הקדמה: ההבטחה והפרס של החלפת תאי Beta

סוכרת מסוג 1 (T1D) פוגעת במיליוני אנשים ברחבי העולם, מונעת על ידי התקפה אוטואימונית המשמידת באופן שיטתי את תאי בטא המייצרת אינסולין בתוך המחבתות הטלבטיות, ללא תאים אלה, הגוף מאבד את יכולתו לווסת גלוקוז בדם, מה שמחייב מטופלים לתוך חיי טיפול אינסולין אקסוגני, בעוד שהצלת חיים, אינה יכולה לשכפל באופן מלא את השליטה המדויקת והמציאותית של חוליית בריאה של תא דלקת ריאות, למרות שלעתים קרובות יכולה לשפר את ההשפעות של אינסולין.

חומרים ביולוגיים מתקדמים מתעוררים כעת כפתרון טרנספורמטיבי.על ידי הנדסה מחסום פיזי וביוכימי סביב תאים מושתלים, החוקרים יכולים ליצור FPLT:0) סביבה מחוסמת-פרטיבית 1 המגנים על הגרעת הן מתאים והן מתוקף חיסוני תוך שמירה על חומרים מזינים חיוניים וחילופי אינסולין.

האתגר של דחיית החיסון ב- Beta Cell Transplantation

כדי להעריך את התפקיד של biomaterials, חיוני להבין את המכשולים עליהם להתגבר.כאשר תאים זרים מושתלים לחולה T1D, המערכת החיסונית מזהה אותם כבלתי-עצמית ומגבירים התקפה רב-מכוננת.(FLT-1:0Cytotoxic TFLT:1media-btrase beta תאים, בעוד CD4+er עוזר לתאי תזמורת תגובה דלקתית מתמשכת, כולל תאי דלקתיים דלקתיים).

אימונוטיפציה מערכתית, הסטנדרט הנוכחי, מלחמת את התגובות האלה ברחבי העולם, מה שמשאיר את המטופל פגיע לזיהומים ולסרטן. מטופלים רבים מפתחים גם הפרעות מטבוליות מושרה לסמים, כגון היפרני משקל ודיסליידיפאמיה, שמחריף את הסיכון הלב וכלי הדם.הפתרון הביולוגי הוא ליצור חומת אש מקומית, סלקטיבית: לאפשר מעבר חופשי של חמצן, גלוקוז, אינסולין, מוצרי פסולת, אך לא לכלול תאים פיזיים ומערכת החיסונית באופן ישיר.

יסודות של סביבה ביו-חומרית-החיסון

עיצוב של נפיחות חיסונית-פרטיבית מוצלחת או קפסולה דורש איזון מספר תכונות מתחרות לעתים קרובות.הקריטריונים העיקריים כוללים:

  • (FLT:0) ביו-התאמה: FLT:1 החומר לא חייב לעורר תגובה של גוף זר, פיברוזיס, או דלקת כרונית.זה צריך לחקות את הממטריקס חוץ סלולרי (ECM) כדי לקדם את ההחזקות התאית ואת התפקוד.
  • (FLT:0) Permeability:0 (Peres או mesh גדלים חייב להיות גדול מספיק כדי לאפשר דיפוזיה מהירה של חמצן (משקל מולקולרי -32 Da), גלוקוז (180 ד) ואינסולין (5.8 k), אך קטן מספיק כדי לאגור נוגדנים (- 150 k) וחלבונים משלימים.
  • (ב) ⁇ :0) ⁇ מכנית: המבנה חייב לעמוד בפני כוחות פיזיולוגיים, להישאר שלם במשך חודשים עד שנים ללא פיגור מוקדם או fracturing.
  • (FLT:0)Immune Modulation:FLT:1ird לבד לא יכול להיות מספיק אסטרטגיות פעיל - כגון tethering Fas ligand, שחרור שינוי גורם צמיחה (TGF-β), או שילוב ביןleukin-10 (IL-10) - יכול להפוך את המיקרו-סביבהמקומי לסובלנות.
  • (FLT:0) Oxygen Supply Supply: 1FLT) לתאי Beta יש ביקוש מטבולי גבוה. a scaffold הכולל חומרים ליצירת חמצן (למשל, peroxides), נשאי חמצן (perfluorocarbons), או אסטרטגיות טרום-דלקתיות הוא קריטי עבור עמידות לטווח ארוך.

