לסקור את היתרונות הקליניים העיקריים מעבר ל-Hb1c) ולהתאים את השיקולים החשובים לתרופה שלהם.

הבנה של SGLT2 Inhibitors: Mechanism ו- Key Agents

מעכבי SGLT2, הידוע גם בשם gliflozins, עבודה על ידי חסימת חלבון SGLT2 בגלולות הפרוקסימאליות של הכליות.חלבון זה אחראי על reabsorbing כ -90% מהגלוקוז המסונן על ידי הגלוקוז glomeruli. על ידי מעכב את זה תחבורה, תרופות אלה לגרום גלוקוז להיות מופרש בשתן, ובכך להפחית רמות גלוקוז עצמאיות, אשר גורם טיפול אינסולין או תפקוד.

מעכבי SGLT2 הנפוצים שאושרו לשימוש כוללים canagliflozin (Invokana), dapagliflozin (Farxiga), empagliflozin (Jardiance), ו-ertugliflozin (Steglatro) כל אחד יש יעילות דומה בצמצום HbA1c על ידי 0.7% ל-1.0% כאשר נעשה שימוש כמונותרפיה, אך כוחותיהם האמיתיים מופיעים כאשר הם משולבים עם סוכנים אחרים, בנוסף להורדת לחץ דם מודרני, בנוסף ל-SGR.

מכניזם סינרגיסטי בשילוב

שילוב מעכבי SGLT2 עם תרופות סוכרת אחרות מטרות פגמים פתולוגיים שונים בו זמנית. גישה רב-הפרו-מקודש זה יכול להוביל לתוסף או אפילו לאפקטים של גלוקוז סינרגיים.לדוגמה, metformin עובד בעיקר על ידי צמצום gluconeogenesis hepatic ושיפור הרגישות אינסולין, בעוד SGLT2 מעכבים לקדם גליקופיה. כאשר הם משתמשים יחד, הם מורידים גלוקוז באופן עצמאי, באמצעות מנגנונים Hc1, מאשר מנגנונים עצמאי.

פעולות עבור Glucose Homeostasis

סודיות אינסולין (למשל, sulfonylureas) או אינסולין עצמו להגדיל את רמות האינסולין, נהיגה גלוקוז לתוך תאים ודכא ייצור גלוקוז hepatic גלוקוז מעכבים SGLT2 מספקים מסלול עצמאי אינסולין תלוי אינסולין עבור אינסולין לרשות גלוקוז באמצעות הכליות. מנגנון משלים זה לא רק משפר שליטה גליקולרית, אלא גם מאפשר הפחתה של אינסולין או חשאיות, להפחית את הסיכון של תאים גאות, כמו גליקמיים.

Cardiovascular ו-Renal Synergy

רבים מהיתרונות הלב וכלי הדם של מעכבי SGLT2 נראים עצמאיים של גלוקוז גלוקוז, עם מנגנונים הקשורים אפקטים המודינמית, שיפור תפקוד אירובי, ולהפחית לחץ תוך-גלובארי.כאשר בשילוב עם מעכבי ACE או ARB, מעכבי SGLT2 מספקים הגנה חוזרת של תוסף עם קולטני GLP-1 יכולים להציע הטבות לב וכלי דם, כמו כמה מן ה- GLP-1 גם להפחית את הארועים האלבו-קרבולריים הללו.

אסטרטגיות שילוב מפתח עם SGLT2 Inhibitors

בחירת השילוב הנכון תלויה במאפיינים של המטופל, בתחלואה ובמטרות הטיפול. להלן הן אסטרטגיות של שילוב מבוסס ראיות המייעלות את התוצאות.

SGLT2 Inhibitor בתוספת Metformin

זהו אחד השילובים הראשוניים הנפוצים ביותר לטיפול בסוכרת מסוג 2 שאינם משיגים מטרות גליגליצריות על metformin בלבד.השילוב מסתכם במנגנונים משלימים של metformin (הפחתת הפלט הגלוקוז הפטי) ו- SGLT2 מעכבים (מעכבים התחממות של 1GB) גם הם הראו ירידה משמעותית של HAb1c של 0.5% ל- 0.5% לאחר טיפול תרופתי (R2GLT) כאשר הם מגיבים לטיפול ב- 2.

