הבנת התנגדות אינסולין ואת הצורך בביומרקרים

התנגדות אינסולין היא מצב פתולוגי שבו תאים בגוף - במיוחד בשריר, שומן, ורקמות כבד -fail להגיב כראוי לאינסולין הורמון.זה חוסר רגישות כוחות הלבלב כדי לסודיות יותר אינסולין כדי לשמור על רמות גלוקוז בדם נורמלי, מצב הידוע כתוספת יתר של סוכרת עם סוכרת גבוהה יותר, לאחר עלייה של 237 תאים הקשורים לדלקת ריאות, בסופו של דבר, עם סוכרת עם סוכרת גבוהה יותר, הוא יכול להיות חולה על ידי סוכרת עם סוכרת עם סוכרת עם סוכרת גבוהה יותר, 237.

שיטות מסורתיות להערכת עמידות לאינסולין כוללות את clamp hyperinsuline-euglycemic (סטנדרט הזהב), הערכה מודל ההומוסטטית של עמידות לאינסולין (HOMA-IR), ובדיקות סובלנות אוראליות, עם זאת, שיטות אלה יכולות להיות יקרות, זמן-זמן, או דורש מספר רב של לחץ דם פתוח.טכניקת clampine, למשל, היא פולשנית ו-work-intensive, הגבלת השימוש שלה כדי להשתמש בהגדרות ניסיוניות כדי למנוע תגובה יעילה של חלבון תגובה ביולוגית של 4Bic.

מהו חלבון Serum Retinol-Binding 4 (RBP4)?

RBP4 הוא חלבון 21-kDa בעיקר מסונתז בכבד ורקמות adipose. הפונקציה canonical היא להעביר retinol (vitamin A) מן הכבד לרקמות היקפיות. במחזור, RBP4 טפסים מתחם עם transretinol (TTR), אשר מונע filtration Renal וייצוב החלבון מלבד תפקידו בוויטמין, RBoked, גם הוא היה מורכב מטבולי של דלקת ריאות, כולל RPTD4.

לפני יותר מעשור, מחקר של יאנג et al. (2005) הראה כי רמות RBP4 גבוהות בסרום של עכברים עמידים לאינסולין ובני אדם, מה שמרמז כי RBP4 עשוי לפעול כ adipokine אשר תורם להתנגדות לאינסולין מערכתית, בעוד שמחקר זה נמשך ב-FLT:0Frbrph1, הראה כי מעל ל-RBP4 נבדקים בעכברים בעכברים שונים, בעוד שחוקרים של אינסולין, לאחר מכן, לאחר מכן, אשר שרדו שיפור משמעותי, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, החל ממנגנוני עמידות לאינסולין.

(ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

  • מיוצר בעיקר בכבד ובודד רקמת
  • Circulates מחויבים ל-Retinol ו- Transthyretinretin
  • רמות מושפעות מעמד תזונתי, תפקוד כליות ודלקת
  • ריכוז בסרום הוא בדרך כלל 30-60 מיקרוגרם / mL אצל מבוגרים בריאים
  • כ-10q23.33, מכיל את הגן:0RBP403FREER 1, ופולימורפיזם נקשר עם תכונות מטבוליות.

כיצד RBP4 פונה ל-Insulin Resistance

מנגנונים מולקולריים

RBP4 נראה לקדם עמידות לאינסולין באמצעות מספר מסלולים.בשרירים השלד ורקמות adipose, RBP4 יכול להפריע קולטן אינסולין substrate-1 (IRS-1) זרחן, ובכך להפחית את הפעלת האות RJase-Jase (Ricp) באמצעות Rvate GIRDI) ו-Acting זה בוטה של סוג של גלוקוז CvST (RJcregic Civus) יכול להגביר את ה-Jcregic CvD) 2.DJtake 3KD) 3KDJUDJDJDJOD.

RBP4 יכול לעורר את שחרורו של ציטוקונים פרו דלקתיים כגון ערפילית גידול גורם פרוצדורה (TNF-α) ו interleukin-6 (IL-6) ממאקרופיפונים ו- adipocytes. אלה ctokines עוד לפגוע באינסולין, יצירת מחזור אכזרי של דלקת נמוכה ומטבולית תפקוד של RB4inopinoic לדוגמה השפעה נוגדת חומצה mecrotogenic.