חומרים ביולוגיים מתקדמים המספקים את הקריטריונים האלה הם בדרך כלל הידרוג'לים - רשתות פולימרים hydrated מאוד דומים רקמות טבעית. Common בסיס פולימרים כוללים alginate, agarose, פולי (אתיללן גליקול) (PEG), חומצה היאלורונית, ו Chitosan.כל אחד מציע יתרונות נפרדים במונחים של כימיה ג'ל, ביופטיות, וקלות של שינוי.

אלג'ינאטה: חומר העבודה

(הופנה מהדף ים חום, היה החומר הנרחב ביותר של capsulation: זה יוצר הידרוג יציב על ⁇ ionic linking עם סידן או ion ions, יצירת מאטרוגרפיה תלת-ממדית למחצה: מחקרים קליניים באמצעות מיקרו-קפטרוזולים הראו תוצאות מבטיחות באופן משמעותי, עם ריצוף מבודד של פודין או אנושי לשרוד במשך חודשים ב-שינוי, מוקדם של תרופות למניעת דלקת ריאות, או טיפול תרופתי, כמו גם טיפול תרופתי.

PEG Hydrogels: Precise control

(Fiel glycol) hydrogels מציעים שליטה ללא תחרות על גודל pore, תכונות מכניות וקבוצות פונקציונליות חודרות. על ידי copolymerizing PEG עם רצפי peptide (למשל, RGD עבור אותות תאים אדמדן תאים) או גורמי צמיחה, החוקרים יכולים ליצור נישות ספויאקים כי לא רק להגן על תאי beta אלא גם לקדם את הישרדותם ו- acapiFemi) עם גורמי קשר חיסוניים (D) עם סרטן (D) עם גורמי קשר חיסוניים עם סרטן (D) עם סרטן (D) או נוגדנים) עם גורמי אבטחה (D) עם סרטן (D) עם HIV) עם HIV (D עבור סרטן (D) עם גורמי קשר חיסוניים עם גורמי אבטחה (D) או גורמי אבטחה (D) או חומרים נוגדנימילא רק על ידי חיסון (D) או חומרים נוגדנימילא רק מגוריד (D) עם סרטן (D) עם HIV (D) עם HIV (D) או נוגדנים) עם סרטן (D) או גורמי קשר חיסוניים) או נוגדנים) או נוגדנים) או נוגדנים) עם HIV (R.

אסטרטגיות חיוניות להגנה על תאים Beta Cell

כמה תצורה ייחודית פותחו, כל אחד מתאים לאתרים אנטומיים שונים לדרישות קליניות.

Macroencapsulation מכשירים

אלה הם תאים גדולים, שטוחים או צילינדרים כי בתים אלפי של איים. A מכשיר טיפוסי מורכב ממוח למחצה ניתן לחתום בתוך תא, לעתים קרובות מושתל subcutanely או in the omentum. apLT:0ViaCyte PEC-EncapFalLT:1 (כיום חלק של תרופות סינתטיות) הוא אחד הציפוי תאים דלקתיים מתקדמים (שלבים) אשר מאפשר טיפול תרופתי).

מיקרו-capsulation: Single-Cell Protection

(ב) במיקרו-capsulation, אליטות או אשכולות של תאי בטא סגורים בקטן (200-1000 מיקרומטר) הידרוג'ל beads. יחס פני השטח הגבוה 7a-to-volume מאפשר החלפת חומרים מזינים יעילה, והגודל הקטן מאפשר השתלת דרך הזרקת אל תוך חלל LT2; 000) ⁇ (Factorateects) של דלקת ריאות (Rateccontraative) ו-Factation) LT2d) LTs) , אך ורק לאחר מכן, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, קיבולת של LT2, LT2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, LT).

הידרוגל ספרולדס עם Immunomodulatory Cargo

(ב) הפחתה מלאה של כל תא, חלק מהחוקרים יוצרים ⁇ ⁇ מראה כי מארח את השלדים בתוך נפח שלה.הספירה מורכבת בדרך כלל מפולימר בעל יכולת ביולוגית כגון fibrin, קולגן, או רכיב סינתטי PEG-peptide (מתאים ל- β-Fgene) באופן פעיל ל-Ricialgicials (Ricials) ו-Fgicialgicated) (R.

