הבא: The Rising Burden of Nephropathy and the Promise of Immunomodulation

Nephropathy - לעקוף ספקטרום של מחלות כליות כגון nephropathy סוכרתית, IgA nephropathy, ערפילית membranous, ו lupus nephritis - נשאר גורם מוביל למחלות כליות כרונית (CKD) ו- End-inally-שלב מחלה (ESRD) ברחבי העולם.למרות התקדמות ב-Renin-iotensaldosteraldosteralrest זה לחץ דם, ומקדם טיפול פסיכולוגי ארוך יותר, להמשיך את התפקיד של מחלות דלקתיות.

שכיחות הגלובלית של CKD עולה על 10% באוכלוסיות רבות, וערפיליות מחומצמות מבחינה לא פרופורציונלית משפיעות על מבוגרים צעירים, מה שמוביל עשרות שנים של מוגבלות ונטל רפואי. טיפולים מסורתיים כגון קורטיקוסטרואידים גבוהים ו cyclophosphamide, בעוד יעיל, לשאת רעילות משמעותית. Newer immunomodators שואפת להציע טיפול ממוקד יותר, בטוח יותר, יציב, לבחון את ההוכחות הללו, מעצבי נוגדנים מבטיח, כדי להשלים את נוגדנים.

« היפנוזה של ניהרופופתיה: מחוסנות ועד פיברוזה

הפתוגנזה של ערפיליות רבות כרוכה בתגובות חיסוניות דיוורטרומיות שמובילות לדלקת מגוננת, פציעות פוליציטים, ופיברוזיס מתקדמות. ב gmerulonephritis כגון lupus nephritis ו- ANCA-Squaretramation vastation vastial-iltras-iltras-iltras (Ricial-pine) ו-Ricial Respation) (Ricial Respine) (Ricial Respine) (Ricial Respine) (Ricial Respine) (Ricial Rephin-Ricial Respine) (Ricial Respine) (A-Ricial Reptramcultramcultramto-Ricial Respine) (Ricial Respine) (Ricial Respine) (Ricial Respruptramtophin-Ricial Resptras) (Ricial Resptras) ב-Ricial Resptras) ו-Ricial Resptras) ו-Ricial Res

לאחרונה, התפקיד של מסלול חלופי משלים C3 גלומולופתיה ואת החשיבות של B-cell פועל גורם (BAFF) ב lupus nephritis כבר מונקה. תובנות אלה הובילו ישירות לפיתוח של טיפולים ממוקדים לחסום מולקולות ספציפיות ולא לדכא את המערכת החיסונית כולה.

סקירה של סוכני Immunomodulatory Nephropathy

דור חדש של טיפולים ממוקדים צמח, כל אחד נועד לשנות מרכיבים נפרדים של המערכת החיסונית.אלה כוללים נוגדנים מונוקלוניים, מעכבי ציטוקין, מעכבי משלימים וטיפולים המבוססים על תאים.

מונוקלוני אנטיבולודי

נוגדנים מונוקליים (mAbs) הפכו אבן הפינה של immunomodulation דיוק. Rituximab, mAb כימרני נגד CD20 על תאי B, depletes להפיץ B תאים ולהפחית את ייצור נוגדנים אוטומטי.זה הוכיח יעילות בערפילית membranous abite משופרת Bapulitis.

מעבר ל- B-cell מיקוד, נוגדנים מונוקלאליים נגד מולקולות בעלות תאי T נחקרים.לדוגמה, abatacept (CTLA4-Ig) משבשים אינטראקציות CD28-CD80/86 ופיתינו תועלת בהתפרצות של חולים עם דלקת ריאות lupus nephritis ו- IgA nephropathy.

Cytokine Inhibitors

חסימת ציטוקינים דלקתיים מרכזיים מציעה אסטרטגיה חלופית. TNF-α מעכבים כגון etanercept ו- Infliximab נחקרו בהפרעות כמו IgA nephropathy ו rheumatoid arthritis-קשור Nphritis, אם כי התוצאות היו מעורבים יותר לאחרונה, IL-6 antagonists (למשל, tocilmabizu) בהשוואה לתסמינים מוקדמים (דלקתיים) ו-a) כמו דלקתיים (דלקתיים) כגון דלקתיים רחבים).

