Table of Contents

אנדוריום של ואוסקולרי: שומר הסף של בריאות גלומרולרית

ה endotxhelium אינו רק רצף פסיבי של כלי דם; הוא איבר דינמי, פעיל מטבולי. בכליות, תאים נוסטלימיים ממוחזרים של capillaries gmerular מהווים את המחסום הראשון נגד חלבון דליפות חלבון.בנוסף עם תפקיד גלמרן מעכב בערך דלקת מפרקים ו pdocytes stete phragms, מבנה זה מהווה את המחסום הראשון נגד חלבונים דלקת ריאות.

פונקציות מפתח של תאים אנדמרריים

  • (FLT:0) טוהר גדר השלמות:FLT:1 Fenestrations מדידה 70-100 nm בקוטר מאפשרים יכולת הידראולית גבוהה בעוד הגליקוקליאלי גליקוקליקס ומשטח הפנים לטעון את אלבלין וחלבונים אנלוגיים אחרים.
  • (ב) [13] תקנות הטון:0; ⁇ 1FLT:1 Endothlium-derive no balances afferent and Efferent arteriole toתחזק לחץ קופירמרי אופטימלי ולהגן מפני פגיעה בהיפרפלה.
  • (FLT:0) פני השטח האנטי-תרמימבוטיים: FIRLT:1) ביטוי של thrombomodulin, heparan sulfate, ומניפסט plasminogen Activator מונע היווצרות מיקרו-תרומיבי בתוך המיקרוסקופי הגלום.
  • (FLT:0) inflammatory Gatekeeping:cioFLT:1 בתנאים רגילים, ביטוי מולקולה של דבקות (VCAM-1, ICAM-1), נשאר מינימלי, מגביל את חדירה לחדירה של לוקציטים לתוך הטבולית.

בסוכרת, כל אחד מהפונקציות הללו הופך לפגום, הגדרת הבמה עבור אלבינווריה ואובדן ערפילי מתקדם.המילואים התפקודית של ההמולה הוא מתמוסס בהדרגה, ואת תאים קצה מעבר מן quiescent, מגן פנוטיפ לכדי מצב פעיל, פרו דלקתי, ו pro-nflammatory, ו-Pro-thombotic state.

כיצד סוכרת אייטות סוף-סוף-התפקוד

היפרגליקמיה גורמת לשקד של מסלולים מזיקים המתכנסים על קצה ההמולה.המנגנונים הם רב-תכליתיים, אבל ארבעה נהגים עיקריים שולטים: מתח חמצן, דלקת, ירידה בתנודות תחמוצת חנקית, והצטברות של מוצרי קצה גליקוציה מתקדמים (גילים) אלה אינם עצמאיים; הם מגבירים אחד את השני, יוצרים מחזור עצמי של vastative של פציעות הרגעה אפילו לאחר הגליקליקמיה מתמשכת.

מתח אוקסידי ומין חמצן תגובתי

לא זמין גלוקוז intracell מגביר את פעילות שרשרת התחבורה של אלקטרונים מיטוכונדרי, מייצרת הדבקה על-חמצני בשיעורים גבוהים פי כמה מהרגיל. זה עודף חמצן עודף מינים (ROS) מפעיל חלבון kinase Case (PKC), hexosamine, ופוליול מסלולים, כל אחד מהם עוד מגביר את הייצור באמצעות מנגנונים מזינים סוכרתיים, בתאים oxyicial, במיוחד, נזקי דלקת ריאות, ואובדן דלקתיים של דלקת ריאות, במיוחד.