עדויות למודלים של בעלי חיים

מחקרים במקוטנטים סיפקו ראיות סיבתיות חזקות.Overexpression של RBP4 בעכברים מוביל להתנגדות לאינסולין מערכתית, בעוד דפקט או הפחתה פרמקולוגית של RBP4 משפר את הרגישות לאינסולין. לדוגמה, הממשל של ה- RBP4-lowering תרכובת של אינסולין, אך ורק רטינואיד סינתטי - הוכח כי התנגדות לאחור במודלים של עכברים הסובלים מתופעות לוואי של גלוקוז.

ראיות קליניות המקשרות את RBP4 ל-Insulin Resistance בבני אדם

מחקרים קבוצתיים ופוטנציאליים הראו באופן עקבי כי רמות סרום RBP4 גבוהות יותר אצל אנשים עם התנגדות לאינסולין, prediabetes, וסוג 2 בהשוואה לפקדים בריאים. A meta-analysis של 28 מחקרים מעורבים יותר מ 8,000 משתתפים מצאו קשר חיובי משמעותי בין RBP4 ו-HoMA-IR, עם אפקט מוכנס, שנשאר משמעותי לאחר התאמה לגיל, מין, ומדד זה היה גבוה יותר (DFantte) בהשוואה לשיטות מחקר קליניות אחרות, לעומת מדד זה, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, לעומת מדד DMI-DV (DV).

ממצאים בלתי אפשריים ממחקרים מרכזיים:

  • מחקר שנעשה ב-2007 ב-FLT:0 (Diabetes CareFreaLT:1) הראה כי RBP4 גבוה חזה באופן עצמאי את התפתחות סוכרת מסוג 2 באמריקה היפנית במהלך מעקב של 10 שנים.
  • מחקר שפורסם ב-[[1924]]:0]]{{{הערה|הערה|{הערה|הערה|}}]]]], מצא כי רמות RBP4 קשורות לאזור השומן המוחי ולרכיבי תסמונת מטבולית, כולל טריגליצרידים ו-HDL כולסטרול.
  • ניתוח חוצה-שטחי של מחקר Insulin Resistance Atherosclerosis מחקר (IRAS) גילה כי RBP4 קשורה באופן הפוך הרגישות אינסולין נמדדת על ידי לעתים קרובות דגימה של בדיקת סובלנות גלוקוז intravenous.
  • מחקר שנערך על ידי קבוצת פרמינגהאם Offspring דיווח כי RBP4 היה קשור לסוכרת מסוג 2 מקרית במהלך מעקב ממוצע של 7 שנים, ללא תלות בגורמי סיכון מסורתיים.

אגודות אלה נצפות באוכלוסיות אתניות מגוונות, כולל קווקזים, אסיה, אמריקאים אפריקאים, והיספנים, מה שמרמז על כך ש-RBP4 עשוי להיות בעל מסה ביו-סימני אוניברסלית, אך כמה מחקרים מדווחים על תוצאות סותרות, במיוחד כאשר RBP4 נמדד על ידי פחות ספציפי אימונוקסיות, ומדגישים את הצורך בפרוטוקולים סטנדרטיים.

היתרונות של שימוש ב-RBP4 כ- Biomarker

  • (FLT:0) פשטות לא פולשנית: FLT:1 RBP4 ניתן למדוד במגירה דם שגרתית אחת, ללא צורך בעומס גלוקוז או הליכים מורכבים של קלאמפ.זה הופך אותו מתאים לבדיקות סינון בקנה מידה גדול וטיפול ראשוני.
  • (FLT:0) פוטנציאל זיהוי מוקדם: FLT:1 , אלבברד RBP4 לעתים קרובות לפני תחילת היפרגלימיה מוגזמת, מתן חלון עבור התערבויות מונעות. במחקר האמריקאי היפני, רמות RBP4 היו גבוהות 10 שנים לפני אבחון.
  • (FLT:0) תגובה לטיפול: FOVALT:1 מחקרים מספריים דיווחו כי התערבות באורח החיים (רפואה והתעמלות) או טיפולים תרופתיים (metformin, thiazolidinediones) נמוך רמות RBP4 במקביל לשיפור הרגישות אינסולין. לדוגמה, משפט אקראי של metformin בנשים עם תסמונת פוליציסטיות הראו ירידה משמעותית ב-RBIR4 משופר.
  • (FLT:0) קיצור של סמנים קיימים:ראה LT:1 ; RBP4 מציע מידע שעשוי להיות תוספת לסימנים מסורתיים כגון אינסולין צום, HOMA-IR, או adiponectin, שיפור stratification סיכונים. in the IRAS, הוספת RBP4 כדי לשפר את תחזית הרגישות אינסולין מעבר לאמצעי אנתרומטרי ושפתיים.
  • (FLT:0)Stability and הנגישות:FLT:1 RBP4 יציב יחסית בדגימות סרום ניתן למדוד באמצעות ערכות אל-ISA זמין מסחרית, מה שהופך אותו אפשרי עבור מעבדות קליניות.

אתגרים ומגבלות

למרות ההבטחה, יש לטפל בכמה מכשולים לפני RBP4 ניתן לאמץ כסמן ביולוגי שגרתי.

המונחים: variability

פלטפורמות אימונוקסיות שונות מניבות ערכים מוחלטים שונים עבור RBP4, מה שהופך את הקמת החתכים האוניברסליים.חלק מהאמורים לזהות רק את הצורה החינמית, בעוד אחרים מודדים את RBP4 (כולל המתחם עם TTR) חוסר סטנדרטיזציה הוא מחסום מרכזי.A מאמץ משותף לפתח תקן התייחסות בינלאומי נדרש בדחיפות, בדומה למה שהושג עבור סממנים אחרים כמו Hb1c, אך לא יכול להיות קבוע של תוכניות קליניות (RIF) אך לא יכול להיות קבועות (אך לא יכול להיות רלוונטיות) עם כמה בדיקות קליניות (אך לא יכול להיות רלוונטיות) אך לא יכול להיות מיושם על פני מערכת הרפואה).

תוצאות

רמות RBP4 מושפעות מגורמים שאינם קשורים להתנגדות לאינסולין. רנאל הוא מכריע חזק כי RBP4 מסונן על ידי הגירוירוי ו reabsorbed חלקית באמבט פרוקסימאלי. חולים עם מחלת כליות כרונית לעתים קרובות יש רמות גבוהות מאוד RBP4, הגבלת הספציפיות של ביומרקר באוכלוסיות אלה באופן דומה, דלקת חריפה, מצב, מחלת כבד, וכבד, יכול להפחית את ה- RBT, לדוגמה, או ריכוזי.

תוצאות סותרות

כמה מחקרים אפידמיולוגיים גדולים לא הצליחו למצוא קשר עצמאי משמעותי בין RBP4 לבין עמידות לאינסולין לאחר התאמה למייסדים כגון סטיות מולקולליות וסימנים דלקתיים.זה הוביל כמה חוקרים להציע כי RBP4 עשוי להיות סימן של נאמנות ולא נהג ספציפי של עמידות לאינסולין.

הבדלי אתני וסקס

טווחי התייחסות נורמאליים עשויים להשתנות על ידי מין (גברים נוטים להיות מעט גבוה יותר רמות RBP4) ואתניות.לדוגמה, פולימורפיזם מסוימים ב-FLT:0RBP4OVAFLT:1) גנים נקשרו למחזור רמות הסוכרת השונות, מה שמצביע על כך שגורמים גנטיים עשויים להשפיע על הערך הנבאי של RB4 מבוגרים באוכלוסיות האן מצאו כי הוא עשוי להסביר באופן חלקי את הגרסאות הנפוצות ביותר של ACM (R2, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, בין היתר, בין היתר, בין היתר, בין היתר, בין היתר, בין היתר, לבין תופעות לוואי, בין היתר, לבין תופעות לוואי, בין היתר, לבין סוכרת מסוג RB4, לבין תופעות לוואי, לבין תופעות לוואי, לבין סוכרת מסוג 2, לבין תופעות לוואי, לבין סוכרת מסוג 2, לבין השפעות גנטיות, לבין תופעות לוואי, לבין סוכרת מסוג 2, לבין תופעות לוואי, לבין תופעות לוואי, אשר נמצאו, אשר נמצאו, אשר נמצאו, בין היתר, כאשר הוא יכול להיות, בין היתר, בין היתר, בין היתר, כאשר הוא יכול להיות, כאשר הוא יכול להיות בעל סיכון של המחלה, בין היתר, בין היתר, בין היתר, בין היתר, בין היתר, כאשר הוא יכול להיות בעל סיכון של המחלה