SGLT2 Inhibitor בתוספת GLP-1 ,ceptor Agonists

שילוב של מעכב SGLT2 עם אגוניסטי קולטן GLP-1 (GLP-1 RA) מציע רמות גלוקוז חזקות יותר, ירידה במשקל משמעותית (לעתים קרובות > 5 ק"ג עם כמה GLP-1 RAs), ותוספת לב וכלי דם והגנה חוזרת על ידי HIV (GLP-1) לעומת טיפול כרוני (Dulice) עם סוכרתי) לעומת טיפול מסוג 2D2DR) לעומת טיפול תרופתי (D2DR) לעומת טיפול תרופתי) עם טיפול תרופתי (DR) לעומת טיפול תרופתי נוסף עם סוכרתי דם (DR) לעומת CLT2DR) לעומת CVide) לעומת CLT2D2D2DR) לעומת ירידה) לעומת טיפול תרופתי (DR) לעומת טיפול תרופתי) לעומת CLT2D2DR) עם ירידה) לעומת טיפול תרופתי (DRMDR) לעומת טיפול תרופתי (DR) לעומת טיפול תרופתי (DRMDR) עם ירידה של טיפול תרופתי) עם טיפול תרופתית) עם טיפול תרופתית) עם ירידה ב-Hide) עם טיפול תרופתית (DRMDRMDRide (DRMDRide) לעומת טיפול תרופתית) לעומת טיפול תרופתית) לעומת טיפול תרופתית) עם טיפול תרופתית (DRide) עם טיפול

SGLT2 Inhibitor בתוספת Insulin

עבור חולים עם סוכרת מסוג 2 מתקדמת הדורש אינסולין בישולי או פרגונלי, הוספת מעכב SGLT2 יכול לעזור לשפר את השליטה גליקוליקמית, להפחית את דרישות האינסולין, ולהקטין את עלייה במשקל הקשורה לטיפול באינסולין.מחקרים הראו כי הוספת SGLT2 מעכב אינסולין כדי להפחית את רמות HbA1c ב 0.4% ל-0.7%, עם ירידה של 5-15% במינון אינסולין יומי.

SGLT2 Inhibitor בתוספת DPP-4 Inhibitors

מעכבי DPP-4 (Stagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin) עובדים על ידי הגדלת רמות incretin (GLP-1 ו- GIP), המוביל לפרשת אינסולין מוגברת ו glucagon מופחתת, בעוד יעילות גליקולארית של מעכבי DPP-4 היא צנועה (HbA1cהפחתה) -0.6%), ומשלב אותם עם SG2 בדרך כלל לא יכול לספק גלוקוז נמוך יותר.

יתרונות המבוססים על ראיות של שילוב טיפול

היתרונות של שילוב מעכבי SGLT2 עם טיפולים אחרים סוכרת להרחיב גם מעבר לשליטה גליגלימית. גדול קרדיווסקולרית ותוצאות חוזרות ביססו שילובים אלה כטיפולים מותניים.

שליטה Glycemic

כפי שתואר, הוספת מעכב SGLT2 לכל טיפול רקע באופן עקבי מפחיתה HbA1c על ידי 0.5% ל 1.0% בחולים עם שליטה לקויה.אפקט ההפחתה של גלוקוז הוא מתמשך לאורך זמן, עם סיכון נמוך של hypoglycemia אלא אם בשילוב עם אינסולין או sulfonylureas.המנגנון תלות אינסולין מבטיח יעילות אפילו בחולים עם סוכרת ארוכת שנים וסיכון נמוך של beta-cell.