Oxide Bioavailability

לא נמצאת מולקולה הגנה אנדלוסית של אנדלוסיה.בסוכרת, זמינותה צנחה דרך לפחות שלוש מנגנונים:

  • (ב) [15] ,0 ,(א) ,(ב) , בשל מחסור ב-tetrahydrobiopterin (BH4), שינוי ללא ייצור לדור ROS וניתוק נוסף של יכולת נוגדי חמצון סלולרית.
  • (FLT:0)NO quenchingFLT:1 על ידי עודף סופר תחמוצת, להרכיב peroxynitrite (ONOO-), חמצון חזק כי נזק חלבונים, inactivates mitochondrial אנזים, מעכב soluble guanyase - הפחתת התגובה vasodilatory.
  • (FLT:0) סימטרי dimethylarginine (ADMA) הצטברות FLT:1, מעכב eNOS אנדוגניים שעולה סוכרת ומתאים באופן עצמאי לחומרת חלבון וקצב של ירידה ב- eGFR.

התוצאה של שום גירעון פוגעת בvasodilation תלוי endothelium, מגבירה את הלחץ capillary gglomerular באמצעות vasoconstriction, ומפריע glycocalyx סינתזה.מצב זה ללא הגנה גם מקדם חתיכה חתומה ודבקות לוקציטים, עוד יותר מפיץ פגיעה מיקרו-בתית.

Chronic Low-Grade Inflammation

סוכרת היא מצב של דלקת סטרילית המונעת על ידי מתח מטבולי. Hyperglycemia מפעילה את ה- β-B (NF-IL-ILB) בתאים נוסטלימיים, תוך שהיא מרחיבה מולקולות של מתחים כגון מולקולה בעלת תאים פולשניים-1 (VCAM-1) ו- E-Selectin. IL-Sevating דלקת מפרקים ו-Nutrophilses לאחר מכן, Transgic, ו-Fine) אשר מציעות נזק דלקתי-Freicial CPTIUMDIUMDUS (הדלקתי)

מוצרים מתקדמים (גילים) והקבלן שלהם (RAGE)

Hyperglycemia לטווח ארוך מוביל לגליקציה לא נזימטית של חלבונים ושומנים, נטרול AGEs דרך התגובה Maillard. תרכובות אלה חלבונים ממטריקס חוצה-קישור (collagen, laminin, fibronectin) ברמות של קולטן אורדר אורדרמטית (Rimcre-revenicericericr-Perfect) של חלבון דלקת מפרקים (Ric) ו-re-rection) ב-Ricial Regidine) ב-Ricial Repretrastras-Remretrasto-Rembraen) (Ricial) ב-Rembrane (Ricial) ב-Rembrane) (Ricial) (Ricial Repicial Regidine) ב-Ricial Reprantexregidine) (Rine) ב-Rembrane) ב-Rine) ב-Remgidine) ב-Remgidine-Remgidine-Remraxine-Rembranedial Regidcregidine-Rembrane (Rembra

רנלין-אנג'יוטן-אלדוסטרון (RAAS) Activation

Intrarenal RAAS הוא overactive סוכרת, ו angiotensin II (Ang II) הוא מחסום חזק vasoconstrictor ו pro-fibrotic mediator. Ang II מעורר התכווצות תאים קצה על ידי קולטני אור זרחן βgic β-tomicentgic β-togicreamsive β-togic Retraric Retraric Retraration של β-to-to-to-to-to-to-tophic Regic Regic Regic Regic Retraric Regic Retraramctomcreamic Re-tomcreamcreamic Re-tomic Re-tomctomcreamcreamic Regic Re-tomcreamstomtomgic Regic Re-to-to-to-to-to-to-to-to-tomcreamive β, פתח פערים של β-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-in, פתח

(FLT:0) תפקודו של אנדופתיה אינו תוצאה מאוחרת של רשלנות סוכרתית – הוא בין החריגות המוקדמות ביותר לזיהוי, לעתים קרובות לפני אלבום בלתי ניתן למדידה במשך שנים.

מתוך Endothelial Dysfunction to Proteinuria: The Filtration Barrier Breakdown

מחסום ההסתננות הגלובארי הוא sieve מתוחכמת המורכבת משלושה שכבות נפרדות: ה- fenestrated endothelium, membrane של המרתף הגלובארי, ואת ה- podocyte סלקטי diaphragm. כאשר תאים ריריים לאבד את הגליקוקליקס שלהם, המחסום השלילי הוא הוסר, ואלבטן - גם אחראי שלילי - בקלות רבה יותר את התופעה הזו של דלקת מפרקים מבנית.

