התפקיד של Stem Cell Therapy בפיתוח תרופה עבור סוכרת סוג 1

Immune Attack: הבנת סוכרת מסוג 1 ב- Cell

סוכרת מסוג 1 (T1D) היא הפרעה אוטואימונית שבה המערכת החיסונית של הגוף עצמו מכוונת בטעות ומשמידת את תאי בטא המיוצרים אינסולין הממוקמים באבני הלבלב של Langerhans.התקפה חסרת רחמים מבטלת את היכולת של הגוף לייצר אינסולין, הורמון חיוני להעברת גלוקוז מהתאים לאנרגיה.

במשך יותר ממאה שנים, אבן הפינה של ניהול T1D כבר טיפול אינסולין אקסוגני - זריקות או אינסולין מחובת שומן שמנסה לחקות פרשת אינסולין טבעית.בזמן שהצלת חיים, גישה זו אינה תרופה.זה דורש מעקב קבוע, גלוקוז, והתאמות מינון.גם עם ניהול הטוב ביותר, חולים חווים גמישות גליקולית והם בסיכון עבור hypoglycemic המטרה עבור החוקרים, כי הוא מבטיח טיפול תרופתי עבור הגוף, כי הוא כבר לשחזר את הגוף של הגוף מבטיח כי הוא כבר יש שיפור הגוף.

טיפול ב-Stem Cell Therapy: A Primer for Regenerative Medicine

תאים סטרם הם תאים לא מיוחדים עם שני תכונות מגדירות: לחדש עצמי (היכולת לחלק ללא הגבלת זמן תוך שמירה על המצב הלא-שונה שלהם) ועוצמה (היכולת להבדיל סוגים מיוחדים של תאים) בהקשר של סוכרת, מדענים שואפים לכוון תאים גזע להיות פונקציונלי, גלוקוז-responsive אינסולין לייצר תאים שניתן להשתלת לתוך חולים.

כיתות עיקריות של תאים Stem במחקר סוכרת

לא כל תאי הגזע נוצרים שווים.כל מחלקה מגיעה עם יתרונות נפרדים, מגבלות, ושיקולים אתיים המעצבים את השימוש שלהם במחקר סוכרת.

• (ב) [ה]מטבחים (ESCs:FLT:1 דרבירד מן המסה הפנימית של תא היפויסט, ESCs הם בשפע - הם יכולים להעלות לכל סוג תא בגוף.הם היו תאי הגזע הראשונים המשמשים לייצור תאים בטא, אך הטיפוח שלהם מעלה חששות אתיים ונושאים סיכון של היווצרות אטומית אם הם עדיין לא היו מעדיפים תאים חדשים, אך הם עדיין משתמשים בתאים של מחקר קיסרי.
• (FLT:0) ,Induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs): iPSCs הם תאים סומטיים למבוגרים (למשל, עור או תאי דם) אשר כבר regramed גנטית למצב עוברי דמוי עוברי-יתר של חומרים מסוכנים.
• (FLT:0) תאים סטרם:FLT:1 מכונים גם תאי גזע ספציפיים או somatic, אלה תאים רב-פוטנטיים שנמצאו ברקמות למבוגרים כמו מח עצם, שומן, ואפילו הלבלבים.הם מוגבלים ביכולת ההשמדה שלהם - הם לא יכולים בקלות להיות תאים גמישים יותר מאשר תאים גמישים יותר.

בין אלה, iPSCs כבשו את תשומת הלב העיקרית כי הם מציעים מקור מותאם אישית, אימונולוגי של תאים חלופיים.עם זאת, יעילות של הבחנה וטוהר של המוצר הסופי של התא נשאר מכשולים טכניים משמעותיים.

החל מ- Pluripotency to Function: How Stem Cells Become Beta Cells

תאים שונים של גזע לתוך תאי בטא ייצור אינסולין הוא תהליך רב-שלבי כי recapitulates התפתחות pancreatic עוברי הלבלב עוברי מעבדה, מדענים להנחות תאים באמצעות סדרה של שלבים ביניים באמצעות גורמים ספציפיים צמיחה, אותות מולקולות, ואת תנאי תרבות. הפרוטוקול, חלוצי על ידי חוקרים כמו דאגלס מלטון ומעודן על ידי המעבדה של ג'פרי מילמן, בדרך כלל כוללים שלבים אלה:

