השפעת העישון על יעילות אינסולין ובקרת סוכר בדם

מחיר המטאבולי הנסתר של עישון

עישון ממשיך לייצג את אחד האיומים הציבוריים החמורים ביותר בעולם, בטענה כי מעל 8 מיליון חיים מדי שנה על פי ארגון הבריאות העולמי, בעוד שקישור בין שימוש בטבק לסרטן ריאות, מחלות לב וכלי דם כרוניות הוא מוכר באופן נרחב, התוצאות המטבוליות - במיוחד כיצד מעשנים מעכבים את פעילות האינסולין ואת רמת הסוכר בדם - מקבלים הרבה פחות תשומת לב בפרקטיקה קלינית ומפגש עם תרופות מורכבות של טבק, הן בטווח של 237 מיליארד אנשים.

מכניזם מולקולרי: כיצד עישון טריגר Insulin Resistance

התנגדות אינסולין מתרחשת כאשר תאים בשריר, כבד, ורקמות adipose לאבד את הרגישות שלהם לאות האינסולין כדי לספוג גלוקוז מהמחזור הדם. העישון מאיץ תהליך זה באמצעות מסלולים מתכנסים מרובים, יצירת סביבה מטבולית אשר מחמירה בהדרגה את השליטה גליקולמית.

תקיפתו הישירה של ניקוטין על Insulin Signaling Cascades

Nicotine, תרכובת פסיכואקטיבית העיקרית בטבק, נקשר ישירות לקולטני acetylcholine cetylcholine , אשר מייצרת את רמות הגלוקוז החיוניות של ניקוטין (nAChR) ב- CLTsic אינסולין מסוג 2K) הוא אפילו להפחית את רמות הגירוחיות ה-Case-1 (Case) של אינסולין CKolin-Case) באופן ישיר, אשר מפריע ישירות להפחתה של אינסולין.

מתח אוקסידטיבי ו- Inflammatory Cascade Activation

עשן סיגריות מכיל מעל 7,000 תרכובות כימיות, כולל אלפי רדיקלים חופשיים ומינים חמצן תגובתיים (ROS) כי overwating את ההגנה נוגדת חמצון של הגוף.התקפות חמצון אלה מפעילה רגישות ללחץ / sonine sregic אינסולין (% 8) מעצימותג אינסולין C-Jun N-terminal kinase (JNK) ו- IphB β β β-β (Irexine) לעומת ירידה באפקטים של אינסולין מסוג β-Rine) ב-Rine (RUS)

Overdrive סימפפטי ו- Counter-regulatory הורמונלית

Nicotine הוא סוכן סימפטומימטי חזק המפעיל את מערכת העצבים הסימפתטית ואת ציר hypothalamic-pittary-adrenal (HPA) זה תוצאות הפעלה ברמות גבוהות של קטקמינים (epinephrine and Norepinephrine) וקורטיזול. הורמונים אלה לתפקד כאגוניסטים פיזיולוגיים, יצירת מצב מטבולי שמנגד לסילוק גלוקוז:

(FLT:0)Epinephrine ו- Norepinephrine:FLT: 1 Stimulate glycogenolysis ו gluconeogenesis בכבד, לקדם את lipolysis ברקמות שחרור חומצות שומן חופשיות כי עוד לפגוע באינסולין, ומעכבות ישירות את סודיות האינסולין מתאים בטא pancreatic באמצעות קולטן α2-adgic.
(FLT:0Cortisol:FLT:1 , Induces hepatic gluconeogenic ביטוי, מפחית את צריכת גלוקוז היקפית על ידי פגיעה GLUT4 Translocation, ולאורך זמן מקדם תפקוד תא בטא-תאים ו אפופטוזיס.

זה מוביל לעלייה מתמשכת של גלוקוז צום ופעולה אינסולין לאחר הניתוחים.מחקרים באמצעות טכניקת clamp hyperinsuline-euglycemic הוכיחו כי עישון סיגריה אחת מפחיתה את שיעור גלוקוז עד 10-20% עד שעתיים. מעשנים הרגליים לשמור על רמות גבוהות יותר של בסיס בסיס גבוה יותר של קורטיזולמין, יצירת מצב כרוני של אינסולין כי בהדרגה לחץ האוכלוסייה להיות מתחשב.