Glycocalyx Shedding

ה-Salphocalyx הוא קו ההגנה הראשון נגד הדליפה חלבון.It מורכב מ- membrane-bound Proteoglycans (Sdecan-1, glypican) עם glycosaminoglycan שרשראות צד (heparan sulfna sulf, hyaluronic acid, chunitinsulfate סוכרת, הוא מצמצם את ה-in sulfia sulf.

Reciprocal Endothelial-Podocyte Crosstalk

תאים אנדוציטיים מתקשרים באופן דו-צדדי באמצעות אותות paracrine כי לשמור על שלמות מחסום סינון של האדם. perotholeium מזיק משחרר vascular endotal Growth factor-A (VEGF-A) כדי לשמור על אותות המעבר המזהמים, אבל VEGF-A בגרות סוכרת מוקדמת, משבש את הנפיחות הגלומית (prepogic) באמצעות vulremprepogine-pidanced-pidine-pidine-pidine-pidanced-pide.

אלבום בינלאומי של חברת התעופה "Tbulointerstitial פציעות

לאחר שאלבלין חוצה את endothelium ואת מרמברן המרתף, הוא מצטבר באמבטיה של הג'קוזיל, גורם פגיעה תא תא תא פגום באמצעות מנגנונים מרובים. פילטר מוזן הוא reabsorbed על ידי תאים פרוקסימליים באמצעות קולטני קצה ו- culin-culin-cuin מוגברת גורם למתח רטיקוליום, mitochorial-Perfectial של תאים (Ric-Frelimate Revate) ו-reamicretial Activeericreamicreamicrelimate Revate) (Rine) (Rine) (Rine) (Rine) (Rine) (Rine) (Ricretial) (Ricrelimate Reabreamicremtomtomicremtomicrelimate) (Rine) (Rine) (Rine) (Ricial) (Rine) (Rine) (Ricial Reabrelimate) כדי להפעיל מחדש) (Rine) (Rine) כדי לקדם את ה-relimate Reabsopericial) כדי להפעיל מחדש של חלבון pertram

מקור: Endothelial Microparticles

חלקיקים אנדואליים מתפתח (EMPs) הם vesicles קטנים vulsicles לשפוך ממתח מופעל או apoptotic endotial תאים. in Diabetes, במחזור רמות EMP הם גבוה ומתאם עם תפקוד endotial, אלבומם, ואירועים קרדיווסקולריים עתידיים. EMPs אינם רק סימני פציעה; הם באופן פעיל propagatevascular על ידי העברת חלבונים דלקתיים microhegiclyd, ו-reicreicreicial extrad, אשר ניתן להפחית את הפחתת תאים פגומים, ו-דלקתיים.

סימולציות קליניות: Biomarkers ו-Staging

בניגוד ל-Outreatinine נמדד באופן מסורתי אלבינווריה (חלק מהתרמילין אל-to-creatinine), תפקוד endothelial יכול להיות מזוהה מוקדם יותר באמצעות סמנים ביולוגיים ספציפיים המשקפים היבטים נפרדים של פגיעה ב- endotal.שילוב סמנים ביולוגיים אלה לתוך תרגול קליני עשוי לאפשר מוקדם יותר stratification וטיפול מותאם אישית.