1. (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
2. (FLT:0) היווצרות צינור מעיים:FreaLT:1 עם FGF וחומצה רטינוטית, תאים הופכים להיות מבוי רחם.
3. (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
4. (ב) ,0) דור האנדוקריני: "התאים הבאים" (NGN3reaFLT:2 +IRFLT 3: 3) מכונים כמרים אנדוקרניים.
5. (ב) ,0) התאודות: FLTRE:1 סוף סוף, בתנאים ספציפיים תרבות הכוללים גלוקוז גבוה, cAMP, הורמון בלוטת התריס, התאים הופכים אינסוליןFLT:2 +03FLT 3: 3 תאים בטא כי חשאי אינסולין בתגובה לגירוי גלוקוז.

התקדמות ניכרת כבר נעשה. בשנת 2014, קבוצתו של מלטון בהרווארד דיווחה כי תאי בטא תאי תא-דרדרים (תאים של SC-β) יכולים לפטור אינסולין בתגובה לגלוקוז וסוכרת הפוכה בעכברים בתוך שבועות.מאז, קבוצות מרובות שיפרו את הפרוטוקול, השגת תאים שתואמים את הגלוקוז של תאי בטא אנושיים ילידים.

תרגום קליני: ניסויים, תזמון תוצאות, שאלות קשות

הקפיצה ממעבדה לקליניקה היא עצומה.כמה חברות ומרכזים אקדמיים יזמו ניסויים קליניים מוקדמים בבדיקת השתלת תאי בטא תאי גזע, אשר אצל אנשים עם סוכרת מסוג 1.

אחת מהמאמצים הגלויים ביותר היא מניסוי VX-880:0.Vertex Pharmaceuticalss PharmaceuticalsFLT:1, אשר בשנת 2021 הודיע תוצאות חיוביות מניסוי VX-880 שלה.הטיפול משתמש ב- Allogeneic Cell-derived islets (כלומר, תאים מעמוד גזע תורם) שהושתלו לתוך הכבד באמצעות הפורטל.

אבל יש מלכוד. VX-880 דורש דיכוי חיסוני כרוני כדי למנוע דחייה של תאים מושתלים - סחר-off הנושא סיכונים משלו, כולל זיהום ומחוסר-תזונה.עבור חולים רבים, דיכוי חיסוני ארוך יכול להיות כבד כמו זריקות אינסולין יומיומיות.זה עורר מאמצים מקבילים ליצירת תאים "מכואבים"

(FLT:0ViaCyteFLT:1 (כיום חלק מ- Vertex) פיתחה מוצר בשם PEC-Direct, המשתמש במכשיר מקרו-capsulation המכיל תאים דמויי תאי גזע, בעוד שהמכשיר נועד להיות מושתל תחת העור ומאפשר vascularization ישיר, אבל גם לחשוף תאים למערכת החיסונית, בעוד שהוא הוכיח כי קפסולת זעירה, אך היא חדלה מדלקת ריאות, אך היא הפכה להיות ממין, אך ורקדה, אך היא הפכה לתאים רגישים לדלקתיים, אך ורקדה, אך ורקדה, אך היא הפכה לדלקתיים, אך ורקדה, אך ורקדה, אך היא הפכה לדלקת-דלקת ריאות, אך היא הפכה לדלקתית, אך ורקדה, אך ורקדה, אך היא הפכה לדלקתית, אך ורקדה, אך היא הפכה לדלקת-דלקת-דלקתית, אך היא הפכה לדלקת-דלקתית, אך היא הפכה לדלקת ריאות, אך היא הפכה לדלקתית, אך ורקדה, אך היא הפכה לדלקתית, אשר הפכה לדלקתית, אך ורקמתים, אך ורקמתים, אך היא הפכה לדלקת ריאות, אך ורקדה, אשר הפכה לדלקתית, אשר הופעלה, אשר הפכה לדלקתית, אך ורק

קבוצות אחרות, כגון:0 (Sana BiotechnologyveFLT:1 ו-FLT:2Semma TherapeuticsssveFLT 3: 3 (גם נרכש על ידי Vertex), רודפות תאי גזע "היפואימונים" - תאים המונדסים כדי להתחמק מזיהוי חיסוני.זה יכול לאפשר השתלה ללא דיכוי חיסוני.

