הקדמה: הבטחת טיפול בסוכרת אישית

סוכרת משפיעה על יותר מ 530 מיליון מבוגרים ברחבי העולם, עם שכיחות הגוברת במהירות במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית.למרות ההתקדמות בטיפול, הנחיות קליניות נוכחיות בעיקר לעקוב אחר גישה בגודל אחד: חולים מתחילים ב metformin, ואז התגברות על תופעות לוואי sulfonylureas, מעכבי DPP-4, מעכבי SGLT2ors, או אינסולין המבוססים על תגובה glycemicability ותגובה דלקת ריאותית לדיכאון, כדי למנוע תופעות לוואי יעילות אופטימלית.

הבנת Pharmacogenomics בסוכרת

(רוקפונקגן) מגויסת רוקחולוגיה וגנומיקים.כל אדם נושא גרסאות ייחודיות בגנים המקודמים אנזים מטבוליטים, מבריחים, קולטנים, ומולקולות איתות הזרם למטה.בסוכרת, הבדלים אלה יכולים לשנות את האופן שבו הגוף מטפל בגרסאות hypoglycemic ו-Alintonspericicicicicicialsper (לדוגמה, Polymorphisms in1):0cyP2C2Creave) LT2Framicer (R2Frami)

המונחים: Pharmacogenomics

  • (FLT:0)Pharmacokinetics: FLT:1 כיצד וריאציות גנטיות משפיעות על ספיגת סמים, הפצה, חילוף החומרים וההרגשה (למשל, CYP אנזים, חלבונים תחבורה).
  • (FLT:0)Pharmacodynamics:FLT:1 כיצד וריאציות גנטיות משנה את יעד התרופה או במורד הזרם (למשל, גרסאות קולטן, מוטציות ערוץ יון).
  • (FLT:0) אינטראקציות בין תרופות:FLT:1, כולל זוגות תרופות ספציפיים עם ראיות קליניות מבוססות, לעתים קרובות סיכם בהנחיות של רצף הטמעה תרופות (CPIC) או ה- FDA.

על ידי שילוב מושגים אלה, רופאים יכולים לצפות תגובה של המטופל לפני תחילת, צמצום ניחושים הטבועים בניהול סוכרת קונבנציונלי.

נוף גנטי של תגובה לסמים סוכרת

במהלך שני העשורים האחרונים, מחקרים גדולים של איגוד גנים (GWAS) ומחקרי גן המועמדים זיהו עשרות מניין הקשורים לתגובה לתרופות נפוצות סוכרת.כוח הראיות משתנה על ידי מעמד סמים, עם metformin ו sulfonylureas להיות המאופיין ביותר. סוכנים חדשים, אם כי פחות נחקר, הם עכשיו נכללים בניתוחים תרופתיים בקנה מידה גדול.

Metformin וגנטיקה Variants

Metformin הוא הסוכן בעל פה הראשון לסוכרת מסוג 2, אך עד 30% מהחולים אינם מצליחים להשיג שליטה גליקוליקמית נאותה.גורמים גנטיים לתרום באופן משמעותי לזמינות זו.האגודות המשוכפלות ביותר כרוכות בגרסאות ב-FLT:0SLC22A1igFLT:1 (OCT1) ו-FLT:2ATMFLT:3ata (xia Tectiasia muangiasia muangtangtangtated).

  • (FLT:0SLC22A1:FLT:1hild-functional alleles (למשל, R61C, G401S, 420del) להפחית את metformin לתוך הכבד, המוביל לרמות פלזמה גבוהות יותר ויעילות מופחתת.
  • (FLT:0)ATM:SeeFLT:1 , A נפוץ intronic גרסה (rs11212617) ליד הגן ATM היה קשור לתגובה metformin במספר GWAS. ATM הוא מעורב ברגישות אנרגיה סלולרית, והגרסה עשויה להשפיע על ההשפעות הקשורות ל- AMPK-הזרם למטה.
  • (FLT:0SLC47A1/SLC47A2vy:FLT) 1 Variants in Gene ⁇ the multidrug and toxin extrusion (MATE) ,MATE1 ו- MATE2-K) משפיעים על ההארה מחדש של metformin, המשפיעה על רמות התרופות והסיכון של חומצה לקטקטית.

למרות אגודות אלה, יישום קליני של תרופות metformin pharmacogenomics היה איטי בשל גדלים השפעה צנועה וחוסר ניסויים פוטנציאליים הראו תוצאות משופרות. עם זאת, אנליזה של מעל 10,000 משתתפים אישר כי אנשים שנשאו שני אללים OCT1 מופחתת היה ירידה של 20% HbA1c בהשוואה לא-carrierים, מה שמצביע על הגרסאות הקליניות מספיקות לאפשרויות טיפול.