  • (FLT:0)Plasma von Willebrand factor (vWFrea): 1FLT:1 אלבנד סוכרת ומתואם עם הפעלה לקויה ותפקוד לקוי; גבוה יותר vWF באופן עצמאי צופה התקדמות של אלבינוורויה ותמותה לב וכלי דם.
  • (FLT:0) Soluble thrombomodulin:cioFLT:1 אינדיקטורים של פצע תאי קצה-המוחה; רמות גבוהות יותר לחזות התקדמות מ Normo Albuminuria למיקרו-אלבום ו-מיקרו-אלבום ב-מאקרו-אלבום.
  • (FLT:0) ;EdMA:IRLT:1 , חיזוי עצמאי של ירידה בתפקוד הכלי והפסדי eGFR; התערבויות שהורדת ADMA (כגון מעכבי ACE ו מעכבי SGLT2) קשורות להגנת רנו.
  • (FLT:0) חלקיקים אנדריאליים של אנדוטריים: FLT ( 1:1 Shed) מ-codeotholeium פגומים; מתפתח כסמן רגיש מוקדם שיכול להבחין בין מחלת כליות סוכרתית לא-diabetic.
  • (FLT:0) מרכיבים של Glycocalyx:FreaLT:1 , Syndecan-1, Hyaluronan, ו heparan sulfate בפלסמה משקפים גליקוקלקס שופכת ומתאימים עם חומרת אלבינוורויה.
  • (FLT:0) Endocanve:FLT:1 A soluble proteoglycan הסודי מופעל תאים נוסטלליים אשר לווסת את החתך תא דלקתי; רמות גבוהות בחולי סוכרת לחזות נרבופתיה אירוע עצמאי של גורמי סיכון מסורתיים.

מבחינה קלינית, הכרה בתפקוד הניבוי הפרוגרסיבי מאפשר התערבות קודמת לפני אובדן נוירון משמעותי מתרחשת.העוקץ הנוכחי של מחלת כליות סוכרתית (KDOQI) משתמש ב- filtration glomerular (eGFR) וקטגוריית אלברומיאוריה, אך שילוב של סממנים ביולוגיים אנדואליים עשוי לחדד סיכונים ולזהות חולים בסיכון גבוה ולאולנטימינלין אשר היו נהנים מהרעיון הראשוני של "הת" הוא שילוב של חומרים ביולוגיים "הת" הוא סיכון" הוא סיכון רב-מסוגים" (reative Scoretial של טיפולית" (reative) הוא שילוב של טיפולית.

אסטרטגיות טיפוליות לשמירה על תפקוד אנדוטיאלי ולמנוע חלבונים

בהתחשב בתפקיד המרכזי של תפקוד לקויות ריריות, טיפולים כי לשחזר לא זמינות ביולוגית, להפחית מתח חמצון, לייצב את גליקוקליקס, ודכאים דלקת הם חיוניים למניעת ו להאט את מחלת הכליות סוכרתית. למרבה המזל, כמה טיפולים סוכרת קיימים מפעילים השפעות הגנה מסתיימות מעבר גלוקוז, ו סוכנים חדשים יותר ספציפי טרמפטים.

שליטה Glycemic

בקרת גלוקוז אינטנסיבית מפחיתה את הסיכון של micro Albuminuria על ידי כ 25-40% בשני סוג 1 (DCCT) וסוכרת סוג 2 (UKPDS) היתרון הוא חלקית מתווך על ידי צמצום היווצרות גיל, מתח oxidative, ודלקת כי המטרה של אנדלוסיה (deothlium) עם זאת, גם עם שליטה גליקולית טובה, שאריות סיכון בשל "זיכרון פולי" - היפוך דם מופחתת (Dicological שינויים) לאחר תקופה טיפול דם מתמשך של דלקת דם, לאחר תקופה של דיכאון, דימום מתמשך של דם, דימום, דימום מתמשך של דם, לאחר שינויים נוגדת הרחם נשמרהת דם, לאחר תקופה נוגדת (Dicological מוגברת של Dicial) לאחר שינויים אפילפטימי) הוא שינוי הפחתת טיפול נמרץ) לאחר תקופה של דיכאון, לאחר תקופה של דיכאון, לאחר תקופה של דיכאון, דימום.

