Table of Contents

הקדמה: Balancing Diabetes Control with Cardiovascular Safety

עבור מיליוני אנשים עם סוכרת מסוג 2, השגת ושימור שליטה גליקולי היא קריטית למניעת סיבוכים ארוכי טווח כגון נוירופתיה, נרופופתיה, ורטינופתיה. מחלקה אחת של תרופות אוראליות, thiazolidinenes (נקרא לעתים קרובות TZDs), היה מרכיב מרכזי בניהול סוכרת מאז סוף שנות ה-90. תרופות כמו pioglitazone ו-igrosalit עבודה על ידי הגוף של הגוף, לא יכול לענות על מנת לענות על רמות גבוהות יותר, ביעילות, כדי לעזור להורדת רמת הסוכרת שלהם, עם זאת, ביעילות, עם רמת הסוכרת, עם זאת, ביעילות, עם רמת הסוכרת הדם שלהם, לא יכול היה לעזור ביעילות, עם רמות נמוכות יותר, עם רמת הסוכר בדם.

הקשר הזה בין thiazolidinediones לבין כשל לב הביא מחקר נרחב, אזהרות רגולטוריות, ודיון משמעותי בקהילה הרפואית.הבנת המנגנונים שמאחורי הסיכון הזה, האוכלוסייה המושפעת ביותר, והאסטרטגיות לצמצום הנזק הוא חיוני עבור רופאים וחולים כאחד. בעוד TZDs נשאר אפשרות מעשית עבור אנשים מסוימים, השימוש שלהם דורש בחירה קפדנית, ניטור קפדני, הערכה יסודית וסיכון סביר.

הבנת Thiazolidinediones: Mechanism and Role in Therapy

Thiazolidinediones הם סוג של סוכנים אינסולין-רגישים כי לכוון קולטן גרעיני ספציפי הידוע בשם peroxisome proliferator-activated קולטן gamma (PPAR-gamma) קולטן זה הוא מאוד באדן אדדיקמה, שריר השלד, ואת הכבד. על ידי הפעלת PPAR-gama, TZD מקדם את אחסון של חומצות שומן חינם, לעתים קרובות להפחית את רמות גלוקוז מופחתת.

PPAR-gamma Activation and Metabolic Effects

המנגנון של TZDs הולך מעבר חילוף החומרים גלוקוז.PPAR-gamma ההפעלה גם משפיע על חילוף החומרים של ליפיד, דיפרנציוציטים שונים, ואת הביטוי של גנים מעורבים ב-Homeostasis אנרגיה.אפקטים pleiotropic אלה יכולים להוביל לעלייה בדאגות גבוהות של לימפופרוטאינים (HDL) והפחתה של טריגליצרידים, למרות שלעתים קרובות תכונות אנטי-דלקתיות אלה נוצרו על ידי מחלות לב.

תרופות נוספות: Pioglitazone ו Rosiglitazone

שני תלודידין עיקריים אושרו לשימוש קליני: pioglitazone (Actos) ו-rosiglitazone (Avandia) בעוד שתי התרופות חולקות מנגנון דומה, הן שונות בתכונות הקולטן שלהם מחייבות פרופילים מטבוליים. Pioglitazone משמש כיום יותר בשל פרופיל שפה חיובי יותר וסיכון נמוך יותר של תוצאות לב וכלי דם שלילי במחקרים מסוימים, לאחר ירידה משמעותית של חומרים מטבוליים, לאחר ההגבלות על ידי דלקת ריאות, לאחר ירידה משמעותית, לאחר ירידה משמעותית של בעיות דרמטיות, לאחר ירידה משמעותית של דלקת ריאות.

דיון בטיחות קרדיווסקולרי: מהבטחה לדאגה

ניסויים מוקדמים של thiazolidinediones התמקדו יעילות גליקוליקמית, אבל מאוחר יותר גדול מחקרים תוצאות בקנה מידה גדול ומטא-אנליז העלה דגלים אדומים על בטיחות הלב וכלי הדם שלהם.הדאגה המרכזית היא הסיכון מוגבר של כשל לב, במיוחד בחולים עם מחלה לב וכלי דם טרום-טקס או גורמי סיכון מרובים.