מיקרווסקולרית Compromise ו- Impaired Glucose Delivery

פחמן חד תחמוצת בעשן סיגריות נקשר ל-Hemoglobin עם כ-240 פעמים את היעילות של חמצן, צמצום יכולת החמצן ואספקת חמצן לרקמות. hypoxia כרונית זו פוגעת בתפקוד המיטוכונדריאלי ומפחיתה את היעילות של חמצן גלוקוז באמצעות חמצן חמצן חמצן חמצן חמצן נוזלי, וכתוצאה מכך נפיחות משמעותית של אינסולין בטווח של דלקת ריאות.

ראיות אפידמיולוגיות: מערכת היחסים בין דוס-תגובה

מחקרים מובילים של קבוצות מחקר סיפקו ראיות משכנעות לכך שעישון הוא גורם סיכון סיבתי לסוכרת מסוג 2.מחקר בריאות האחיות, אשר עקב יותר מ-100,000 נשים במשך יותר משני עשורים, תיעד סיכון גבוה ב-42% לפתח סוכרת בקרב מעשנים הנוכחיים בהשוואה למעשנים שאינם מעשנים, לאחר התאמה קפדנית לאינדקס מסת גוף, דפוסים תזונתיים, ורמות פעילות גופנית.

היחסים משתרעים מעבר לעישון פעיל.חשיפה לעישון יד שנייה מגבירה גם את הסיכון לסוכרת, עם לא מעשנים שנחשפו בקביעות לעישון טבק סביבתי מראה כי שכיחות גבוהה של 20-30% של סוכרת מסוג 2 ו prediabetes. זה מדגיש כי הסיכונים המטבוליים של טבק להאריך היטב מעבר למשתמש הבודד, המשפיעים על בני משפחה, עמיתים לעבודה, וקהילות.הסיכון הוא באופן חלקי עם עישון, אם כי הנתונים האפידמיולוגיים עשויים לקחת את הסיכון של 10 שנים של עישון לא סדירות, כולל מחלות מין, כולל מחלות לא סדירות של מחלות מין, כולל מחלות לא סדירות של מחלות מין, כולל מחלות מין, אשר עלולות של מחלות מין, כולל מחלות מין, כולל מחלות מין, כולל מחלות מין, אשר עלולות של מחלות מין, כגון אלה, אשר עלולות של מחלות מין, 000 שנים של מחלות מין, או יותר, כלומר, 000 שנים של מחלות מין, 000 שנים של מחלות מין, 000 שנים של מחלות מין, אשר עלולות, ללא הגבלת זמן לא סדירות של מחלות מין, אשר עלולות של מחלות מין, 000 שנים של מחלות מין, וקהילות.

עישון ושליטה גנטית במוסד לסוכרת

עבור אנשים שכבר מאובחנים עם סוכרת, עישון יוצר מחסום עצום להשגת מטרות גליגליצריות. חקירות מרובות ניתוחי סוכרת לטווח ארוך טווח למצוא באופן עקבי כי מעשנים עם סוכרת להציג גלוקוז פלזמה גבוה יותר, יותר לאחר הריון לאחר לידה, ועלייה משמעותית ב-Hmoglobin A1c (HbA1c) בהשוואה לעמיתים שאינם מעשנים.ניתוח של בריאות ובדיקה גופנית (NHA) נמצא הבדל משמעותי של HIV עם ממוצע של 0.5%) עם HIV (Hb1c) עם ממוצע של טיפול קליני של 0.5%) עם ממוצע של 0.

מגוון Glycemic ו- Hypoglycemia Paradox

מעשנים עם סוכרת חווים גמישות גליקוליקמית גדולה יותר, מאופיין על ידי נדנדה רחבה יותר בין שיאים היפרגליצריים ואת nadiremic hypoglycemic.חוסר יציבות זו עולה מן הממשק של ההשפעות היפרגליקמיה חריפה של ניקוטין, שינויים בניקוי אינסולין, ודפוסי ספיגה בלתי צפויים של תרופות. Paradoxly, עישון כבד יכול להגדיל את הסיכון hypoglycemia אצל אנשים באמצעות אינסולין או סודיים אינסולין.