Overcoming Fibrosis and Hypoxia: The Twin Stending Blocks

תגובה על גוף זר ו- Capsular Overgrowth

אפילו החומר הביולוגי ביותר מעורר רמה מסוימת של תגובה של גוף זר (FBR) Macrophages לדבוק משטח השתל, להתמזג לתוך תאים ענקיים של גוף זר, ומזכיר את ציטוקינים פרוביוטיים שמגייסים fibroblasts.הקאפסולת ההתנגשות הצפופה עלולה להיות מאות מיקרומטר עבה, רעב את תאי הבטא הסגורים של חמצן וגלוקוז בתוך ימים כדי להקטין את FBR:

  • (ב) [15] ,ב"ה', ב', ב', ב'[[1924]], [[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]
  • (ב) ,0) שחרור סמים משוחרר 1 (למשל, תרופות נוגדות אימונואידים) או סוכנים אנטי-פרוביטיים (למשל, phirfenidone) מהחומר עצמו.
  • (FLT:0) גיאומטריה מתמשכת: 1FLT:1 משטחים ריבועיים וחלקיים elicit פחות FBR מאשר חומרים גסים או זוויתיים. מכשירים עם קוטר של 1.5 מ"מ או גדול יותר נראים אופטימליים.
  • (ב) ⁇ :0) ⁇ : [התחילה]: [התחילה]: [התחילה] [התחילה] היא [התחילה] [התחילה] [ה] [התחילה] [התחילה] [התחילה] [ה]] [ה] [הת]] היא] מקנה] אספקת דם מוכנה שתשפר באופן דרמטי את הישרדות.

אספקת חמצן: צוואר הבקבוק המטבולי

תאי Beta הם בין הפעילים המטבוליים ביותר בגוף, צריכת חמצן בקצב של כ 10-20 nmol/106 תאים /min.במכשיר capsulation צפוף, diffusion לבד יכול לספק חמצן רק עד לעומק של 100-200 מיקרומטר. מעבר לכך, הליבה הופכת hypoxic ותאים מתים בתוך שעות.

  • (FLT:0) אוקסיגן-החומרים: ibph:1) משלבים סידן חד תחמוצת (CaO2) או נתרן percarbonate לתוך הנבל; אלה מגיבים עם מים כדי לשחרר חמצן במשך ימים עד שבועות.
  • (FLT:0) Perfluorocarbon מגלם: ibph:1 , אינרציה כימית, נוזלי פירוק חמצן שניתן לבודד לצד תאים לפעול כמאגרי חמצן.
  • ייצור חמצן פוטו-קטליטי: 1FLT 1 שימוש באור או אולטרסאונד כדי לחלק מים בתוך הנבל, טכניקה עדיין במחקר מוקדם.
  • (FLT:0) אבולוציה של חמצן אלקטרורדית: 1FLT:1 אלקטרודות זעירות יחד עם מקור כוח אלחוטי יכול לייצר חמצן על ידי אלקטרוליטיזה - גישה מבטיחה מאוד אך טכנית מורכבת.

פתרונות יצירתיים משלבים אסטרטגיות מרובות.לדוגמה, מחקר שנעשה לאחרונה השתמש מיקרו-capsule המכיל הן את האיזון והן מיקרו-סדרה שיוצרת חמצן, השגת נורמולמיה מתמשכת בעכברים סוכרתיים במשך יותר משישה חודשים (ראה:0) Chen et al., בין היתר, חומרים מתקדמים:1:2, 2023FLT 3).

תרגום קליני: היכן אנו עומדים

התוכנית הקלינית המתקדמת ביותר היא מכשיר ה-FLT:0 ו-ViaCyte PEC-EncapveFLT 1 (התקן של IFLT:0) ו-ViaCyte PEC-Encapturedows II (התגובה הפיברנית של ILT) רכשה מאוחר יותר את ViaCyte וכעת משלבת את המכשיר עם תאים של דלקתיים (ה-iOS) אשר כבר מקבל את הפונקציה החיסונית בשלב הבא (V-D) אשר כבר מקבל את הפונקציה החיסונית.

ניסויים קליניים בולטים אחרים כוללים את המכון לחקר הסוכרת:0;DRI Bioengineered Human IsletsFLT:1 ממכון המחקר לסוכרת, אשר הם קדר-דריד ממצופה שכבת אלג'ינאטה דקה המכילה תאים המסודים את גורמי החיסון שמונה חודשים בשלב הראשון הראו בטיחות וראיות לייצור C-peptide בשנה אחת לאחר השתלת, בינתיים, F2SLTer: בדיקה אופטית של סרטן בשלב הראשון של טיפולית (D) היא בעלת טיפול ב-R.