עיכובים ודמימה: מכניזם ראשוני

ההשפעה השלילית ביותר הקשורה TZDs לכישלון לב היא שימור נוזלים המוביל לדכאה היקפית.המנגנון כולל הפעלה PPAR-gamma בכליות, אשר מקדם דיסיום reabsorption במינון איסוף NSAID , בדומה לאפקט של קולטנים מינרלוגומטיים.

עדויות קליניות המקשרות TZDs ל- Heart Loss

מחקרים קליניים רבים ומחקרים תצפיתיים חקרו את הקשר בין TZDs לבין כשל לב.לדוגמה, meta-analysis גדול שפורסם ב-FLT:0JAMAFLT:1 דיווחו כי rosiglitazone היה קשור עם עלייה של 25-30% בסיכון של כשל לב בהשוואה לפלסבו או תרופות סוכרת אחרות.

מחקר ה- RECORD ו- Rosiglitazone

משפט ה- RECORD היה רב-מרכז, פתוח-בל, מחקר שאינו פוריות שנועד להעריך תוצאות לב וכלי דם בחולים עם סוכרת מסוג 2.לאחר מעקב ממוצע של 5.5 שנים, שכיחות כשל לב הייתה גבוהה פי 2.5 בחולים שקיבלו טיפול ב-rosiglitazone בהשוואה לאלה על metformin או sulfonylurea.

מחקר ופיתוח Pioglitazone

לעומת זאת, הניסוי הקליני של pioglitAzone במאקרו-ואסקולי אירועים (PROACTIVE) בחן את pioglitazone בחולים עם סוכרת מסוג 2 והקימה מחלת מאקרו-חילונית. בעוד pioglitazone לא הפחית באופן משמעותי את נקודת הסיום המורכבת העיקרית של מוות, myocardial infarction, או שבץ, הוא היה קשור עם שיעור גבוה יותר של כשל לב (HR, 1, 1, 000) של טיפול ב-93, 000, לאחר מכן, 000 של טיפול ב-A, ללא סיכון, לאחר מכן, ללא טיפול מוקדם של טיפול.

לא כל החולים שלוקחים thiazolidinediones לפתח כשל לב.זיהוי אוכלוסיות בסיכון גבוה חיוני עבור prescribing בטוח. גורמים כי להגדיל באופן משמעותי את הסבירות של תופעות לוואי כוללים מחלה לב טרום-existing, פגיעה חוזרת, שימוש אינסולין, גיל מבוגר.

מחלות לב טרום-existing ו- Risk Stratification

חולים עם היסטוריה של כשל לב, חוסר תפקוד אונים שמאליים, או מחלת עורקים כלילית נמצאים בסיכון הגבוה ביותר.הנחיות נוכחיות הן ה- FDA והן האגודה האמריקנית לסוכרת (ADA) מייעץ נגד שימוש ב- TZDs בחולים עם ניו יורק סיטי איגוד הלב (NYHA) מחלקה III או IV של כשל לב.גם בחולים עם שיעור I או II (תסמינים ממות), יחס הסיכון חייב להיות בזהירות מחושבת אם יש לשקול טיפול מעמיק - כולל טיפול.

שימוש ב-Renal Impairment and Insulin Use

מחלת כליות כרונית מפחיתה את היכולת של הכליה להרגשת נתרן ומים, המורכבת מאפקטים של TZDs נוזל-retaining של TZDs. בנוסף, חולים על טיפול באינסולין נמצאים בסיכון מוגבר כי אינסולין עצמו מקדם רזיום reabsorption. השילוב של TZDs ואינסולין נקשר עם שכיחות גבוהה משמעותית של edema וכשל לב.

גיל, סקס וגורמי סיכון אחרים

מבוגרים יותר (גיל 65) רגישים יותר לכשל לב עקב ירידה הקשורה לגיל בשמורת לב ותפקוד nal. חלק מהמחקרים מציעים גם כי נשים עלולות להיות בסיכון גבוה במקצת של TZD המושרה בתנאי קומפלקסבידו כגון היפרטן, השמנת יתר, ופריכות יתר נוספת להגדיל את הסיכון.

הטבות וסיכון: החלטות קליניות

למרות הסיכון לכשל הלב, thiazolidinediones נשאר אפשרות חשובה עבור חולים מסוימים - במיוחד אלה שאינם יכולים לסבול metformin, יש c ⁇ סוכנים אחרים, או דורשים הורדת גליקומי נוסף.המפתח לשימוש בטוח שקרים בהערכה של סיכון אינדיבידואלית ניטור קרוב.

הערכת הסיכון קרדיווסקולרי לפני תחילת המשבר

לפני תחילת TZD, רופאים צריכים לקבל היסטוריה מטופלת מפורטת, לבצע בדיקה גופנית עבור סימנים של שימור נוזלים, וסדר עבודה מעבדה בסיסית כולל בדיקות תפקוד כללי ו B-type pepturetic peptide (BNP) אם אי ספיקת לב חשוד. Baseline הדפלרוגרפיה עשוי להיחשב בחולים עם גורמי סיכון לב. 2023 איגוד הסוכרת האמריקאי של Care ממליץ על הקמת בסיס של טיפול לב כאשר יש סיכון לב גבוה עם סיכון גבוה עם סיכון קרדיווסקולרי.

פיקוח וניהול Dose

ברגע שהטיפול מתחיל, ניטור קבוע הוא חיוני.מטופלים צריכים להיות מומלץ לשקול את עצמם מדי יום ולדווח על כל עלייה במשקל מהיר (>2 ק"ג בשבוע), נפיחות ברגל, או קיצור של נשימה.מרפאות צריך לבדוק עבור edema בכל ביקור לשקול להפחית את המינון או הפסקת המינון או הפסקת ה- TZD אם שימור נוזלים מתפתח.

מתי לבחור TZDs Over Alternatives

עבור חולים שאינם מועמדים ל metformin (למשל, אלה עם מחלת כליות כרונית) ואין להם הוכחה לכשל לב, TZD יכול להיות סוכן קו שני יעיל.אין c ⁇ , כמה רופאים עדיין מעדיפים TZDs על גלוטפונילומס (Geline) עקב הסיכון התחתון של hypoglycemia ו נייטרליות משקל (או אפילו ירידה במשקל עם glita, עם sam) עם sligide נוסף (D) עם sam) עם samsamsamstrai) עם strai) עם samsamsamsamsamsamsamsuplind) עם suplind) עם suplind) עם s (D) עם strad) עם sulflind) עם sulfliglind) עם stradenerlind) עם side (D) עם suplind) עם suplind) עם sulfliglind) עם sulfliglind) מ- glind) עם stradeneramstradeneramsulfide נוסף (D) עם s

אזהרות רגולטוריות והנחיות קליניות נוכחיות

סוכנויות רגילה ברחבי העולם פרסמו אזהרות חזקות על הסיכון לכשל הלב הקשור ל- TZDs. בשנת 2007, ה- FDA הוסיף אזהרה קופסה שחורה ל-pioglitazone וגם ל-rosiglitazone על הסיכון המוגבר של כשל לב.ב-2010 הרגולטורים האירופיים השעו את rosiglitazone לחלוטין בשל חששות לב וכלי דם כיום, ה-FDA דורש כי rosigazone רק להיות מוגבל באמצעות תוכנית הפצה, בעוד שעדיין מוגבלת עם תווית סטנדרטית.

סוכנות התרופות והרפואה האירופית (EMA)

ה- FDA ממליץ כי TZDs לא צריך לשמש בחולים עם כשל לב סימפטום.עבור חולים עם היסטוריה של כשל לב אבל לא סימפטומים נוכחיים, התרופה צריך להיות יזמה בזהירות והמינון הקטן ביותר האפשרי.ה- EMA ממליץ להימנע TZD בחולים עם כל שלב של כשל לב, בהתחשב בסיכון של אנשי בריאות החריפה הם דחקו לשקול טיפולים חלופיים בחולים עם לפחות גורם לב.