ירידה תיאבון וצריכת קלוריות המושרה על ידי השפעות פיזיולוגיות של ניקוטין
הגדלת ההפטרה הפטריה של סוכנים hypoglycemic מסוימים באמצעות cytochrome P450 אנזים
קליטת אינסולין בלתי צפויה ממחסנים תת-קרקעיים במעשנים עם זרימת דם רקמות מופחתת
דיכוי קורטיזול וקלקטולאמין במהלך תקופות של נסיגת ניקוטין

מערכת יחסים פרדוקסלית זו מקשה על ניהול קליני, שכן מעשנים עשויים לדרוש מינון גבוה יותר של תרופות כדי לשלוט היפרגליקמיה אבל להתמודד עם סיכון hypoglycemia מוגבר כאשר דפוסי עישון משתנים באופן בלתי צפוי.

סיבוכים דיבקטיים: A Synergistic Catastrophe

השילוב של היפרגליקמיה, מתח חמצון, דלקת, ותפקוד מקצה-לב המיוצר על ידי עישון סינרגיסט מאיץ את כל הסיבוכים העיקריים סוכרת.הראיות עקביות על פני מערכות איברים מרובות:

(FLT:0) Nphropathy:FreaLT:1 עישון מכפיל את הסיכון לפתח אלבינווריה ומזרז את הירידה בשיעור סינון glomerular (eGFR) עם סוכרת מתקדמת לתמותה חוזרת של שלב בתעריף של 50-60% גבוה יותר מאשר לא מעשנים, עצמאי של לחץ דם ורמות Hbc1.
(FLT:0) דינופתיה:FreaLT:1) שכיחות של רטינופתיה סוכרתית פרו-חיים היא 40-60% בקרב מעשנים בהשוואה למעשנים שאינם מעשנים עם שליטה גליקולמית שווה ערך.
(FLT:0) נוירופתיה היקפית: FLT:1 עישון מגביר את הסיכויים של נוירופתיה קלינית בכ-50%, המתווך באמצעות נזק עצבי איסכמי, נוירוטוקרטיות ישירה ממקרי עשן, והחמירה של מקרי מוות מטבוליים.
(FLT:0) ,Cardiovascular מחלה:FLT:1hil עישון וסוכרת מפעילים אפקטים רב-plicative על סיכון לב וכלי דם. . . . . . .0 ; מעשנים עם סוכרת יש שכיחות גבוהה 2-4 של דלקת קרום מינוקלימי, שבץ, ותמותה קרדיווסקולרית בהשוואה ל- non-smokers עם סוכרת.

איגוד הסוכרת האמריקאי מסווג כעת עישון כגורם סיכון לסיבוכים סוכרתיים, מה שמציב אותו על כף רגל שווה עם היפרגנטיקה ודיספלידימיה במונחים של חשיבות קלינית ודחיפות של התערבות.

אינטראקציה pharmacological: עישון וסוכרת

עישון משנה את הרוקחנים ואת הרוקח של כמעט כל המעמדות של תרופות סוכרת, סיבוך בחירת מינון וניהול גליקולמי.

Insulin Therapy

עישון מפחית את זרימת הדם של רקמות subcutaneous עקב vasoconstriction המושרה ניקוטין, שעלול לעכב את ספיגת אינסולין מוזרק.מעשן עשוי לדרוש מינונים גבוהים יותר של אינסולין מהיר פעולה כדי להשיג כיסוי שווה לאחר הניתוח, עם כמה מחקרים המציעים דרישות מינון 20-30% יותר מאשר לא מעשנים סוכרתיים.

