זיהוי התנגדות אינסולין בסוכרת מסוג 2

סוג 2 סוכרת mellitus (T2DM) הוא הפרעה מטבולית כרונית המאופיינת על ידי היפרגליקמיה הנובעת מהתנגדות אינסולין מתקדמת ופרשת אינסולין לקויה.התנגדות אינסולין מתייחס רגישות מופחתת של רקמות מטרה - בעיקר שרירים, רקמת אדדיקמין, ואת הכבד - כדי ההשפעות הביולוגיות של אינסולין תחת תנאים נורמלי, אינסולין מאפשר גלוקוז לקחת לתוך שריר ותאים דלקתיים, מדכאים גלוקוז בדם.

איך Thiazolidinediones עובד: Pathway PPAR

Thiazolidinediones, כולל pioglitazone ו rosiglitazone, הם ligands סינתטי של אותות peroxisome proliferator-actator-activated קולטן (PPAR ⁇ ), קולטן גרעיני המובע מאוד ברקמות adipose וגם נוכח בשריר, כבד, ותאים דו-חמצנייים מובילים.

תוצאות על Ad נניח Tissue

ברקמות, הפעלה PPAR ⁇ מקדם את הגוון אדפטוציטים אחסון לימפומיון.זה משמר הצטברות שומן ממחסנים חיצוניים (הקשורים בסיכון מטבולי גבוה יותר) לפסולת תת-תזונה, אשר הם יותר רגישים אינסולין. TZDs גם מגביר את הביטוי של adiectin, aipokine כי משפר את הרגישות אינסולין, להפחית דלקת, ומשפר את רמות שומן כגון לחץ דם נמוך יותר.

השפעות על השרירים והחי

בשרירים שלדלק, TZDs להגדיל את התחבורה הגלוקוז על ידי upregulating GLUT4 Transagolocation ושיפור אינסולין אותות אינסולין אותות כגון IRS-1 /PI3K / Akt. הם גם לקדם סינתזה גליקוגן גליקוגן ולהפחית את דלקת ריאות הרחם (Dicialus) עם ירידה בכבד, TZDs להפחית gluconeogenesis ולהגדיל את phicsis, ובכך להפחית את ה-pic גורם שלילי) באופן חלקי.

אפקטים נוספים של הפליוטרופי

מעבר למטבוליזם גלוקוז, TZDs להפעיל אפקטים אנטי דלקתיים על ידי הפחתת NF-lawB הפעלה וירידה רמות של חלבון C-reactive (CRP), interleukin-6 (IL-6), וממטריקס מתכתloproteinases. הם גם לשפר את תפקוד ה-Samotial, להפחית את ההתקדמות עוביים של carotid intima-media, ועשויים להיות השפעות מועילות על לחץ דם באמצעות מחקרים pAR-MRI-R.

יתרונות קליניים מעבר לשליטה Glycemic

היתרון הקליני העיקרי של TZDs הוא שיפור מתמשך בשליטה גליקולמית. Pioglitazone ו rosiglitazone נמוך המוגלובין A1c על ידי כ -0.5-1.5%, בהתאם לערכים בסיס וטיפול concomitant. שלהם עמידות ההשפעה היא בולטת; כי הם מכוונים את ההתנגדות הבסיסית אינסולין במקום לכפות סודיות beta-cellion, אפקט גלוקוז-lowering יכול להיות מוערך יותר עבור תרופות נוגדות סוכרת (Drecerecerecerecei) מאשר ניסיון 5 שנים נוספות).

פרופיל ליפיד משתנה

Pioglitazone הוכח להפחית triglycerides על ידי 10-20% ולהגדיל את רמות לימפופרוטאיות שומן (HDL) כולסטרול על ידי 5-15%, בעוד ההשפעות שלה על ליפופרוטאין נמוך (LDL) הם משתנים - לעתים קרובות נייטרלי או מעט מוגבר. Rosiglitazone, בניגוד, עשוי להגדיל את ה- LDL עד 15% ללא ירידה משמעותית triglyceride.

Cardiovascular Outcomes

חששות לגבי בטיחות הלב וכלי דם הופיעו מ meta-analyses של rosiglitazone המציע סיכון מוגבר של דלקת בדרכי השתן, אשר הוקמה על ידי שימוש מוגבל ו- FDA שכותרתו שינויים בשנת 2010 עם, לאחר הניתוחים הבאים, כולל משפט RECORD, לא אישר סיכון מוגבר באופן משמעותי, ו- FDA הסיר מאוחר יותר הגבלות מרשם ב-2013, עם זאת, glita כבר נחקרה באופן נרחב יותר של ניסוי דלקת ריאות (Ricide) של דלקת ריאות (ה) ב-Perfectation) ב-Perfectation in the 2D.