Sulfonylureas ו-KCNJ11/ABCC8

(ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

Thiazolidinediones (TZDs) ו PPARG

(הופנה מהדף ⁇ ) TZDs כמו pioglitazone להפעיל את ה- peroxisome proliferator-activated קולטן gamma (Pro12Ala) (FLT:0PPARGIRFLT:1), שיפור הרגישות לאינסולין. A Common Missense in PPARG (Pro12Ala) קשורה גם לפעילות קולטנית מופחתת וקשורהתגובה גליקולרית טובה יותר ל-DD2D) ב-FD2D.

DPP-4 Inhibitors, SGLT2 Inhibitors, ו- GLP-1 חלוץ

(ב) , LT) , תרופות חדשות, נתונים תרופתיים פחות חזקים אך מתעוררים.DPP-4 מעכבים (למשל, סיטקום) מראים וריאציות בתגובה שעשויות להיות קשורות ל-FLT:0TCF7L2regulagon (F1:8) ו-FLT1, אך ורק לאחר מכן, 2KNQ1FLT1, אשר עלולים להיות מעורבים גם ב-DV2GV) באופן משמעותי.

למה דווקא אוכלוסיות מתות

אחד האתגרים הדוחקים ביותר בסוכרת רוקנוגנימיקים הוא חוסר המגוון המבוהק במחקר הגנטי.יותר מ 80% מהמשתתפים ב-GWAS הם ממוצא אירופי, אך הנטל של סוכרת מסוג 2 גבוה באופן לא פרופורציונלי באפריקה, היספני, דרום אסיה ואוכלוסיות ילידיות.חוסר איזון זה אומר כי גרסאות גנטיות חשובות לתגובה בסמים בקבוצות לא אירופיות עלולות להחמיץ, וסיכון פוליגני קיים עלול להופיע במקרים של תרופות חד-משמעיות, כאשר הן אינן ניתנות, ללא סיכונים רחבים.

דוגמאות למגוון חומרים

  • (FLT:0 CYP2C9:FLT:1 The *2 ו- *3 alleles נפוץ באירופה הם נדירים במזרח אסיה ואפריקהs, בעוד גרסאות אחרות מופחתות בתפקוד (למשל, *8,11) מתרחשות באוכלוסיות אפריקניות. Standard dosing הנחיות המבוססות על נתונים אירופיים לא יחולו.
  • (FLT:0)SLCO1B1:FLT:1Buildants in this hepatic transer גן גנן (למשל, rs4149056) קשורים מאוד עם מיאופתיה המושרה סטטין, אבל כל התדרים שונים: -15% באירופה, וlt;5% ספציפיים במזרח אסיה, ו -2% באפריקה.
  • (FLT:0)TCF7L2:FLT:1 , וריטריטורי הסיכון rs7903146 עבור סוכרת מסוג 2 נפוץ אירופים (25–30%) אבל גם נוכח באפריקה וההיספנים. זה קשור להפחתה של תגובה ל-sulfonylureas ו- GLP-1 אנלוגיות באוכלוסיות, אך גדלים שונים.
  • (FLT:0G6PD:FLT:1 למרות קשור קלאסיקה המושרה סמים, גלוקוז-6-פוספט dehydrogenase מחסור נפוץ באפריקה ובחלקים של אסיה.חלק sulfonylureas וגנגליידים עשויים לגרום להססנות אצל אנשים G6PD-defientic Defienticient, סיכון לעתים קרובות להתעלם בהנחיות prescribing.

מאמצים כמו כל תכנית המחקר של Us, ה-H3 African Consortium, והקבוצת המגוון של בריטניה בביוטכנולוגיה מתחילים לטפל פער זה, אך יש צורך בהשקעה רבה יותר לאחרונה, ה-H3Africa:0 National Genome Research Institute, EvolutionFLT:1 השיקה את "Gencs of Diabetes in Diverse Populations" יוזמה ספציפית למימון מחקרים בקבוצות תחת ייצוגיות.

יישום קליני ואתגרים עקביים

תרגומים של תגליות רוקנו-גנומיות לטיפול בסוכרת שגרתית הם מורכבים.יש להתגבר על מכשולים אחדים:

