סוכרת, הפרעה מטבולית כרונית, מטילה נטל בריאות גלובלי משמעותי, עם סוכרת מסוג 2 (T2D) חשבונאות עבור רוב המקרים. במהלך העשור האחרון, sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) מעכבים את הנוף הטיפולי עבור ניהול T2D. סוכנים אלה פועלים על ידי חסימת גלוקוז reabsorption in the Proxial Retermal Retermer, ובכך לקדם irdicsive שנים של טיפול תרופתי לטווח ארוך של תרופות מרשם.

הקדמה ל-SGLT2 Inhibitors

הפיתוח של מעכבי SGLT2 הופיע מתוך ההכרה כי הכליות ממלא תפקיד מרכזי בגלוקוז יוסטזזזות. בנסיבות רגילות, הכליות מסנן כ-180 גרם של גלוקוז מדי יום, עם קולטנים SGLT2 ב- proximal convoluted tubule אחראי על מנת ליישב מחדש מנגנונים של גלוקוז, אך ורק על ידי מעכבת אלה, סוכני SGLT2 נמוך יותר את הגלוקוז עבור מנגנונים דומים של מצופה, כולל מנגנונים דרומיים של מצופה של רמות סוכר, אך ורקמות, כולל משככי לב, כולל משככי כאבים אחרים.

מכניזם של פעולות ואפקטים הפליוטרופיים

מעבר לשליטה גליקולמית, מעכבי SGLT2 מפעילים מגוון של אפקטיםpleiotropic שתורמים ליתרונות לטווח הארוך שלהם.אלה כוללים uresis אוסמוטית ו natriuresis המוביל להורדת נפח פלזמה, שיפור נוקשות אמנותית באמצעות לחץ פחות חמצון, ושינויים מטבוליים כלפי ניצול שומן באמצעות ייצור ketone מוגברת.

סודיות וזיכרון משפט

עידן של SGLT2 מעכב תוצאות הניסויים החל במחקר EMPA-REG OUTCOME (2015), אשר הראה ירידה בסיכון של 38% למוות קרדיווסקולרי עם empagliflozin בחולים עם T2D והקימה מחלה קרדיווסקולרית.זה ואחריו תוכנית CANVAS (2017) עבור canagliflozin, משפט DEARE-MI 58 (2018) עבור dapagliflozin, ו-RIS לאורך כל ניסיון ייחודי של אוכלוסיות בטיחות.

לטווח ארוך של קלינים

הערכות ארוכות טווח מניסויים אלה, המשתרעות עד 5-6 שנים של מעקב, הביאו ממצאים עקביים על פני נקודות קצה מרובות.התוצאות העיקריות של העניין כוללות אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE), אשפוזים עבור כשל לב (HHF), תוצאות מודחקות מחדש, ותמותה מכל הסיבות.

יתרונות קרדיווסקולריים

היתרונות הלב וכלי הדם של מעכבי SGLT2 היו שינוי פרדיגמטי בניהול סוכרת.בניסוי EMPA-REG מחוץCOME, empagliflozin הפחית את הסיכון של 3 נקודות MACE ב-14% (HR 0.86; 95% CI-0.99 Deflo) אשר הונע בעיקר על ידי ירידה של 38% במו לב וכלי דם.

עקשנות ארוכת טווח של תועלת לב וכלי דם נתמכות על ידי ניתוחים מתקדמים מורחבים.לדוגמה, חוקרי EMPA-REG OUTCOME שפורסמו 6 שנים מעקב נתונים הראו כי ההפחתה במו לב וכלי דם נמשכת עם התבוננות ממושכת. בדומה, הניסוי CREDENCE העריך את Canagliflozin ב- T2D חולים עם מחלת כליות כרונית (CKD) והראה ירידה של 20% בניסוי הלב וכלי הדם של ה-461, כולל מדדי של 2D, כולל נתונים מורכבים, כולל 0.

המנגנון של הגנה לב וכלי דם נראה כרוך באפקטים המודינמית ומטבוליים עצמאיים של שיפור גליגליצרי.ה ⁇ SGLT2 מעכבת אוסמוטית המושרה מפחיתה את העומס ולאחר מכן, בעוד המעבר למטבוליזם קטנוני משפר את היעילות המיוקלית בלב כושל - אפקט שנצפה הן באוכלוסיות לב סוכרתיות ולא רצויות.

הגנה רננאלית

הגנה רנאלית היא אחת התוצאות ארוכות הטווח ביותר הקשורות מעכבי SGLT2. Diabetic כליות (DKD) נותרה הגורם המוביל למחלות חוזרות בשלב הסופי (ESRD) ברחבי העולם, והתערבות יעילה הייתה מוגבלת.הניסוי CRGEDENCE, במיוחד שנועד להעריך תוצאות חוזרות, הראה כי canaflozin הפחית את ה-ids, כפול מ- 0D2D2D2D) ב- 0.

בניסויים שנערכו, כולל DAPA-CKD (dapagliflozin ב CKD עם או ללא T2D) ו- EMPA-KIDNEY (empagliflozin ב CKD עם או ללא T2D), הוכיחו השפעות הגנתיות חזקות על פני ספקטרום רחב יותר של מחלת כליות.

היתרונות של כליות ארוכת טווח מיוחסים למספר מנגנונים: צמצום הלחץ intraglomerular באמצעות משוב צ'קוזיאולמרי, התגברות על היפותקסיה מחדש באמצעות איזון משופר של חמצן / דרישה, ודיכוי של מסלולים פרוביוטיים כגון TGF-β1 ו- Ctoes דלקתיים.23, ה- EGFR (אפקט "מוזיקוני") הוא משקף את הסיכון הגדול של דלקת מפרקים (R) ב-Freligid) ב-Ricial) ב-Ratergectable) ב-Ricial Reph2 שבועות (הטיפול ראשוני של , אשר משקף את ה-Ratergrgrterterterterterte) ב-β-β-Raterterterterterterte) ב-R) ב-β-β-R.

תמותה וסיכון מוות

הפחתת תמותה מכל הסיבות נותרה מדד קריטי של תוצאות לטווח ארוך.ב-EMPA-REG מחוץCOME, empagliflozin הפחיתה את התמותה מכל הסיבות ל-32% (HR 0.68; 95% CI 0.57–0.02).82. DeCLARE-TIMI 58 ו- CANVAS הראו תמותה נמוכה יותר בכל הסיבות לכך, אך לא הגיעה לתמותה סטטיסטית באוכלוסייה הכללית; עם זאת, עם זאת, לעומת זאת, כלומר, כלומר, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, כ-95%-95% מכלל מקרי המוות ב-95%-3%-3%-3% בלבד, ב-3% בלבד, ב-3% בלבד, ב-3%-3% בלבד, ב-3% בלבד, לעומת זאת, ב-3% בלבד, ב-1% בלבד, לעומת זאת, ב-1% בלבד, ב-8% בלבד, ב-1% בלבד, ב-1% בלבד, ב-1% בלבד, ב-8% בלבד, ב-8% בלבד, ב-8% בלבד, ב-8% בלבד, ב-8% בלבד, ב-1% בלבד, ב- 0.

השפעות של חומרים רעילים ומשקל

ירידה במשקל לטווח ארוך נצפית באופן עקבי עם מעכבי SGLT2.האפקט הממוצע של ירידה במשקל בין 2 ל 4 ק"ג ונראה כי הוא נמשך למשך הטיפול, אם כי רמה מתרחשת לעתים קרובות לאחר 6-12 חודשים.אפקט זה בעיקר בשל אובדן קלורי באמצעות רמות גלוקוזיות (תוספת מעכבי לחץ דם צנועים) (תוספת 200-300 kcal / יום) אבל כרוך גם שינויים באנרגיה ואולי אפילו ירידה משמעותית במשקל SG2G2G2G).

פרופיל בטיחות ואפקטים שליליים לטווח ארוך

נתונים ארוכי טווח של בטיחות בניסויים עם עד 6 שנים של מעקב - ומחקרים בעולם האמיתי עם חשיפה עוד יותר - זיהו פרופיל בטיחות מוכר היטב.אפקטים הנפוצים ביותר קשורים למנגנון הפעולה וכוללים סיכון מוגבר לזיהומים מיקוגניים (למשל, דלקת מפרקים גסה, דלקת ריאות), עם שכיחות של 5–10% ו- 10% בסיכון גבוה יותר (למשל, זיהומים קלים), אם כי הם בסיכון גבוה יותר (התקפים).

Diabetic Ketoacidosis (DKA) ב T2D

דאגה נדירה אך רצינית לבטיחות לטווח ארוך היא אולי אשכולית או נורמגליקמית DKA (euDKA) שלא כמו DKA קלאסית, רמות גלוקוז בדם עשויות להיות FLT:0 הנפיקו התראה בטיחות ב-2020FLT:1 מדגיש מודעות מוגברת.

סיכון לזיהום ו Fractures

תכנית CANVAS דיווחה על סיכון מוגבר של חתימות איברים נמוכות (בעיקר toe או metatarsal) עם canagliflozin (6.3 לעומת 3.4 ל 1000 שנות חולים), המוביל לאזהרה מקופסת בארצות הברית עבור Canagliflozin. עם זאת, לאחר מכן ניסויים עם canagliflozin (CRKED) ו מעכבי SGLT2 אחרים לא הראו סיכון סטטיסטי משמעותי, במיוחד עבור אוכלוסייה זו עשויה להיות בעלת השפעה ראשונית של נוגדנים).

שיקולים פונקציונליים

כאמור, ירידה חדה ב eGFR (לעיתים קרובות 3-5 mL /min/1.73 m2) היא אפקט מעמדי במהלך 2K-4 שבועות הראשונים.זה לא צריך להדיח הפסקת סמים אלא אם מלווה סימנים אחרים של פציעה.טווח ארוך מחקרים הוכיחו את היתרונות של מדרון EGFR מתמשך, עם הבדל בירידה שנתית של 0.5-L / 1.52/125 מ"ר לעומת 20G2n2 נמוך יותר מ"ג') לעומת 2G2, לעומת 2G2, לעומת 2G2, לעומת זאת, לעומת 2GR.

דאגות בטיחות לטווח ארוך

אירועים חריגים נדירים כוללים Fournier Gangrene (הפחתת fasciitis של perineum), אשר דווחה ב שכיחות נמוכה מאוד (0.08% בניסויים קליניים) ודורש התערבות כירורגית דחופה. Acute pancreatitis, תגובות רגישות מיושמות, והואpatotoxicity לא הועלתה משמעותית בנתונים לטווח ארוך.

יעילות השוואתית עם סוכנים אחרים של גלוקוז

כאשר בוחנים תוצאות ארוכות טווח, מעכבי SGLT2 הושוו בראש מול כיתות אחרות, במיוחד משככי קולטנים מסוג eptide-1 (GLP-1 RAs) ו- DPP-4 מעכבים.ב- meta-analyes ברשת, מעכבי SGLT2 נמשכים בדרך כלל ל-DPP-4 מעכבים עבור תוצאות לב וכלי דם, ואפקטים שלהם עשויים להיות יתרון משמעותי ל-HLP2D2D.

כיוונים עתידיים במחקר

מחקר מתמשך נועד לחדד את ההבנה שלנו של ההשלכות ארוכות הטווח של טיפול מעכב SGLT2.כמה אזורי מפתח נמצאים תחת חקירה פעילה: התפקיד של מעכבי SGLT2 בשלב מוקדם של מחלת כליות (האוורור של אלבום אירוע אלבינווריה), טיפול בשילוב עם אנטגוניסטים קולטניים מינרלוקרטיים (MR) כגון ⁇ , ואת התועלת הקלינית של סוכנים שאינם כרוניים, אך הם מחכים ל-ידי הישרדות כרונית (DPAD)

גבול נוסף הוא היישום של מעכבי SGLT2 בסוכרת מסוג 1, שבו הסיכון של DKA גבוה יותר.משפטים כגון DEPICT (dapagliflozin) ו-Tandem (sotagliflozin) הראו שיפור שליטה גליקולמית והורדת דרישות אינסולין אך עם סיכון DKA ארוך טווח בסוג 1 נשאר ללא פתור, אישור רגולטורי הוכח כי הוא מוגבל עבור טיפול שומן מוקדם על בסיס HIV.

גישות תרופות מרשם - כגון זיהוי ביומרקרים החיזוי תגובה אופטימלית או רגישות לתופעות לוואי - יהיה קריטי. Pharmacogenomic מחקרים עשוי לזהות גרסאות גנטיות המשפיעות על ביטוי SGLT2 או טיפול חוזר כי תוצאות מודולות. יתר על כן, ההשפעה הכלכלית ארוכת טווח והערכה איכות חיים הם חיוניים עבור החלטות מדיניות בריאות.

המלצות לטווח ארוך

בהתבסס על סך הראיות מניסויים מבוקרים אקראיים, מטא-אנליות, ומחקרים בעולם האמיתי המשתרעים על פני 6 שנים של מעקב, מעכבי SGLT2 הם אבן הפינה של טיפול ארוך טווח בחולים עם סוכרת מסוג 2, אשר ביססו את המחלה הלב וכלי דם קבועים, מספר גורמי סיכון, כשל לב, או מחלת כליות כרונית שלהם.