ירידה במשקל

מעכבי SGLT2 גורמים לירידה במשקל צנוע (2-3 ק"ג) בשל אובדן קלורי מגליקוגליקופיה (כ-200-300 קלוריות ליום) בשילוב עם GLP-1 RAs, ירידה במשקל יכולה להיות משמעותית, להגיע 5-10 ק"ג במספר מחקרים.זה מועיל במיוחד עבור עודף משקל ושמנת יתר עם סוכרת מסוג 2, כמו ירידה במשקל משפרת את הרגישות אינסולין וגורמי סיכון לב וכלי דם.

יתרונות קרדיווסקולריים

Empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME) ו- Canagliflozin (CANVAS Program) הראו ירידה ב- MACE (כולל מוות מגורמים לב וכלי דם, חוסר שומן של דלקת יתר, ושבץ לא שומן) בחולים עם מחלה לב ריצוף 2D) ללא קשר עם טיפולי דם מבוססים על ידי Dpagliflozinflozin (DECL-MI58) הראה ירידה בכישלון לב עם יתרון כפול עם DLT2D) עם טיפוליפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפט עם טיפולי עם טיפולי 2D2.

הגנה רננאלית

מעכבי SGLT2 הופיעו כסוכנים חזקים של הגנה מחדש.משפטים כגון CREDENCE (canagliflozin) ו- DAPA-CKD (dapagliflozin במחלת כליות כרונית) הראו ירידה משמעותית בהתקדמות של כליות, כולל ירידה בסיכון של הכפלה של סרום / RUSL2GAL , אך התקדמות ללקות בשלב זה הן עצמאיות של גלוקוז וניתן לראות בטווח הנמוך ביותר של 30 גרם למניעת הריון (R2G) נמוך יותר מ-R.

לחץ דם Reduction

מעכבי SGLT2 להפחית את לחץ הדם הסיסטובי על ידי 3-5 מ"מ כספית בשל פיזור אוסמוטי, natriuresis צנוע, ושיפור בנוקשות עורקים.אפקט זה הוא תוסף בשילוב עם סוכנים אנטי-hypertensive, כולל מעכבי ACE, ARBs, ו diuretics. Clinicians צריכים לפקח על hypotension ו- אלקטרוליטיציפי, במיוחד בחולים מבוגרים או חולים אלה על לולאהירטיים.

שיקולים בטיחותיים ובדיקה ב-שילוב

בעוד טיפול בשילוב עם מעכבי SGLT2 הוא בדרך כלל נסבל היטב, רופאים חייבים להיות ערניים עבור כמה תופעות לוואי.

זיהומים מהומניים

מכיוון ש מעכבי SGLT2 גורמים גליקוגליקופיה, הסיכון לזיהומים איקוגנטיים באיברי המין (למשל, במלנטיס, vulvaginitis) גדל, במיוחד אצל נשים ו גברים שאינם מחוסנים.הסיכון הוא בדרך כלל תלוי במינון ולנהל עם היגיינה נאותה וזיהומים אנטי-perer נגד פטריות יתר. Urinary עלול גם להיות מוגברת במקצת, אבל מחקרים צנועים עם השפעה זו.

התייבשות ו- Volume Depletion

הגוון האוסמוטי יכול להוביל לפענוח נפח, במיוחד בחולים מבוגרים או אלה על דיסלקטיקה.תסמינים כוללים hypotension, סחרחורת וצמא. רצוי לבדוק שימוש דיאורטי לשקול ירידה המינון במידת הצורך. ניטור תפקוד nal ואלקטרוליטים מומלץ בבסיס ובטיפול.

Ketoacidosis (Euglycemic DKA)

(אפקט נדיר אך חמור הוא DKA עם רמות גלוקוז בדם רגילות או גבוהות יחסית (euglycemic DKA) נפוץ יותר עם SGLT2 מעכב שימוש בסוג 1 סוכרת (off-label) ובמצבים מסוימים בסוכרת מסוג 2: ניתוח, מחלה חמורה, צום ממושך, צריכת אלכוהול ממושכת, או מופחתת צריכת אלכוהול.