  1. (FLT:0) ,Evidence Threshold:FLT:1 אגודות סמים רבות חסרות ראיות אקראיות ניסיון.מרפאות הן חובה לשנות את העדיפות על בסיס נתונים רטרוספקטיביים או אסימטיביים בלבד. .ניסויים פרגמטיים כמו מחקר PREEMPT (מבחן Pharogenomic לסוכרת) הם עכשיו לרשום אלפי חולים לספק ראיות באיכות גבוהה הנדרשת.
  2. (FLT:0)Cost ו- נגישות: לוחות בדיקות גנטיים של FLT:1 יכולים לעלות כמה מאות דולרים, אם כי המחירים נופלים. כיסוי ביטוח משתנה באופן נרחב, וחולים בהגדרות מאומצות משאבים עשויים שלא להיות גישה. Point-of-care genotyping פלטפורמות המספקות תוצאות בתוך שעה יכול להוריד עלויות ולהרחיב את ההגעה.
  3. (FLT:0Clinician Education:FLT:1ir) רוב ספקי הבריאות יש הכשרה מוגבלת בגנומיקים.אינטגרציה של תמיכה ברזולוציה רוקנוגנית ברשומות בריאות אלקטרוניות (EHRs) הוא חיוני אך דורש יכולת הדדית וכלים ברורים פרשנות.FLT:2Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CP) מספק הנחיות חינם, אשר ניתן להורדתם להנחיות EHR.
  4. (FLT:0) שיקולים חברתיים וחברתיים: [13] חששות לגבי פרטיות גנטית, אפליה פוטנציאלית (למשל, על ידי גורמי חיים), והסיכון של זיהוי מחדש של קבוצות אתניות חייב להיות מטופלים באמצעות תקנות חזקות ומעורבות קהילתית.חוק האפליה של המידע הגנטי (GINA) בארה"ב מציע הגנה, אך נשאר פערים לטיפול לטווח ארוך וביטוח נכות.
  5. (FLT:0 ; ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

למרות המכשולים האלה, כמה מוסדות החלו ליישם בדיקות פרמקונומיות טרום-אמפיביות (למשל, FLT:0 Mayo Clinic's PGx Programph 1) עבור סוכרת במיוחד, CPIC פרסם הנחיות עבור סוכרת ו- sulflureas בהתבסס על SLCA1, CYP2C9, גנים אחרים מצאו כיום כ -20 מרכזי טיפול רפואי.

כיוונים עתידיים: לקראת טיפול בסוכרת

העתיד של תרופות סוכרת רוקנוגנימיקס הוא שילוב של שכבות מרובות של נתונים: genomics, תמלילים, metabolomics, ניטור גלוקוז מתמשך.

תוצאות סיכון פוליגניות (PRS)

מעבר לגרסאות חד-מיניות, PRS מצטבר את ההשפעות של אלפי גרסאות נפוצות לתוך ציון יחיד. A גבוה PRS עבור סוכרת מסוג 2 יכול לזהות אנשים בסיכון הגדול ביותר ואלה שעשויים להפיק תועלת מטיפול אינטנסיבי מוקדם.עבור תגובה לסמים, PRS עבור metformin (מבוסס על - 20 loci) פותחו אך יש להם כוח חיזוי נמוך בלבד.שלב PRS עם משתנים יכול להיות הגיוני בבחירה בחולינית ובסופו של דבר, כגון: PGS.

ג'ין תרפיה ו- Epigenetic Modulation

למרות עדיין ניסיוני, עריכת גנים (למשל, CRISPR / CAs9) יכול לתקן צורות מונוגניות של סוכרת כמו MODY (סוכרת מסוג 2) עבור סוכרת מסוג 2 נפוץ, שינויים אפיגנטיים המושפעים על ידי אורח חיים והסביבה גם לתרום לתגובת סמים.

שילוב עם בריאות דיגיטלית

מכשירים לבישים ומוניטורים של גלוקוז מתמשכים מייצרים נתונים בזמן אמת על ניידות גליקולית.שלב נתונים אלה עם פרופילים רוקחנוגניים יכול לאפשר התאמות מינון דינמי לזהות אירועים שליליים מוקדם יותר. אלגוריתמי למידת מכונה מאומן על נתונים גדולים ומגונים מגוונים יהיה חיוני לזהות דפוסים כי ניתוח אנושי עשוי להחמיץ. לדוגמה, הוכחה של מחקר סמארטפונים השתמש אפליקציה כדי לספק אלגוריתמים-סוג עושה שיפור אינסולין ב -15% וכתוצאה מכך.

Global Consortia and Data Sharing

מיזמים כמו ההרחבה:0(NHGRI-EBI GWAS קטלוג:1 ו-FLT:2 השולחן של Pharmacogenomic Biomarkersal Biomarkersal BiomarkersFLT 3 לספק נתונים מובנים עבור חוקרים. שיתופי פעולה בינלאומיים הכוללים אוכלוסיות תחת ייצוגיות הם כעת עדיפות.

מסקנה

Pharmacogenomics יש פוטנציאל עצום להתאים אישית את הטיפול בסוכרת, להפחית תגובות שליליות לסמים, פערים גדולים כי מגיפה גישות נוכחיות. בעוד המדע התקדם באופן משמעותי - במיוחד עבור metformin ו sulfonylureas - אימוץ קליני נרחב ידרוש ראיות קפדניות, מחקר כולל, בדיקות סבירות, וחינוך של שני ספקים ומטופלים.המסע מגילוי גנטי לטיפול במיטת השינה הוא ארוך, אבל עם מאמץ מתמשך ומחויבות יעילה למדי, כמו גם לגמגיפה, לא יכול להיות מסוגל באמת, לא רק כדי לפתח גמגיפה גלובלית, הוא באמת, 000, לא זמין, הוא באמת, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, הוא באמת, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 רצויה, 000, הוא באמת, 000 רצויה, 000.