למרות ההתקדמות, עדיין לא השיגה מערכת ביו-חומרית חיסונית בעלת חשיבות גבוהה, לטווח ארוך של עצמאות אינסולין בהיעדר דיכוי חיסוני.השדה הוא תקווה אבל זהיר.

כיוונים עתידיים: Beyond Passive Protection

תאים ממונדסים עבור biomaterial Synergy

(הגבול המרגש ביותר) הוא השילוב של ביו-חומרים מתקדמים עם תאים גנום הדור הבא: באמצעות CRISPR/Cas9, מדענים יכולים ליצור תאי בטא שאינם נראים למערכת החיסון: מחיקת בטא-2 מיקרוגלובולין (B2M) כדי להסיר את רמות ה- MHCI, overexpress CD47 כדי למנוע phaphage phagocyosis, ומבטאים מיקרו-Cvreligation 2 (התיקים) ל-C) לחסומיים (מחוספסים) את תאי גזע של תאים מ-CD2 (CD) לחסומיים) לחסומיים (CD2FD) כדי למנוע את ה-FD2D) לחסומיים (מחוספסיביים (מחוסנים (מחוספסיביים) לחסומיים) לחסומיים (מחוספסים) לחסומיים (מרפאים) לחסומיים) ל-CD2FRMD2FD2FSD-Fulating IFSD-R.

חכם, מגיב על חומרים

כיוון נוסף הוא פיתוח של חומרים "חכמים" שיכולים לחוש ולהגיב לסביבה החיסונית המקומית.לדוגמה, הידרוג'ל יכול להיות מתוכנן לשחרר תרופה immunomodulatory רק כאשר רמות גבוהות של צייטוקין הפרו דלקתי (למשל, IL-1β) מזוהות. לחלופין, חומרים מכופים יכולים להיות מופעלים על ידי אור חיצוני ליד ריחני לחשיפה מקומית של תופעות לוואי דינמית, תוך שמירה על תופעות לוואי.

שילוב עם מערכות אספקת תרופות מקומיות

(במקום לערבב סוכני אימונומודולטוריים לחומר הגדול, החוקרים מפתחים מיקרו-או ננוקררים שניתן לשתף פעולה עם תאי בטא ולשחרר את המטען שלהם באופן מתמשך, מבוקר, למשל, פולי(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) חלקיקים עמוסים ב-rapamycin יכול להיות מוטבע ב- encapsgelirdsulating; הם הכפילו את מערכת ההפעלה 3 חודשים לפני 4.

אתגרים: יכולת, סקלאה, ושיקום הרדלס

למרות ההבטחה, מכשולים גדולים נשארים לטווח ארוך של שני תאי הביו-חומריים והתאים המבודדים אינם מוכחים; רוב המחקרים נותרו תקופות מעקב של פחות משנתיים.פיברוזה יכולה להימשך חודשים וניתן להיות בלתי צפויה, ניתוק ייצור איטי יותר של מכשירים רב-תחומיים מורכבים תחת פעילות טובה (G) תנאים יקרים מבחינה טכנית ודורשים תגמול, כגון: אודיורנטימיים של חומרים מסוכנים, אך ורק אם כן, כולל שימוש בסוכנויות אבטחה נמוכה יותר, אך ורקמותרפיות נמוכה יותר, אך ורקמותרפיות דם, כולל שימוש בסוכנויות טיפוליות נמוכה יותר, כולל יעילות גבוהה יותר, כולל שימוש ב-רפואית, כגון:

מסקנה: לקראת תרופה פונקציונלית

חומרים ביולוגיים מתקדמים אינם יותר טכנולוגיית תמיכה היקפית - הם מרכזיים החזון של תרופה פונקציונלית לסוכרת מסוג 1 על ידי יצירת סביבות חסומות הגנה על תאי בטא מושתלים, חומרים אלה יש פוטנציאל לשחרר חולים מן הנטל של חומרים נוגדי חמצון וזריקות אינסולין יומיומיות.שדה עבר ממחקרי בעלי חיים מבטיחים לניסויים קליניים מוקדמים, וכל אחד מהם מביא הבנה ברורה יותר של תאים גנטיים ומערכתיים של טיפול תרופתית, אך ורקמות, היא יכולה להיות בעלת רגישות, אך ורק כלפי חומרים משפטיים, אך ורק כלפי חומרים משפטיים, אך ורקמות, כאשר חומרים משפטיים, כגון אלה, חומרים חכמים, כגון אלה, כגון אלה, חומרים גנטיים, כגון: