Table of Contents

האיום הבלתי נראה: כיצד זיהום אוויר מניע מחלות אוטואימוניות

האוויר שאנו נושמים הוא תערובת מורכבת של גזים וחלקיקים – חלק חיוני, מזיק רבים, בעוד ההשפעות המיידיות של איכות אוויר ירודה על הריאות והלב הם היטב מחוסנים, גוף גדל של מחקר מגלה השפעה רבה יותר: ההחמרה ואפילו החניכה של מחלות אוטואימוניות.זה, שבו המערכת החיסונית תוקפת בטעות את רקמות הגוף, עולה בעולם כולו בחשיפה גנטית, הן גורמי מניעה קריטיים, כמו גם גורמי זיהום אווירי, הן, הן, הן, הן, הן, והן, הן, הן, והן, הן, והן, הן, והן, הן, והן, הן, והן, והן, והן, הן, הן, והן, הן, הן, הן, הן, והן, הן, והן, הן, והן, הן, הן, והן, והן, והן, והן, הן, והן, הן, הן, הן, והן, והן, והן, והן, הן, הן, והן, והן, והן, והן, והן, והן, הן, הן, הן, והן, הן, הן, הן, הן, הן, הן, הן, והן, הן, הן, הן, הן, והן, והן, הן, הן, והן, והן, הן, הן, הן, והן, והן, והן, והן

מחלות אוטואימוניות משפיעות על כ-5-10% מאוכלוסיית העולם, כאשר נשים מושפעות באופן לא פרופורציונלי.הנטל הפיננסי הוא עצום, והמחיר האישי על איכות החיים הוא הרסני, בעוד שגנטיקה מציבה את הבמה, הסביבה לעתים קרובות מושך את ההדק. זיהום האוויר, בכל מקום באזורים עירוניים ותעשייתיים, עשוי להיות אחד מגורמי הסיכון המנופים ביותר.

מחלות אוטואימוניות: פריים

מחלות אוטואימוניות מתעוררות כאשר המערכת החיסונית מאבדת את היכולת שלה להבחין בין עצמי לא-עצמי באופן רגיל, תאים חיסוניים סיור הגוף, לתקוף פתוגנים כמו חיידקים ווירוסים. in Autoחיסונים, מיקוד זה הופך פנימה, מזיק רקמות בריאים.יש מעל 80 תנאים אוטואימוניים מוכרים, החל מ-Corshis-specific-in-specific-specific (למשל, סוכרת מסוג 1 המשפיעהפנוקריטיס) למערכת העיכול (למשל, דלקת מפרקים של המוח, דלקת מפרקים, דלקת מפרקים, דלקת מפרקים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקת מפרקים נפוצים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים, דלקתיים

רגישות גנטית היא גורם מרכזי, עם HLA מסוים (גנים לוקציטים אנושיים) המחוברים מאוד לאואימוניות.עם זאת, גנטיקה לבדה אינה יכולה להסביר את העלייה המהירה בהתרעות במהלך העשורים האחרונים. גרגרי הסביבה - זיהומים, דיאטה, לחץ, ובמיוחד, מזהמים - נחשבים להפעיל את המערכת החיסונית באינדיבידואלים גנטיים, תוך סדקים שמובילים לדלקת כרונית ורקמות.

המורכבות של מערכת החיסון פירושה שניתן לשבש מסלולים מרובים.זיהום אוויר פועל באמצעות מספר מנגנונים, מה שהופך אותו לגורם סיכון סביבתי חזק הדורש תשומת לב דחופה.

זיהום אוויר מפתח ומקוריהם

זיהום אוויר אינו חומר יחיד אלא תערובת.המזהמים הנלמדים ביותר ביחס לאוטומטיות כוללים:

  • (FLT:0Particulate Matter (PM)FLT:1): במיוחד PM2.5 (חלקיקים פחות מ -2.5 מיקרומטר בקוטר) ו- PM10. חלקיקים זעירים אלה, מפלט רכב, פליטות תעשייתיות, תחנות כוח, שריפות בר, יכולים לחדור עמוק לתוך הריאות ולחדור אל זרם הדם.
  • (ב) [ה]:0 [הניטרוגן די תחמוצת (NO2)FIRLT:1]: גז המיוצר על ידי תנועה ותהליכי הבעירה.
  • (FLT:0)סולפור די תחמוצת (SO2)FIRLT:1: מזועזע משריפת דלקים מאובנים (coal, Oil) ותהליכים תעשייתיים.
  • (FLT:0)Ozone (OteauFLT:1: האוזון ברמה הקרקעית, שנוצר על ידי תגובות כימיות בין NOx לבין תרכובות אורגניות נדחות תחת אור השמש, הוא חמצון חזק שפוגע רקמת ריאות וגורם דלקת מערכתית.
  • (FLT:0)Volatile אורגני Compounds (VOCsua)FLT:1: שוחרר מצבעים, מעצורים, דלק ותהליכים תעשייתיים.חלק מהם הם חומרים קרדיוגניים ושיבושים אנדוקרניים.
  • (ב) [ה]ב"ה: [ה], [ה], [ה], [ה],] כ"עופרת, כספית וגזר-הגולגולת,], לעיתים קרובות, קשורה לחומר חלקי.
  • (FLT:0) דיזל Exhaust ParticlesFreaLT:1; תערובת מורכבת של הליבה פחמן, מתכות ותרכובות אורגניות.

אלהמזהמים אינם פועלים בבידוד.חשיפה לעולם האמיתי היא קוקטייל מורכב, ואפקטים סינרגטיים עשויים להגביר את הדיסורגיה החיסונית.

מכניזם המקשר זיהום אוויר לאוטומטיות

כיצד בדיוק מזהמים נשפים מעוררים תגובות אוטואימוניות מערכתיות?מחקר זיהה מספר מסלולים ביולוגיים סבירים:

1 מתח אוקסידי ודלקת

זיהומים רבים, במיוחד PM2.5, NO2, ו- ozone, הם גורמים חזקים של מתח חמצון.כאשר נשנו, הם מייצרים מינים חמצן תגובתי (ROS) ב הריאות, הגנה נוגד חמצון מסיבית. זה נזקי מתח חמצן מזיק לתאים ריאות, שחרור דפוסים מולקולריים הקשורים נזק (DAMPs) אשר מפעילים בתאי החיסון כמו מקרופילים ותאים פגומים של דלקת מפרקים (Fronic) לדלקת מפרקים (דלקת מפרקים) אשר גורמת לדלקת מפרקים).

2.אפקטים מולקולריים ו Adjuvant

כמהמזהמים פועלים כאדג'ונטים - חומרים שמגבירים את התגובה החיסונית לאנטיגן. לדוגמה, חלקיקי דיזל ממצה יכולים להגביר את הייצור נוגדנים בשילוב עם חלבונים, פוטנציאל לשבור סובלנות לגנים עצמיים.בנוסף, רכיבים של זיהום עשויים לחלוק דמיון מבני עם חלבונים אנושיים, המוביל לקרוס-אקטיביות. לדוגמה, peptides מסוימים מ- PM2.5 נמצאו כדי לחקות תגובות דלקתיות פוטנציאליות של חלבונים סטרמולאידים, וחלבון בסיסי, גורם לסרטן.

3.אפיגנטיות

זיהום אוויר יכול לשנות ביטוי גנים ללא שינוי רצף ה- DNA.חשיפה ל- PM ומתכות כבדות נקשרה לשינויים ב מתילציה DNA, שינוי הטון וביטוי מיקרו-RNA. שינויים אפיגנטיים אלה יכולים להשתיק או להפעיל גנים המעורבים בתקנה חיסונית.לדוגמה, hypomethylation of the GeneFLT:0FOXP3FLT:1, אשר שולט תאי T (Treg), נצפותפקדים בפונקציות חיסון מוגברת.

אכזבת ה-Go Microbiome

בעוד הריאות הן האתר העיקרי של החשיפה, מזוהמים נשפים יכולים גם להגיע למעיים באמצעות המקלטור המרוקוציילי (המוטה ריר) יתר על כן, דלקת מערכתית משפיעה על ריר הבטן. מחקרים מראים כי חשיפה PM משנה את הרכב של מיקרוביוטה מעיים, צמצום חיידקים מועילים וזנים פתוגניים מוגברת.

ייצור אוטומטי נוגדנים

חשיפה כרונית לזיהום אוויר נקשרה לרמות גבוהות של נוגדנים עצמיים - אנטיביואידים שמטרה חתימות עצמיות.לדוגמה, מחקר של אנשים בריאים החיים באזורים גבוהים של PMI מצאו רמות גבוהות יותר של נוגדנים אנטי-ציקליים ציטודים פטידים (אנטי-CCP) נוגדנים, מבשר לדלקת מפרקים דלקתיים, אנטי-גרעיניים (NA) הם אפילו יותר נפוץ באזורים דלקתיים לפני שפורקים על מחלות דלקתיות.

ראיות אפידמיולוגיות: זיהום ומחלות אוטואימוניות ספציפיות

מחקרים בקנה מידה גדול הראו אגודות בין חשיפה לזיהום אוויר לבין שכיחות או חומרת מחלות אוטואימוניות.כאן הם ממצאים מרכזיים עבור מספר תנאים:

Rheumatoid Arthritis (RA)

RA הוא מחלה כרונית דלקתית המונעת על ידי autoantibodies. מחקר ציוני 2016 ב (FLT:0 Annals של מחלות RheumaticratedFLT:1), מצא כי חשיפה ל- PM2.5 קשורה בסיכון מוגבר של seroחיוב RA, במיוחד אצל אנשים עם רגישות גנטית (HLA-DRB1 משותף אפיטופה) הסיכון היה תלוי: כל 10 מיקרוגרם / 3 חודשים מאוחר יותר, במיוחד עם טיפול תרופתי, במיוחד אצל נשים.

Sclerosis (MS)

MS היא מחלה מחוסמת אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית.מחקרים אקולוגיים הראו באופן עקבי שכיחות גבוהה יותר של MS באזורים עם זיהום תעשייתי גבוה יותר. משכנע יותר הם מחקרים של שליטה מקרה-בקרה בבדיקת החשיפה למגורים.מחקר קנדי מצא כי חי בתוך 50 מטרים של כביש גדול (proxy עבור פליטת תנועה) היה קשור עם סיכון מוגבר של 30% של MS.בנוסף, חשיפה ל- PM10 ו- NO2 בילדות מוקדמת וגרם לתסמינים דלקת דם, עשוי להיות קשור להתמוטטות הדם.

Lupus Erythematosus (SLE)

SLE היא מחלה אוטואימונית רב-מערכתית המאופיינת על ידי נוגדנים עצמיים לאנטיגנים גרעיניים.מחקר גדול של Medicare בארה"ב מצא כי חשיפה מוגברת של PM2.5 קשורה עם שכיחות גבוהה יותר של lupus ופעילות מחלה קשה יותר. בדומה, מחקר קבוצתי טייוואן דיווח כי חשיפה לטווח ארוך ל- NO2 ולהגדיל את הסיכון לפתח SLE.

סוכרת מסוג 1 (T1D)

תוצאות T1D מההרס אוטואימוני של תאי בטא הלבלביים, בדרך כלל אצל ילדים.מספר מחקרים אירופיים קשרו זיהום אוויר הקשור לתנועה לזיהום מוגבר של T1D בילדות המוקדמת. לדוגמה, מחקר שוודי מצא כי חשיפה טרום לידתית ובתחילת החיים ל- PM2.5 ו- NO2 הייתה קשורה בסיכון גבוה יותר לפתח T1D מאוחר יותר בילדות.

מחלת באזל (IBD)

IBD, כולל מחלת קרוהן ו קוליטיס ulcerative, הוא מצב אוטואימוני של מערכת העיכול. A סקירה שיטתית ו meta-analysis של מעל 20 מחקרים הגיעו למסקנה כי חשיפה ארוכת טווח ל- NO2 ו- PM10 הגדילה משמעותית את הסיכון לפתח IBD. ציר מעיים-lung הוא מפתח: מזהמים נשפים יכולים להשפיע על חסינות באמצעות דלקת ריאות והפרעות מיקרו-חיים מוקדמים נראה מזיק במיוחד.

תנאים אוטואימוניים אחרים

איגודים דווחו גם על בלוטת התריס אוטואימונית, פסוריאזיס וvasculitis. בעוד הראיות פחות חזקות, עקביות של ממצאים על פני מחלות מרובות מחזקת את המקרה עבור תפקיד סיבתי של זיהום אוויר באוטואימוניות.

אוכלוסיות חריפות ו- Windows קריטי של חשיפה

לא כולם חשופים לזיהום מפתחים אוטואימוניות.רגישות גנטית, גיל, מין, ומצב תזונתי כל שינוי הסיכון.קבוצות פגיעות מפתח כוללות:

  • (FLT:0) ילדים ווטרל 1 : מערכת החיסון המתפתחת רגישה במיוחד לעלבון סביבתי. חשיפה טרום לידתי ותוחלת החיים המוקדמת לזיהום יכולה להפוך את הפיתוח החיסונית, הגדלת הסיכון לאוטומטי לכל החיים. מחקרים מראים כי ילדים החיים ליד כבישים גדולים יש שיעורי גבוה יותר של T1D וילדות lupus.
  • (FLT:0) נשים ליברפול 1: מחלות אוטואימוניות הן הרבה יותר נפוצות אצל נשים. הורמון מין נקבה וגורמים גנטיים (למשל, כרומוזום X) אינטראקציה עםמזהמים.
  • (FLT:0) באופן קדם-גנטי אנשים מחוסנים 1FIRLT: נשאים של כלולים בסיכון HLA (למשל, HLA-DRB1 עבור RA) פגיעים יותר. ג'ין-סביבה מחקרים מראים כי חשיפה לזיהום יכולה "לטרי" חיסון באנשים אלה.
  • (FLT:0) אנשים עם תנאים דלקתיים טרום-הבחנה 1 ; אלה עם אסטמה או אלרגיות עשויים לחוות תגובה חיסונית מוגברת עבורמזהמים, פוטנציאל מאיץ אוטואימוניות.
  • (ב) [ה]הקהילות הללו חיות לעיתים קרובות באזורים עם זיהום גבוה יותר ויש להן פחות גישה לבריאות, ויצרו נטל כפול.

חלונות קריטיים של חשיפה כוללים טרום לידתי, ילדות מוקדמת ותבגרות - זמן כאשר המערכת החיסונית מתבגרת.חשיפה למבוגרים עשויה לתרום, במיוחד למחלות כמו RA אשר יכולות להופיע מאוחר יותר בחיים.

הבדלים גלובליים ותפקיד שינויי האקלים

זיהום אוויר הוא בעיה גלובלית, אבל הנטל שלה הוא לא שווה.נמוך ובינוני מדינות בעלות הכנסה (LMICs) לעתים קרובות יש את רמות הזיהום הגבוהות ביותר בשל התיעוש מהיר ותקנות פחות מחמירות.לדוגמה, ערים בהודו, סין ופקיסטן לעתים קרובות עולה על הנחיות איכות האוויר של כל כך הרבה פעמים על ידי תרופות אוטואימוניות הן פחות חזקות באזורים אלה, מה שמקשה על מנת לכמת את שכיחות האמיתית של תרופות כמו סרטן, עם עלייה של מחלות אוטואימוניות עם עלייה של תרופות כמו סרטן, עם עלייה של תרופות אוטואימוניות עם מחלות אוטואימוניות עם עלייה של תרופות.

שינויי האקלים מגבירים את הבעיה.טמפרטורות גבוהות יותר מגבירות את היווצרות האוזון ברמה הקרקעית ומאריך את עונות האש הפרועות, המייצרות כמויות עצומות של PM2.5. Drought ו- Desertification לייצר סערות אבק עם חלקיקים ומיקרובים. שינויים אלה מונעים על ידי אקלים עלולים להגדיל את נטל המחלה אוטואימונית ברחבי העולם, במיוחד באזורים פגיעים.

ארגון הבריאות העולמי (WHO) מעריך כי 99% מהאוכלוסייה העולמית נושמים אוויר מעל קווי איכות.זה לא רק בעיה נשימה - זהו משבר מערכת החיסון.

השלכות בריאות הציבור והמלצות מדיניות

הראיות המקשרות זיהום אוויר למחלות אוטואימוניות דורשות פעולות מדיניות דחופות.בעוד שצעדים בודדים יכולים לעזור, שינויים מערכתיים חיוניים לצמצום החשיפה ברמת האוכלוסייה.

חיזוק תקני איכות האוויר

הנחיות נוכחיות של ארגון הבריאות העולמי וסוכנויות לאומיות צריכות להדק.ההנחיות לאיכות האוויר של ארגון הבריאות העולמי של 2021 ממליצות על ממוצע שנתי של PM2.5 לא יותר מ-5 מיקרוגרם/m3 – רמה הרבה מתחת לסטנדרטים הנוכחיים של ממשלות צריכות לאמץ את המטרות הללו ולאכיפת תאימות.לדוגמה, האיחוד האירופי מארגן מחדש את הנחיות האיכות של חברת Ambient Air Quality Directives כדי להתאים את דרישותיהן.

המעבר לאנרגיה נקייה

הבעירה של דלק Fossil היא המקור העיקרי של PM2.5, NO2, ו- SO2, המאשר את המעבר לאנרגיה מתחדשת (סולאר, רוח, הידרו) ותחבורה מחשמלת יכול להפחית באופן דרמטי את זיהום הסביבה.

תכנון עירוני ומרחב ירוק

הגדלת שטח עץ וירוק בערים יכול לעזור לסנן את המזהירים אוויריים.עיצוב עירוני צריך גם להפחית עומסי תנועה וחשיפה להולכי רגל על ידי יצירת אזורים ללא רכב ואזורים מבוקרים פליטה.הרעיון "עיר 15 דקות" מצמצם את התלות המכונית, חיתוך זיהום.

מערכות מעקב ומערכת התראה מוקדמת

רשתות ניטור איכות אוויר בזמן אמת ואזהרות בריאות הציבור הן קריטיות.כאשר ספייק זיהום, אוכלוסיות פגיעות יש להמליץ להישאר בתוך הבית, להשתמש במאורות אוויר (עם מסננים HEPA), וללבוש מסכות N95 אם הם חייבים לצאת.בתי ספר ומקומות במקומות מזוהמים צריך להיות מערכות סינון אוויר.

מחקר ופיתוח

מחקרים ארוכי טווח ונתוני בריאות קודמו נדרשים כדי לחדד את ההבנה של מערכות יחסים של מינון-תגובה, חלונות קריטיים, ואוכלוסיות רגישות. השקעה במחקר ביומרקר (למשל, בדיקות נוגדנים עצמיים בקהילות בעלות חשיפה גבוהה) יכול לאפשר התערבות מוקדמת.

שיתוף פעולה גלובלי

זיהום אוויר אינו מכבד גבולות.הבזק טרנסנדארי ותחבורה אבק פירושו כי שיתוף פעולה בינלאומי נדרש.טיפולים כמו אמנת UNECE על זיהום אוויר ארוך טווח חוצה גבולות והסכמים אזוריים (למשל, מדיניות אוויר נקיה של האיחוד האירופי) מספקים מסגרות שניתן לחזק.

מה אנשים יכולים לעשות כדי להפחית את הסיכון

בעוד המדיניות היא המנוף העיקרי, אנשים יכולים לנקוט בצעדים כדי למזער את החשיפה האישית שלהם ולתמוך בבריאות החיסונית:

  • (FLT:0)Monitor איכות האוויר המקומי איכות האוויר 1R: השתמש באפליקציות או באתרי אינטרנט (למשל, AirNow, IQ Air) כדי לבדוק את הפעילות החיצונית של AQI. Limitout כאשר רמות אינן בריאות.
  • (FLT:0)Use High-יעילות אוויר מטוהריםFLT ( 1:1: מסנני HEPA יכולים להפחית את ראש הממשלה 2.5 בתוך 90% או יותר.
  • (ב) ,0) בתים של חליל:1: מזג אוויר מסובב, חלונות סוגרים במהלך אירועי זיהום גבוה, ושימוש במעריצים ממצה המטבח להפחית את ההסתננות.
  • (ב) [ה]המסכות המתאימות [ה]: מסכות N95 או KN95 יעילות נגד מסכות בד פורי מציעות הגנה מועטה מפני חלקיקים בסדר.
  • (FLT:0) Adopt an Anti-inflammatory אורח חיים FLT ( 1:1: דיאטה עשירה נוגדי חמצון (פריים, ירקות, אומגה 3 חומצות שומן), פעילות גופנית סדירה, ניהול מתח, ושינה נאותה יכול לחזק חוסן חיסונית ולהפחית את הלחץ החמצן המושרה זיהום.
  • מקור זיהום מקורה (FLT:0) מקורות זיהום מקורה (FLT:1): אל תעשן בתוך, השתמש נרות בשפע, ולהפחית את השימוש תנורי עץ או תנורי גז ללא אוורור.
  • (FLT:0) קידום פעילות נקייה אווירית: הצטרפו ליוזמות מקומיות לזמנים ללא רכב, בנייה ירוקה והפחתה של הפליטה.

כיוונים עתידיים למחקר

שאלות רבות נותרו בחקירה פעילה:

  • (FLT:0) תגובות ואפקטי הסף של LT:1: באיזו רמה של חשיפה הסיכון מתחיל להגדיל?
  • (ה) [ה]: כיצד עושים חומרים שונים אינטראקציה?האם הרכב של ראש הממשלה (למשל, המכיל סולפטים, ניטרטים, מתכות) משנה?
  • מחקר ארוך-טווח בהגדרות בעלות הכנסה נמוכה: רוב המחקרים מגיעים מצפון אמריקה ובאירופה, המשתרעים לאזורים גבוהים באסיה ובאפריקה הם קריטיים.
  • (FLT:0) ניסויים הבין-בידור (FLT:1): האם מסננים אוויריים ניידים יכולים להפחית את רמות נוגדנים או התפרצויות של המחלה באוכלוסיות בעלות חשיפה גבוהה?
  • מחקרי FLT:0 (Prenatal and Childhoodshift) 1: קישור נתונים מפורטים של חשיפה אווירית עם רשם לידה כדי לעקוב אחר התפתחות מחלות אוטואימוניות מילדות.
  • (FLT:0) סממנים ביולוגיים אמפגנטיים של Epigenetic: האם אנו יכולים לזהות אנשים בסיכון באמצעות דפוסי מתילציה בדם הקשורים לחשיפה לזיהום?

הבנת הניואנסים האלה תחזק את הטיעון הסיבתי ותנחה מניעה ממוקדת.

מסקנה: הנשימה נקייה יותר עבור עתיד בריא יותר

הקשר בין איכות האוויר לבין מחלת אוטואימונית אינו השערה – זוהי מציאות מוכחת הנתמכת על ידי מכניאני, אפידמיולוגי, ומחקרים קליניים. זיהום אוויר פועל כגורם חיסוני מערכתי, המסוגל להמריץ ולערערער ספקטרום רחב של מצבים אוטואימוניים.ההשלכות הן עמוקות: שיפור איכות האוויר הוא לא רק אסטרטגיה סביבתית, אלא גם אסטרטגיה בריאותית ציבורית לריפוי הגאות של הגמישות החוסמת של אוטואימוניות.

כל ירידה ברמת PM2.5 עלולה למנוע אלפי מקרים של מחלות אוטואימוניות מדי שנה.אוויר נקי הוא זכות אנושית בסיסית, אך מיליארדים נמנעים ממנה.על ידי דרישה לתקנות חזקות יותר, אימוץ טכנולוגיה נקייה, והחלטות אישיות מושכלות, אנו יכולים להפחית את הנטל האוטואימוני על הדורות הבאים.

(ב) [ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]][ה]]]][ה]]]][ב]]]][ה]]]][ב[[המאה ה-1], [המאה ה'], ו[[המאה ה-20]], ו[[המאה ה-20]], ו[[1924]], [[1924]],]], [[1924]],]], [[1924]],]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]]]]]], [[1924]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]