מטרה נוספת היא ציר IL-23/Th17. Agents כגון ustekinumab (אנטי-IL-12/23) ו- secnumukiab (אנטי-IL-17) נחקרים עבור פסוריאזיס ודלקת מפרקים psoriatic אשר יכול לכלול ביטויים חוזרים. בעוד נתונים ערפיליים ישירים מוגבלים, הפונקציה הפרוטמפטרונית של IL-17 בכליות מרמזת על פוטנציאל 24 קטן של מחקר רטינפריטיס הראה תפקוד רטיטיס גדול יותר בשבועות הקרובים.

המונחים:

ה cascade המשלים הוא מתווך קריטי של נזק רקמות במספר ערפיליות, במיוחד C3 glomerulopathy, תסמונת hemolytic hemolytic (aHUS), ו lupus nephritis. Eculizumab, נוגדנים מונוקלוניים כי חוסמים את C5, מאושר עבור aHUS ונחקר ב C3nuloxya, הפונקציה C.

Iptacopan, גורם אוראלי מעכב B, הוכיח הפחתה חזקה בחלבון וייצוב של eGFR בשלב 2 משפט של C3 gmerulopathy. שלב 3 משפט (APP-C3G) הוא כעת גיוס. עבור aHUS, eculizumab הפך פרוגנוזה, אבל העלות הגבוהה שלו ואת הדרישה עבור ניהול מופרז של תפקוד מתמשך של Crareding.

תגיות: Cell-based Therapies

תאים סלקטיביים (Tregs) ותאים mesenchymal סטרום (MSCs) מייצגים גבול ב immunotherapy nephropathy. Treg טיפול נועד לשחזר סובלנות חיסונית על ידי דיכוי תאים autoreactive effector, בעוד MSCs להציג חולים נגד דלקת מפרקים ו reparative טיפול. מוקדם דלקת ריאות ⁇ הוכחו על ידי טיפול תרופתי בשלב זה 12 חודשים טיפול תרופתי ו-דלקתי מופחתת של דלקת ריאות.

קולטן אנטיגן צ'ימרי (CAR) T-cell Therapy, פריצת דרך ב- Oncology, הוא נועד מחדש למחלות אוטואימוניות.מודלים פרה-קליניים של pus nephritis מראים כי תאים של CD19-targeted Car T יכולים לחסל תאים B אוטומטי ולגרום להפוגה לטווח ארוך. ניסויים קליניים צפויים להתחיל בתוך השנתיים הבאות, פוטנציאל ייצוג שינוי פרדיגמה עבור מחלת כליות אוטואימונית.

ראיות רפואיות: מפתח Outcomes ו- Agent פרופילs

ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTs) נשארים תקן הזהב להערכת סוכני immunomodulatory. נקודות קצה ראשוניות בדרך כלל כוללים הפוגה מלאה או חלקית של חלבוןuria, ייצוב או שיפור של שיעור סינון glomerular (eGFR), עיכוב של דיאליזה, והפחתה בהתלקחות המחלה.

Rituximab in Membranous Nephropathy

Rituximab נחקרה באופן נרחב ב- membranous nephropathy.הניסוי של GEMRITUXUXUXUXupimab הראה כי שישה חודשים טיפול ב-rituximab גרם להעלאת שיעור גבוה יותר של הפוגה (הפחתה של חלבונים ל- < 3.5 גרם ליום) בהשוואה לטיפול קונבנציונלי, עם תגובות עמידות עד 5 שנים.

Belimumab ב Lupus Nephritis

ב- lupus nephritis, את התרופה BLISS-LN ניסיון אקראי מטופלים שקיבלו טיפול סטנדרטי (mycophenolate mofetil או cyclophosphamide) כדי להיות לימוזינה או פלצבו. at 104 שבועות, קבוצת belimumab השיגה תגובה ראשונית גבוהה יותר של יעילות CDC (הגדירה eGFR ⁇ 60 mL / min/173 mb, חלבון-aticrecrei) נמוך יותר מ-N) ו-D%, במיוחד עבור טיפול תרופתי לטווח ארוך טווח DDR.

Inhibition in C3 Glomerulopathy ו-HUS

עבור C3 glomerulopathy, שלב 2 משפט של avacopan (oral C5a קולט מעכב), הראה ייצוב של eGFR והפחתה בחלבון במשך 26 שבועות, אם כי נקודת הסיום של שלב 3 גדול יותר מחקר היה מופחתת באופן צר חסם של חולים Cptaco (גורם ראשי מעכב Bor) עובר הערכה שלב 3 ופיתח שיפורים ביומטרידים מבטיח, כולל ירידה ב-C3xicsis, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 הסתברות, 000, 000, 000 הסתברות, 000, 000, 000 הסתברות ירידה של הסתברותי, 000, 000 הסתברות ירידה ב-הההההההההת, 000 הסתברות ירידה של הסתברותי, 000 הסתברותימור, 000 הסתברותיבית, 000 הסתברותי, 000 הסתברותיבית, 000 הסתברות ירידה של הסתברות של הסתברות של הסתברותימור, 000 הסתברות של הסתברות של הסתברות ירידה של הסתברות של הסתברות ירידה ב-ה, 000 הסתברות

JAK Inhibitors ב Lupus Nephritis ומעבר

Janus kinase (JAK) מעכבים, כגון baricitinib ו tofacitinib, לחסום intracell איתוing Downstream של קולטנים ציטוטוקינים מרובים.בשלב 2 של baricitinib ב- lupus nephritis בשלב lupus (NCT036190), חולים המקבלים 4 מ"ג ליום לצד mycophenolate הראו שיעור גבוה יותר של תגובה דלקתית של 2 שבועות לאחר בדיקה דלקת פרקים ב-32 ימים לעומת , אם כי אם כי הוא נבדקים סוכרתית 2 חודשים לפני .

אתגרים בביצוע Immunomodulatory Therapies

למרות יעילות מעודדת, כמה מכשולים מעכבים את אימוץ נרחב של סוכנים אלה.

אפשרויות ל-Cybers Response and Biomarkers

לא כל המטופלים מפיקים תועלת שווה. in membranous nephropathy, Anti-PLA2R Anti-PLNR נגד titer צופה תגובה rituximab, אבל ערפיליות אחרות ללא סימני ביו-סימורים מאומתים.זה מוביל לטיפול אמפירי וחשיפה פוטנציאלית לטיפולים לא יעילים.

בטיחות ואפקטים שליליים

( Immunomodulators לשאת סיכונים, כולל תגובות היתוך, זיהומים (בשל דיכוי אימונוני), וסיבוכים נדירים כמו ריבוי רב-מוקד לוקמנטולופתיה (PML) עם מעכבי rituximab. Complementors להגדיל את הרגישות ל-FLT:0NeisseriaFLT:1, הדורשים זיהומים חיסון ואנטיביוטיקה לטווח ארוך, נשארים בסיכון נמוך לדלקת כבד.

עלויות וגישה

סוכנים ביולוגיים יקרים, עם עלויות שנתיות לעתים קרובות עולה על $50,000 $- $ 150,000 למטופל. ⁇ ⁇ ⁇ וחוסר תשתיות במדינות בעלות נמוכה מגבילים גישה.מודלים תמחור מבוסס ערך ו חלופות ביו-סימיות (למשל, rituximabsimilars) עלולים לשפר את יכולת ההכללה, אך תרופות בעלות גבוהה כמו להיות אמב ו- ecabizum נשאר מחוץ לקריטריונים רבים של טיפול תרופתי עבור תרופות נוגדות רבות של תרופות אחרות, אך טיפול תרופתיות עבור תרופות אחרות, אך תרופות נוגדות טיפול תרופתיות טיפול תרופתיות טיפול תרופתיות רבות, אך תרופות רבות, אך תרופות רבות, אך עלולות טיפול תרופתיות עבור תרופות רבות.

כיוונים עתידיים: אימונותרפיה אישית ושילוב משטרים

העשור הבא מבטיח זיכוך באסטרטגיות אימונומודולריות עבור nephropathy. ראשית, שילוב של genomics ו-one-cell-cellomics יאפשר בחירה של הסוכן האופטימלי בהתבסס על פרופיל החיסון של הפרט.לדוגמה, חולים עם סוג גבוה I interferon חתימות עשויים ליהנות מעכבי JAK, בעוד אלה עם פעילות תאי B בולטים עשויים להגיב בצורה הטובה ביותר נגד HIV או אנטי-BA סוכנים.

שנית, שילוב טיפולים - כגון rituximab בתוספת belimumab או avacopan בתוספת cyclophosphamide - עשוי להשיג סינרגיה תוך צמצום הרעילות. CALM (rituximab + belimumab ב lupus nephritis) הראה שיפור קצב התגובה ריבונית ושיעורי הישנות נמוכים בהשוואה לפקדים היסטוריים.