סוכני Hypoglycemic אוראליים

הידרופחמימנים ארומטיים פוליציקליים וחילופים אחרים של עשן סיגריות גורמים cytochrome P450 אנזימים, במיוחד CYP1A2C9, ו-CYP3A4, בכבד.זה אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים אנזים zy מאיץ את חילוף החומרים של כמה סוכנים hypoglycemic אוראלי, עם השלכות קליניותרפיים, עם השלכות קליניותרפיותיים חשובים:

(FLT:0)Metformin: 1FLT (הפסקה הראשונה) בעוד שמרביתה לא השתנתה על ידי הכליות, עישון עשוי להפחית את יעילותו של metformin באמצעות gluconeogenesis מוגברת hepatic והתנגדות אינסולין מוגברת.חלק מהמחקרים מציעים כי מעשנים דורשים 10-20% מינון metformin גבוה יותר כדי להשיג אפקטים גליקוגניים שווים.
(FLT:0Sulfonylureas: FLT:1 CYP2C9 אינדוקציה מקצרת את מחצית החיים של הדור השני sulfonylureas כגון glipizide ו glimepiride, פוטנציאל הדורש מינונים גבוהים יותר או יותר מעשנים תכופים יותר באמצעות sulfonylureas עשויים להציג את משך ההשפעה מופחתת של גלוקוז-low ופרקפיל גבוה יותר לאחר מכן.
(FLT:0)Thiazolidinediones:FreaLT:1) לחץ חמצון הקשור עישון עשוי באופן חלקי נגד ההשפעות של אינסולין-sensitizing של pioglitazone ו-rosiglitazone, הפחתת יעילות הקלינית שלהם.
(FLT:0)DPP-4 מעכבים:FLT:1Build data קיימים, אך חששות תיאורטיים לגבי חילוף החומרים הפטריפי משתנה חלים על השבתיפטטין וסוכנים אחרים מטבולים באמצעות נתיבי CYP450.
(FLT:0)GLP-1 אגוניסטים קולטנים ו מעכבי SGLT2:Felo1:FLT:1 סוכנים חדשים אלה מופיעים פחות מושפעים משינויים תרופתיים הקשורים לעישון, אם כי מנגנוני האינסולין שלהם עדיין עשויים להיות בוטה חלקית על ידי הסביבה דלקתית המערכתית שנוצרת על ידי עישון.

רופאים צריכים לעקוב בזהירות אחר דפוסי גלוקוז בדם בחולים מעשנים ולהתאים את הטיפול בהתאם, עם הערכה מסוימת במהלך תקופות של הפסקת עישון או שינויים המינון.התוצאות המטבוליות של עישון להאריך מעבר להשפעות הישירות על הרגישות לאינסולין וכוללות אינטראקציות מורכבות של הפרעות בסמים הדורשות תשומת לב קלינית זהירה.

ציר הקרטווסקולרי-מולקולי: איום בלתי ידוע

ההשפעה של עישון על מחלת לב וכלי דם הקשורה לסוכרת מגיעה לדגש ספציפי, שכן אירועים קרדיווסקולריים מייצגים את הגורם המוביל לתמותה באוכלוסייה הסוכרת. עישון וסוכרת מגבירים באופן עצמאי את הסיכון הלב וכלי דם ב-2-4 קפל; השילוב שלהם מייצר עלייה בסיכון של 8-12 מנגנונים פתוגניים משותפים כוללים:

(FLT:0) שינוי Oxidative של לימפופרופרוטאינים: ההרחבה 1 (FLT:1) העישון מאיץ את חמצון ה-LDL, יצירת חלקיקים atherogenic מאוד אשר הם מעדיפים באופן מועדף על ידי מקרופילים, קידום היווצרות תאים ופיתוח פלאפל.
(FLT:0) Impaired fibrinolyticמאזן:FLT 1:1 הן עישון וסוכרת להגדיל את מעכב plasminogen activator-1 (PAI-1) רמות, שינוי האיזון הvascular לכיוון thrombosis ולהגדיל את הסיכון לתסמונת כלילית חריפה ושבץ.
(FLT:0) , Endothelial progenitor cell depletion:FLT:1 עישון להפחית את התפוצה של מספרי תאים ותפקוד, פגיעה מנגנוני התיקון הvascular שכבר נמצאים בסוכרת.
(FLT:0) שיפור האצה של גזול מקצה-המוצר: ibph:1 עישון מגביר את היווצרות גיל באמצעות תגובות כימיות ישירות ולחצים חמצון, מאיץ את הנזק הנוקשות והמיקרו-וסקולרי המאפיינת את vasculopathy סוכרתית.

איגוד הלב האמריקני ואגודת הסוכרת האמריקנית ממליצים במשותף על הפסקת עישון להיות מקודם לצד לחץ דם וניהול כולסטרול בכל החולים עם סוכרת, תוך כדי כך שהם משקפים את התרומה הגדולה של עישון לסיכון לב וכלי דם באוכלוסייה זו.

עישון Cessation: מטבוליזם התאוששות ויתרונות קליניים

הפסקת עישון מייצרת שיפורים מהירים, מדידה בפעולה אינסולין ושליטה גליגלימית המשתרעת הרבה מעבר ליתרונות הלב וכלי הדם. בתוך שבועות של הפסקה, כמה שינויים מטבוליים משמעותיים קלינית מתרחשים:

(FLT:0) ניכוי בהתנגדות לאינסולין: FLT:1eur מחקרים באמצעות מתודולוגיית clamp hyperinsuline-euglycemic הוכיחו כי HOMA-IR משתפרת ב -15-25% בתוך שבועיים עד ארבעה שבועות של הפסקה, ללא שינוי משקל.זה מתאים עם הפחתות במחזור סמנים של דלקת וסטרס חמצון.
(FLT:0)Lower HbA1c:FreaLT:1) אנליזה של 12 מחקרים פוטנציאליים מצאו כי הפסקת עישון קשורה לירידה ממוצעת של 0.4% ב HbA1c ב 6 חודשים, עם שיפורים גדולים יותר אצל אנשים ששמרו על אבסינטנס ולהימנע מעלייה משמעותית במשקל.
(FLT:0) שיפור פרופיל ליפיד: 1FreaLT:1) כולסטרול HDL בדרך כלל עולה על ידי 5-10% בשנה הראשונה של הפסקה, ורמות triglyceride יורדות ב 10-20%, ותורמים לירידה בסיכון לב וכלי דם מעבר להשפעות הישירות של חיסול עישון.
(FLT:0) התפטרות של תפקוד מיקרו-וסקולרי: אנדרל 1 (Endothlial function) מתחיל לשפר בתוך 24 שעות של הסיגריה האחרונה, עם התאוששות משמעותית של דילוליזציה ממתקפה שנצפת ב 1-2 שבועות. צפיפות שרירים capillary ו- microvascular הגיוס להתאושש מעל 3-12 חודשים, שיפור אינסולין ומשלוח גלוקוז לרקמות היקפיות.

הפחד של עלייה במשקל נשאר מחסום משמעותי כדי להפסיק, במיוחד בקרב אנשים עם סוכרת. בעוד הפסקת עישון קשורה עם עלייה במשקל ממוצע של 2-4 ק"ג בשנה הראשונה, היתרונות המטבוליים של הפסקת רחוק עולה על העלייה הצנועה בהתנגדות לאינסולין הקשורה עלייה במשקל זה. תוכניות עצירה מבנה המשלבות ייעוץ התנהגותי, תרופות רוקח, הדרכה תזונתית, וקידום פעילות גופנית יכול להפחית את המשקל תוך כדי למקסם את השיפורים הגליקמיים ( ⁇ ) אפילו לא יעיל יותר מאשר השפעה יעילה יותר מאשר השפעה על ידי צריכת משקל.

אסטרטגיות ניהול מעשי עבור רופאים

ספקי שירותי בריאות המטפלים במעשנים עם סיכון לסוכרת צריכים ליישם את האסטרטגיות מבוססות הראיות הבאות:

הערכת עישון:0 (Routine עישון: FLT:1hil) מסמך עישון מצב בכל ביקור באמצעות שאלות סטנדרטיות.אסס סיגריות ליום, משך עישון, הפסקת ניסיונות לפני הפסקת עישון, ומוכנות נוכחית להפסיק.
(FLT:0) תמיכה בהפסקת הפסקה: FLT:1 , שילוב טיפול באמצעות תחליף ניקוטין (patch בתוספת חניכיים או lozenge) עם ייעוץ התנהגותי להכפיל את שיעורי העזיבה בהשוואה להתערבויות בודדות. Varenicline או bupropion עשוי להיות מתאים הראשון קו הרוקחונים בקו ראשון אצל אנשים עם סוכרת, כפי שהם לא משפיעים לרעה על השליטה הגליקולארית.
(FLT:0) ניטור גלוקוז קלוז במהלך הפסקת: FLT:1 ממליץ על תדירות מוגברת של ניטור גלוקוז בדם בארבע-6 השבועות הראשונים של ניסיון להפסיק.להיות מוכן להפחית אינסולין או sulfonylurea עד 20-50% אם hypoglycemia מתרחשת, במיוחד ב -4 עד 2-3 שבועות הראשונים.
ניהול משקל אנטיפטורי: FLT:1 לעבוד עם דיאטנים רשומים ומחנכים סוכרת לפתח תוכניות תזונה המונעות חטיפים הגשה. בהדרגה להגדיל פעילות גופנית, במטרה ל-150 דקות של פעילות אירובית בינונית בשבוע.
(FLT:0) שילוב ניהול של כוח: 1.FLT:1 נסיגת ניקוטין מגבירה את רמות קורטיזול ו catecholamine, פוטנציאל לערער את השליטה בגלוקוז. משלבת מודעות, מדיטציה, הרפיה מובנית או טכניקות אחרות להפחתה בלחץ לתוך תוכנית ההפסקה.
(FLT:0) מעקב ארוך טווח: FLT:1 המשך ניטור קבוע של HbA1c, פונקציה חוזרת, פרופיל ליפיד, וגורמי סיכון קרדיווסקולריים לאחר הפסקת הטיפול בסוכרת במידת הצורך, הכרה כי רגישות אינסולין משופרת עשויה לדרוש הפחתה של תרופות.

השלכות בריאות הציבור ועקרונות מדיניות

היחסים בין עישון לסוכרת יש השלכות עמוקות על מדיניות בריאות הציבור.התערבות בקרת טבק מייצגת כמה אסטרטגיות יעילות ביותר עבור מניעת סוכרת וניהול.חקיקה מקיפה ללא עישון, מיסוי טבק, תוויות אזהרה גרפיות, וקמפיינים בתקשורת המונים הוכיחו את יעילות בצמצום שכיחות העישון, על ידי הרחבה, שכיחות וסיבוכים.המסגרת של ארגון הבריאות העולמי על בקרת טבק מספקת מפת דרכים ליישום מהיר של מדינות מתפתחות במהירות גבוהה ביותר, כאשר הן שכיחות עישון ורמות נמוכות ביותר בעולם.

שילוב של שירותי הפסקת טבק לתוך נתיבי טיפול סוכרת צריך להיות תקן של טיפול, לא תוספת אופציונלית על כל מרפאה סוכרת, אנדוקרינולוגיה תרגול, ואת הגדרת הטיפול העיקרי צריך להיות פרוטוקולים עבור זיהוי מעשנים, מתן תמיכה הפסקת עישון, ו ניטור תוצאות מטבוליות.החזרה על ההשקעה היא משמעותית: הפסקת עישון התערבות מספקת חיסכון בעלויות בתוך 2-3 שנים באמצעות אשפוז מופחת, פחות סיבוכים, שיפור יעילות.

מסקנה

עישון משבש את חילוף החומרים של גלוקוז בכל רמה, מסמן מולקולרי ותקנה הורמונלית לתרופות רוקחוניות ומשלוח חמצן רקמות.בסיס הראיות הוא חזק ועקבי: השימוש בטבק מגביר את הסיכון לסוכרת מסוג 2 עד 30-60%, מחמיר את השליטה הגליקמית בסוכרת שהוקמה על ידי 0.3-0.5 נקודות אחוז HbA1c, ומגביר את ההתקדמות של כל הסיבוכים העיקריים של סוכרת.

ספקי בריאות חייבים להעריך באופן שגרתי מעמד עישון בכל המטופלים, במיוחד אלה עם סיכון גבוה לסוכרת, ולספק תמיכה פעילה, חמלה, מבוססת ראיות, מדיניות בריאות הציבור אשר מפחיתה את הניחת העישון, לקדם את הפסקת עישון, ולהגן על לא מעשנים מחשיפה יד שנייה יניבו דיבידנדים משמעותיים בצמצום הנטל הגלובלי של סוכרת וסיבוכים ההרסניים שלה.

(ב) ל[[המאה ה-20]], [[1924]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]] ו[[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]] ו[[1924]], [[1924]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]