ניסויים קליניים מרכזיים ב-Glance

• (FLT:0)Vertex VX-880:FreaLT:1 , Allogeneic SC-islets + immunosuppression.שלב 1/2, מראה עצמאות אינסולין בחולים ראשונים.
• (ב) ⁇ :0 ⁇ VX-264:FreaLT:1 , Encapsulated SC-islets (הגנה על המולדת) שלב 1/2, אין צורך בדיכוי חיסוני.
• (ב) ⁇ :0) sana SC291: FLT:1 Hypoimmune Allogeneic SC-islets.שלב 1, מתמשך.
• (ב) ⁇ :0)ViaCyte/Vertex PEC-Direct:FLT:1 Encapsulated pancreatic Progenitors.
• (FLT:0) ניסויים קליניים סיניים: FLT:1 מרכזי אקדמיות אחדים בסין שולמו את ה-iPSC-derived islets לתוך מספר קטן של חולים, עם דיווחים ראשוניים על עצמאות אינסולין בחולה אחד - אם כי מעקב הוא קצר.

ניסויים אלה מייצגים את קצה המוביל של טיפולים המבוססים על תאי גזע לסוכרת.התוצאות עד כה מעודדות מספיק כדי להצדיק השקעות בקנה מידה וניסויים מורחבים. קונצנזוס מדעי ברור התפתח: התאים יכולים לעבוד.האתגר הבא הופך אותם לעבוד בבטחה, עמידות, ללא דיכוי חיסוני רעיל.

מעבר לגדר החיסון: Encapsulation, Gene Editing, and Tolerance

המערכת החיסונית היא המכשול המרכזי של תרופה תאי גזע לסוכרת מסוג 1.לא רק חולים יש אוטואימוניות טרום-הבחנה, אלא גם הם מתמודדים עם דחייה כלוגנית אם התאים באים משורה תא גזע התורם. 3 אסטרטגיות רחבות נרדפות, לעתים קרובות בשילוב.

סליחות

מחסומים פיזיים יכולים לבודד תאים מושתלים מתאים חיסוניים תוך מתן דיפוזיה של גלוקוז, אינסולין, חמצן ופסולת. Macroencapsulation מכשירים (כפי שנעשה בו שימוש במוצרי ViaCyte) בית תאים רבים בתא יחיד.מיקרו-capsulation משתמש בספירות הידרוגל-קומדומים קטנות יותר.האתגר מונע פיברוזיס (ת רקמות הקרות סביב השתל) ולהבטיח אספקת חמצן נאותה הם ניסויים עם צינורות-מדומים.

ג'ין עורך עבור השקעת החיסון

CRISPR-Cas9 וכלים אחרים של מדיטציה גנטית מאפשרים למדענים לשנות תאי גזע כך שהם בלתי נראים למערכת החיסון. Common Edits כוללים:

• (ב) ,0)2MFLT:1 (beta-2 microglobulin) כדי לחסל את רמות ה- MHC I מולקולות, למנוע זיהוי תא T.
• (הופנה מהדף MHC II Transactivator) כדי לחסל את שיעור ה- MHC II.
• הוספת גנים המבטאים חלבונים immunomodulatory, כגון CTLA4-Ig או PD-L1, כדי לדכא תגובות חיסוניות מקומיות.
• ביטוי גנים "unguicide" או "שינוי בטוח" המאפשרים לתאים להיות מושמדים באופן סלקטיבי אם הם הופכים לממאים.

תאים Hypoimmune הוכחו לשרוד בעכברים שאינם מחוסנים ואפילו בקדמונים לא אנושיים ללא דיכוי חיסוני.עם זאת, הם עדיין לא מוכחים בבני אדם.דאגות נשארות: אם התאים מאבדים ביטוי MHC, הם עלולים להיות פגיעים להתקפה של תאי NK, הדורשת עריכת נוספת.

סליחות

אלטרנטיבה להפוך תאים בלתי נראים היא להחיות מחדש את המערכת החיסונית של המטופל לקבל את התאים מושתלים.זה יכול להיות מושג באמצעות ניתוק משותף של תאי T רגולטוריים (Tregs) או באמצעות שימוש צ'ימריזם מעורב (השתלות עצם כדי ליצור מערכת חיסונית היברידית) גישות אלה הם מורכבים יותר אך מכוונים לניסויים עמידים, פיזיולוגיים מוקדמים באמצעות טיפול ב-Treg חדש- 1Depting בטיחות תאים.