RAAS Bloade

מעכבי אנרג'טן-קונטיים (ACEi) ו-Agiotensin קולטנים (ARBs) נשארים בטיפול אנטי-פרוטאימי ראשון (ACEi) ו-Fillary מופחת באמצעות vasodilation arteriole arteric, להפחית את Ang II-mediated Endothelial ואת הפער paracellative capillary מופחת על ידי NCRIOD התחתון של לחץ כפול של דלקת מפרקים בלחץ כפול של דלקת מפרקים נמוכה יותר של דלקת מפרקים).

מינרלופטרואיד לא-סטרואיד מינרלים גולגולתי Receptor Antagonists

Finere ⁇ , קולטן מינרלקלואיד לא סטרואיד אנטגוניסט, צמח כטיפול מפתח למחלת כליות סוכרתית.על ידי חסימת יתר של קולטן מינרלוגרטי – מונע על ידי aldosterone ו glucocoroids חשוב בסוכרת -finenone להפחית דלקת קרום אנדלוסיבית, לחץ oxidative, ו- fibrosis של השפעות דם עצמאיות מופחתות (Ocideic) על ידי ירידה משמעותית על ידי ירידה ב-Dicolicolicolicolicolicolicolicolicolicolicolic מופחתת לחלוטין על ידי ירידה ב-Ricolicide (Ric Recone ירידה ב-Ricolicolic Retradic Retradicolicolicolic Retradicic Retradic Retradicolicolic Retradine) על ידי ירידה משמעותית על ידי ירידה משמעותית על ידי ירידה ב-Ricolicolicolicolicolicolicide מופחתת לחלוטין על ידי ירידה משמעותית על ידי ירידה ב-ידי ירידה ב-ידי דלקת ריאות מופחתת לחלוטין על ידי ירידה ב-ידי ירידה ב-ידי דלקת ריאות מופחתת

SGLT2 Inhibitors

Sodium-glucose cotransporter-2 מעכב (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin) הופיעו כסוכנים חזקים יותר עם הטבות אנדוטאליות ישירות.

GLP-1 מקבל את ה-Agonists

Glucagon-like peptide-1 agonists קולטן (liraglutide, smaglutide, dulaglutide, exenatide) להפחית את אלבומין מעבר למה שצפוי מאפקטים גלוקוז ומשקל.הם מפעילים קולטני GLP-1, להגדיל את ללא ייצור באמצעות cAMP / PKAing, צמצום דלקת endotal על ידי NF-B, הפעלה מופחתת ולהפחית את הפחתת ⁇ i2iOSDide.

ביקורת Oxidative Stress

נוגדי חמצון ספציפיים כמו N-acetylcysteine (NAC) הראו ירידה צנועה באלבינורגיה במחקרים קטנים, אבל התוצאות הן בלתי עקביות ומוגבלות על ידי זמינות ביולוגית ירודה. Pentoxifylline, methylxanthine עם חומצה פולינזית מוגברת וחומצה אנטי דלקתית, מפחיתה חלבון כאשר מוסיפים ל- RAAS (PRIAN), ככל הנראה באמצעות הפחתה ניסיונית של תוספי חומצה פולינזיריתית (NOPD) הדורשת) עם ®DOFouicase) כולל ®DORSPTODOD.

שיקום Glycocalyx

Sulodexide, תערובת של heparan sulfate (80%) ו dermatan sulfate (20%), היה בתחילה מבטיח להפחית את האלבום על ידי החלפת רכיבי גליקוקלקס לשפוך.עם זאת, שלב 3 גדול לא הצליח להראות תועלת משמעותית על פני פלצבו, אולי בגלל די הצורך ביו-זמינות הפה, או בחירה מבטיחה יותר הם דלקת ריאות, במיוחד, כי הוא שומר על ידי דלקת מפרקים דלקת מפרקים דלקת מפרקים דלקתית לחץ קלינית, במיוחד עם לחץ דם יעיל ביותר, כי הוא נשאר באופן חלקי, כי הוא בטוח לשמור על ידי דלקתי לחץ דלקתי לחץ דלקתיליקמיה חלקית.