פציעות קטיעת

בעוד מעכבי SGLT2 יש אפקטים הגנתיים לטווח ארוך, היו דיווחים על פגיעה בכליות חריפה, לעתים קרובות קשור לפענוח נפח או שימוש קבוע של NSAIDs, diuretics, או סוכנים אחרים nephrotoxic. זה נוטה להעריך את מצב נפח ולהימנע מעלבון סימולטני בו זמנית.

Hypoglycemia

מעכבי SGLT2 לבד אינם גורמים hypoglycemia כי הם אינם מגבירים את סודיות האינסולין או sensitize תאים אינסולין מעבר להפחתה ברמות הגלוקוז. עם זאת, כאשר בשילוב עם אינסולין או סולפירוב, הסיכון של hypoglycemia עולה. הפחתה של מינון פרואקטיבי של סוכנים אלה על ידי 10-20% כאשר initating SG מעכב SGLT2or מומלץ, עם מעקב זהיר בבית.

שיקולים קליניים ובחירת מטופלים

לא כל המטופלים הם מועמדים אידיאליים לטיפול בשילוב עם מעכבי SGLT2. המועמדים הטובים ביותר כוללים חולים עם שליטה גלייקמית לקויה על הטיפול הנוכחי, אלה עם עודף משקל / אובססיביות, היפרדות, מחלה לב, או מחלה כרונית (eGFR ⁇ 20-30 מ"ל / ויטמין/1.73m2 בהתאם לסוכן).

C ⁇ כוללים חולים עם סוכרת מסוג 1 (שימוש ללא מגע בזהירות ורק תחת טיפול מומחה), פגיעה חוזרת מתקדמת (eGFR <20-30 mL /min עבור רוב הסוכנים), היסטוריה של פגיעה כבדת כבד, ואלה נוטים לחזור זיהומים באיברי המין או שאינם מועדים לאמצעי היגיינה.מטופלים צריכים להיות משכילים על תופעות לוואי פוטנציאליות ועל הצורך להפסיק באופן זמני במהלך מחלה חריפה או מתוכנן לפני ניתוח.

כיוונים עתידיים ב-Cortation Therapy

מחקר מתמשך הוא לחקור שילובים קבועים של מעכבי SGLT2 עם סוכנים אחרים.לדוגמה, שילוב של dapagliflozin ו- metformin המורחבת-release כבר זמין (Xigduo XR), ושילובים עם GLP-1 RAs נמצאים בפיתוח. שילובים משולשים (למשל, metformin, SGLT2, או GLP-1) עשויים להיות נבדקים עבור אינסולין סטנדרטי ללא גלוקוז סטנדרטי.

בנוסף, התפקיד של מעכבי SGLT2 למניעת סוכרת ומחלות בשלבים המוקדמים הוא בחקירה.יש ראיות המרמזות כי מעכבי SGLT2 עשויים להאט את ההתקדמות מ prediabetes כדי להקליד סוכרת סוג 2.השילוב שלהם לפרוטוקולים הגנה רחבים יותר של קרדיו-עברניים הוא גם מעכב, עם ניסויים כגון DAPA-CKD ו- EMPA-KIDNEY המאשרים את היתרונות בשילוב לא-דלקתי של כליות, כמו טיפול מינרלי, כמו מינרלי-Ric® , כמו טיפול RMR.

מסקנה

שילוב מעכבי SGLT2 עם טיפולים אחרים סוכרת מייצגת אסטרטגיה רבת עוצמה לניהול סוכרת מסוג 2.המנגנונים המשלימים של פעולה מאפשרים שליטה גליקולמית מוגברת, כמו גם הטבות משמעותיות למשקל, לחץ דם, בריאות לב וכלי דם, ותפקוד חוזר.כאשר נעשה שימוש נכון - עם בחירה סבלנית זהירה, ניטור עבור תופעות לוואי, ומינונים של אינסולין נוכחי או sulfonylureas - שילוב זה יכול לשפר את ההעדפות של המטופלות רחוקות.