אתגרים מעבר למערכת החיסון: תפקוד הישרדות תאים ו Scalability

גם אם התקפה חיסונית נפתרה, תאי הבטא של תאי גזע חייבים לשרוד לטווח ארוך בסביבה מטבולית עוינת.סוג 1 חולי סוכרת לעתים קרובות שינו vasculature ודלקת פוטנציאלית.תאים Beta רגישים גם ללחץ רטיקולום אנדאולימי, hypoxia, glucotoxicity. חלק מחקרים מצביעים כי תאי beta תאי גזע פחות גמישים מאשר תאים עובריים, מוביל לתפקוד פתור על תפקוד מנטלטיבי.

(FLT:0Scalability and CostFLT:1 הם גם מכשולים גדולים.הפחתת מיליארדי תאים תחת שיטות ייצור טובות נוכחיות (cGMP) יקר. השתלת מטופל יחיד עשויה לדרוש 5-10 מיליון תאים לקילוגרם של משקל גוף - ייתכן מאות מיליוני מיליארדי תאים. Vertex יש מתקן ייצור ייעודי, אבל העלות לכל מטופל צפויה להיות צפויה להיות גבוהה, בתחילה, אופטימיזציה של תאים, ואולי גם עם אינטגרטיביים.

Defining a "Cure": פונקציונליות לעומת תרופה אמיתית

טיפול בתאי גזע עשוי לא לשחזר את המצב הביולוגי המדויק של אדם ללא סוכרת.התוצאה הראשונית הסבירה ביותר היא "ריפוי פונקציונלי" - המטופל כבר לא דורש זריקות אינסולין ושומר על רמות גלוקוז בדם נורמליות עם סיכון מינימלי של hypoglycemia חמורה, אבל עדיין עשוי צריך כמה ניטור וייתכן שיחזור השתלות על פני חיים. תרופה אמיתית כרוכה בהתחדשות מלאה של הנמען עצמו יהיה תא המוני קבוע וסובלנות מתמשכת ללא טיפול מתמשך.

רוב החוקרים מאמינים כי תרופה פונקציונלית היא בהישג יד לפחות עבור תת-קבוצה של חולים בתוך 5-10 השנים הבאות. Achieving תרופה אמיתית ידרוש פריצות דרך בניתוק אוטואימוניות ואולי באמצעות IPSC של המטופל - גישה רפואית אישית המציגה מחסומים לוגיסטיים ועלויות מסיביות.

קישורים חיצוניים למקורות סמכותיים

• (ב) ,0) האגודה האמריקנית לסוכרת: מחקר ואמפ של תאים; סוכרת מסוג 1
• (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (ב) ◄ [15] ⁇ ⁇ ⁇
• (הופנה מהדף Nature Biotechnology: Hypoimmune Stem Cells (מחקר מקורי)

מבט קדימה: הדרך לאימוץ קליני

הדרך מניסויים קליניים מבטיחים לפרקטיקה רפואית סטנדרטית היא ארוכה ולא בטוחה.גם אם האתגרים הביולוגיים והייצור נפתרים, שאלות נשארות על בחירת המטופל, ניטור בטיחות לטווח ארוך, ותגמולים של בריאות יכסו טיפול תא רב-מאות-מאות-דולרי על פני חיים של משאבות אינסולין ומוניטורים של גלוקוז רצופים רצופים?ניתוח עלות עלות-תועלת צריכה רק כדי לשפר את איכות החיים, אך גם לסיבוכים מופחתים.

יתר על כן, טיפול בתאי גזע עשוי לא להיות מתאים לכל החולים.אלה עם סוכרת ארוכת שנים והרס תאי בטא כמעט מוחלט עשוי להיות מועמדים טובים, אבל אנשים עם תפקוד תא בטא של בטא (במיוחד ילדים ומתבגרים) עשויים ליהנות מהתערבות קודמת.סביבה אוטואימונית יכולה להשתנות, מה שהופך כמה חולים פחות או יותר מתאימים לתאי החיסרון חיסוני.

למרות אי-ודאות אלה, הטרקטריטורי הוא בלתי-סביר.לפני שישים שנה, גילוי אינסולין הפך לסוכרת מסוג 1 מעונש מוות למצב כרוני.טיפול בתאי גזע Stem מציע כעת את האפשרות האמיתית של תרופה - אולי לא המילה הסופית, אלא צעד עמוק לקראת שחרור מיליוני מנטל היומי של ניהול הסוכר בדם שלהם.