שלישית, פיתוח מולקולות קטנות אוראליות מיקוד מסלולים אותות לאתות תאיים (למשל, BTKors, מעכבי SYK, מעכבי PI3K ⁇ ) יכול לספק חלופות נוחות לעכבי ביולוגיים בלתי ניתנים להזרקת. BTK כגון מעכבי ibrutinib ו acalabinib כבר אושרו עבור ממאירות B; מחקרים מוקדמים ב-pusphsilreitis הם שני שבועות (iphiph) עם טיפול תרופתי) טיפול תרופתי (Igabreta) טיפול תרופתי) טיפול תרופתי (R) טיפול תרופתי (R) טיפול תרופתי) יש צורך ב- Igraabgraabgta 2 שבועות.

סוכנויות רגילה הן יותר ויותר מקבל נקודות קצה מורכבות המשקפות הישרדות כליות לטווח ארוך ולא חלבון לטווח קצר בלבד. עיצובי משפט הסתגלות ו אקראיות ביומרקר-מתוכנית יכולות להאיץ את אישור הטיפולים ממוקדים. רשם בינלאומי משותף, כגון תרופות לרפא גנו ו-RaRar, אוספים נתונים אמיתיים כדי לאשר יעילות ובטיחות על פני אוכלוסיות מגוונות.

מסקנה: לקראת פרדוקס המבוסס על ראיות, אמברגום של האמברורופתיה

סוכני Immunomodulatory שינו באופן יסודי את הנוף הטיפולי עבור ערפיליות מאומתות החיסון.מונוקרטונים ממשיכים נוגדנים כמו rituximab ו beלימוזינה מציעים הרשאות מאומתות בערפיליות membranous ו- lupus nephritis, בעוד מעכבים משלימים לספק אפשרויות מצילות חיים עבור HUS והבטחה ב C3 merulpathy חדש, אך ורק כדי להבטיח את הטיפולי אבטחה מיידית, כמו גם עלות טיפולית, כמו גם עלות טיפול תרופתית, וכן, וכן הלאה, וכן, וכן, כמו גם על ידי טיפול תרופתית אבטחה מיידית, וכן, וכן, כמו טיפול תרופתית אבטחה משפטית, כמו טיפול תרופתית אבטחה מיידית, כמו טיפול תרופתית, וכן, וכן, וכן, וכן, וכן, טיפולית, טיפול תרופתית אבטחה משפטית, וכן, וכן, טיפול תרופתית, טיפול תרופתית אבטחה מיידית, עם טיפולית, וכן, עם טיפול פסיכולוגיית, עם טיפולית, טיפול תרופתית אבטחה מיידית, תוך שמירה על ידי טיפול תרופתית אבטחה מיידית, על ידי טיפול תרופתית, על ידי טיפול תרופתית, תוך שמירה על ידי טיפול תרופתית, על ידי טיפול תרופתית, על ידי טיפול תרופתית אבטחה מיידית, טיפול תרופתית, וכן, וכן

השנים הקרובות סביר להניח לראות את אישור מעכבי השלמה אוראליים, מעכבי JAK עבור pus nephritis, ואולי טיפול תאי T-cell עבור פרוצדורה אוטואימונית retory autophropathy. as armamentarium מרחיב, את האתגרים מגילוי מטרות חדשות ליישום אלגוריתמים מדויקים, יעילים, ומודלים טיפול רב תחומיים הכוללים ערפיליים, ערפיליים, , מתרגמים פריצה של מיליוני חולים, יתומטרדמים חיוניים, יתורגמומים קריטיים, ישפיעומים של תרופות, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים של מיליוני מטופלים, אלגוריתמים של תרופות, אלגוריתמים, אלגוריתמים חיוניים, מתרגמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים של תרופות, אלגוריתמים של תרופות, אלגוריתמים של תרופות, אלגוריתמים, אלגוריתמים של תרופות, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים קריטיים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים של תרופות, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים, אלגוריתמים,

  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0)KDIGO הנחיות לפרקטיקה קלינית למחלות גלודרליות (DIGO)
  • (ב) עיין בסקירה משלימה של טיפול בכליות (כליות)
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ :0) קדמונים ב-IgA nephropathy: מ- immunopathogenesis לטיפול ממוקד (PubMed)