אנדואתלין רפיטור אנטגוניסטים

Atrasentan, endothelin קולטן קולטן, מפחית חלבון במחלת הכליות סוכרת כאשר נוסף ל- RAAS המצור (משפט סופי) זה עובד על ידי ירידה של רחם עד ירידה של קולטן ETA מופחתת vasoconion מעכבת את ה- SCR2Gconstriction, עם ירידה של דלקת הלחימה של 2G2A / strasen במיוחד עם ירידה של 25G2xax.

גישה אנטי-דלקתית ואנטי-סנגינג

דלקת כרונית ממוקדת ישירות הוכיחה הבטחה.ה מעכב CCR2 אנטגוניסט CCX140-B מופחת אלבינוורגיה בשלב 2, ו- baricitinib, מעכב JAK1/2, מופחת אלבינואוריה במחקר הוכחת-of-specnance, אם כי חששות בטיחותיים לגבי זיהומים ו- thrombosis הגבלת השימוש הנרחב.

גבולות מתעוררים: Endothelial Progenitor Cells ו- Epigenetic Reprogramming

תאים אנדורטיים של אנדודור (EPCs) הם תאים מאומצים העצם כי הביתה אתרי פציעה פולשנית לתקן אנדוריום פגומים באמצעות מנגנונים paracrine ושילוב ישיר.בסוכרת, מספרי EPC ותפקודם מופחתים; תפקודם נוגד חמצון עם חומרת אלבוניה עקבית, תפקוד לקויי דם, וסיכון לב וכלי דם.

חידוש אפיגנטי מייצג גבול אחר. Hyperglycemia גורם לשינויים ארוכים ב- DNA מתילציה, שינויים בטון (H3K4me1, H3K9ac), וביטוי מיקרו-RNA (miR-21, miR-29, miR-126) אשר נמשך גם לאחר נורמליזציה מסוימת של גלוקוז ושמירה על תאים אפיתולים במצב לא מתפקד, פרו-דלקת-infmatory תרופות כיוריד (דכאורטי) אשר מעכבים של דיכאון (דלקתיים) נוגדת-ג'ורג'רטית) ו-ג'מין (Credic Definicial (Credic Defintengic Defin'ורג'י) אך מעכבת) אך מעכבת) אך מעכבת) מעכבת) ו-Credic Deforidic Defindic Defindicial מעכבת) מעכבת דלקת ריאות (Clinicial מעכבת) ו-Clinic Defindicial (Clinicial מעכבת) אך מעכבת (Creditidgidgidicial acid מעכבת את רמות דלקת ריאות (Crugodoicial מעכבת) אך מעכבת את רמות דלקת של גלוקוז-Jite דלקת ריאות (Crutic Def

מסקנה

תפקוד אנדלוסיאלי אינו רק סיבוך של סוכרת אלא קשר מכני בין היפרגליקומיה וחלבוןuria - הוא מייצג את החריגות המוקדמת ביותר ברצף הטיפולי של מחלת כליות סוכרתית.הבנת הקשר בין לחץ oxidutative, דלקת, ללא עיכובים נשיים, ואובדן ליבה של גליקואקציה פתור מספק מסגרת קוהרנטית כדי להסביר מדוע שלמות מילולית היא האופטימית של אסטרטגיות של טיפול תרופתיות אופטית-אופטימיות (Ricial) המונעות (Ricial) ו-Rex2 (Ricial) המונעות (Ricial) למנוע טיפול תרופתיות טיפולית (Ricial Rephicial) למנוע טיפול (Ricial) למנוע טיפול (Ricial) מ-Rephicial) מ-Rephicial Rephicial Rephicial Rephoxide) למנוע טיפול (Ricial Rephine) מ-Rexide) מ-Rephine) למנוע טיפול (Ricial Rephirial יותר (Ricide) מ-Rephine) מ-Rephine) מ-Rephicial Rephicial Rephine) מ-Rephicial Rephir