דרישות מחקר ודרכים לעתיד

כדי להעביר RBP4 ממכשיר מחקר ל- biomarker קליני, כמה צעדים נדרשים:

  1. (FLT:0) Assay Standardization: FLT:1 הפיתוח של חומר התייחסות מוסמך ופגיעה של אסימונים מסחריים כדי להבטיח התחדשות במעבדות.זה צריך להיות עדיפות לחברות מקצועיות כגון איגוד הסוכרת האמריקאי או האגודה האירופית לחקר סוכרת.
  2. (FLT:0) מחקרים פוטנציאליים בקנה מידה גדול: FIRLT:1 , ניסויים לטווח ארוך צריכים להגדיר ערכי RBP4 חיתוךoff כי לחזות התנגדות אינסולין סוג 2 סוכרת, עם התאמה קפדנית עבור מייסדים. אידיאלי, מחקרים אלה צריכים לכלול קבוצות אתניות מרובות למדוד RBP4 באופן סטנדרטי.
  3. (FLT:0) בהירות מכניסטית: 1.FLT 1 המשך חקירה על נתיבי האות המקשרים RBP4 לפעולה אינסולין עשוי לחשוף האם RBP4 הוא מטרה טיפולית או רק ביומרקר. מעכבי מולקולה קטנה של RBP4, כגון התרופה A1120, נמצאים כעת בניסויים קדם-קליניים ולהבטיח שיפור ברגישות לאינסולין.
  4. (FLT:0) אינטגרציה עם פרופילים אחרים:BuildFLT:1) שילוב של RBP4 מדידות עם פרופילים גנטיים, פרוטומיים, או metabolomic יכול לשפר את הדיוק של חיזוי סיכונים.לדוגמה, ציון מורכב כולל RBP4, adiponectin, וסימנים דלקתיים עשויים לנפח כל סימן ביולוגי יחיד.
  5. מחקרים על תועלת:0Clinical Toolניסויים: FLT:1המחשה צריכה להעריך אם הקרנה שגרתית RBP4 מובילה לשיפור תוצאות המטופל, כגון התערבות בסגנון מוקדם יותר או בקרה גליקולמית טובה יותר.ניסוי מבוקר אקראי השווה טיפול סטנדרטי עם ניהול מודרך RBP4 יכול לספק ראיות אלה.
  6. מחקרים מסוימים מראים כי RBP4 הוא גבוה בנשים עם סוכרת הריונית, ומדידה עשויה לעזור לזהות הריון בסיכון מוקדם.

מסקנה

סרום retinol-binding חלבון 4 הופיע כשחקן רב פנים בפתפיזיולוגיה של עמידות לאינסולין.האגודה שלה עם חילוף החומרים גלוקוז לקוי, נתמך על ידי ראיות מכניסטיות ו קליניות, מציב אותו כסמן ביולוגי פוטנציאלי עבור זיהוי מוקדם ו ניטור. עם זאת, אתגרים משמעותיים - במיוחד כמו למשל מטבוליזם סטנדרטי של פעילות גופנית ושילוב על ידי פונקציה חוזרת - אסור להתגבר על ידי מחקר מתמשך וטכנולוגיית, אבל עכשיו טיפול תרופתי אחד יכול להיות להעמיק את סוג אחד של טיפול קליני של טיפול תרופתי בפועל של טיפול תרופתי אחד של טיפול תרופתי אחד של טיפול תרופתי אחד של טיפול תרופתי אחד.