מקום בטיפול לפי הנחיות עיקריות

האגודה האמריקנית לסוכרת (ADA) והאגודה האירופית לחקר סוכרת (EASD) ממליצה על pioglitazone כאופציה בעלת קו שלישי פוטנציאלי בחולים ללא כשל לב. ADA ADA סטנדרטים של מדינת Care: "Thiazolidinediones צריך לשמש בזהירות בחולים בסיכון לכשל לב, וניתוק במי עם כשל לב מבוסס (NYHA III-III) האגודה האמריקנית לבחינה קרדיווסקולרית גם לפני שציבה דגש על TZLronicials (A) להצהרות קודמות של TZLUSDCR) יש צורך בדיווחים על TZLULUSDCR (A גם על TZLUSLUSLULUSLEST) לפני שנקטו על TZLESTDCR) על TZLESTLESTDCR) TZLUMST TZLUMST (A גם על TZLEST RECR (A גם על TZLUMSTDCR) לדיווחושם דגש על TZLUMST (A TZS (A גם על TZS (A) על TZS (A TZ) על TZ) על TZL על TZ) על TZS (A TZS (A

  • (FLT:0)ADA הנחיות (2023): FLT:1 TZDs אינם מומלצים כטיפול קו ראשון; לשקול רק בחולים בסיכון לב וכלי דם נמוך וללא דמה או היסטוריה של כשל לב.
  • (FLT:0) הוראות:0.ESC: להימנע מפינויזון וסוגליטזון בחולים עם כשל לב או חוסר תפקוד סימפתי שמאל.
  • (ב) ניתן להשתמש בהנחיות (בריטניה): 1FLT:1 Pioglitazone כחלק מטיפול כפול או משולש, אך הוא התווית בכישלון לב.

כיוונים עתידיים: Safer TZDs ו- Biomarker-Guided Use

מחקר לתוך הקישור בין TZDs ו כשל לב ממשיך. מדענים לחקור אם תרכובות PPAR-gamma-sparing או מודולרים PPAR סלקטיבי יכול לשמור על היתרונות של אינסולין מבלי גרימת שימור נוזלים. כמה מחקרים קדם-קליניים מציעים כי שינוי של טבעת thiazolidineone יכול להפחית תופעות לוואי חוזרות.בנוסף, גנטיקה ב-PPAR-mma עשוי להסביר כמה חולים אלה, בעודם עדיין לא לפתח שיטות בדיקה קליניות.

מסקנה: בחירה קלקולית בטיפול בסוכרת

הקשר בין thiazolidinediones ו כשל לב הוא מבוסס היטב, אבל זה לא אומר תרופות אלה אין תפקיד בניהול סוכרת המודרנית. עבור מטופלים שנבחרו בקפידה - אלה ללא מחלה לב טרום-הבחנה, פגיעה חוזרת או סיכון edema - TZDs יכול לספק שיפור גליגלימי משמעותי עם סיכון hypoglycemia נמוך.

כמו סוכנים חדשים יותר אנטי-hyperglycemic עם נתונים בטיחות לב וכלי דם להמשיך להופיע, השימוש TZDs יהיה כנראה מוגבל יותר. עם זאת, בהגדרות שבהן העלות או סובלנות היא דאגה, pioglitazone נשאר אופציה פרגמטית בסופו של דבר, השימוש הבטוח של thiazolidinenes תלוי על המשמר של המרפאה, דבקות לפני ההגבלות, ניטור ופעולות טיפוליות יכול לעזור למזער מטרות בריאות מטבוליות, מבלי למזעריות.

מקור:0 (ב) 1

  • (ב) תקשורת בטיחות ה-FDA על Thiazolidinediones ו- Heartlossion 1
  • (ב) [15] אנליזה של רוסגליטזון וסיכון לב (Pubmed)
  • (ב) ⁇ 0) הצהרת איגוד הסוכרת האמריקנית על TZDs ו- Cardiovascular RiskFillo 1
  • (ב) ,0) האגודה הלב-אמריקאית - אובדן מידע לב