מחלת כבד שומני לא אלכוהולית (NAFLD) ו- NASH

בהתחשב בהשפעות שלה על עמידות לאינסולין והצטברות שומן hepatic, pioglitazone נחקר ב steatohepatitis לא אלכוהולית (NASH) ניסויים קליניים מראים שיפורים בסמן היסטולוגי כגון steatosis, דלקת, ו בלון התחדשות, אבל טיפול דלקתי נמשך פחות מאוחר יותר phaliconn-Ric משך טיפול ב- NASHStras (הניתוח) הוא לעתים קרובות יותר מאשר את ה-Rimtelaplin-Dips-Dips בדיקה נוגדן טיפול באופן משמעותי יותר.

השפעות על Beta-Cell Preservation

על ידי צמצום הביקוש הסודי על תאי בטא, TZDs עשוי לעזור לשמר את הפונקציה הלבלבית.מחקר TRIPOD הראה כי troglitazone הפחית את ההתקדמות כדי overt סוכרת אצל נשים עם סוכרת הריון לפני ההריון, ואת ההשפעה נמשך שנים לאחר הפסקת התרופה. pioglitazone הוכח באופן דומה כדי לשפר ציוני HOMA-β ועיכוב אינסולין אצל חולים T2DMol להבחין פוטנציאל זה סוכנים אחרים.

פרופיל בטיחות ואפקטים שליליים

למרות יעילותם, TZDs יש השפעות שליליות משמעותיות המגבלה את השימוש שלהם באוכלוסיות מסוימות.המקובלים והרלוונטיים ביותר כוללים עלייה במשקל, שימור נוזלים, סיכון שבור מוגבר, ודאגות לב וכלי דם פוטנציאליות.

משקל מקבל ואדמה

עלייה במשקל של 2-5 ק"ג בממוצע היא נפוצה, בעיקר בשל עלייה של מסת רקמת שומן ושימור נוזל. 4 תוצאות שמירת פלויד מ-PPAR ⁇ -mediaed שיפור של דיסיום Reabsorption ב איסוף הכליות באמצעות ביטוי מוגבר של ערוץ נתרן אפיתלי (ENATZ) יכול להוביל להפחתה היקפית, אשר הוא מינון עצמאי יותר בולט באמצעות ביטוי בחולי אינסולין קלים או דלקת לב (DHAD).

עצמות

TZDs נקשר עם סיכון מוגבר של שברים, במיוחד אצל נשים.המנגנון כולל הפעלה PPAR ⁇ באוסטאוסטאובסטורדס, שינוי שיפוץ העצם מראה מחדש.מחקרים מראים צפיפות מינרלים העצם מופחתת בירכיים ובעמוד השדרה בקרב נשים TZD. Fractures להתרחש באופן עקבי בתקופות של סטיות גבוהות יותר (עבורם, יד) וקיצוניות נמוכה יותר (אורדומות) עם נשים בסיכון גבוה יותר (Fracture) הוא לעתים קרובות יותר).

אותות סרטן חודרים

מחקרים אפידמיולוגיים הציעו קשר אפשרי בין סרטן pioglitazone ושלפוחית השתן.ניסוי ⁇ PT מצא מספר גבוה יותר של מקרים לסרטן שלפוחית השתן בחולים על קבוצות pioglitazone לעומת , למרות שניתוחים הבאים נכנעו לתוצאות מעורבות. A 2016 meta-analysis של מחקרים קבוצתיים דיווחו על סיכון צנוע של 15%, אך הקשר הורחב במסד נתונים גדול יותר, בעוד שניתוחים אלה נבדקו עם טיפול תרופתי שנמשך שנתיים, במיוחד עם הסיכון של סרטן עודף, במיוחד עם סיכון גבוה יותר, במיוחד עם הסיכון של סרטן למשך שנתיים לאחר מכן, הוא מוסיף סיכון גבוה יותר ויותר, במיוחד עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של 2 שנים לאחר מכן, במיוחד עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של 2 שנים לאחר מכן, במיוחד עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס עם הסיכון של סרטן המעי הגס, במיוחד עם הסיכון של טיפול ממושך, במיוחד עם הסיכון של 2 שנים לאחר מכן, במיוחד עם הסיכון של טיפול ממושך, הוא גבוה יותר ויותר גבוה יותר ויותר גבוה יותר ויותר גבוה יותר

השפעות הפטיטיס

טרולקטזון, ה- TZD הראשון, נסוג בשנת 2000 בשל רעילות נדירה אך חמורה, המוביל לכשל כבד חריפה בכ-1 ב-20,000 חולים.Pioglitazone ו-rosiglitazone יש רעילות מינימלית כבד, ללא מקרים של פגיעה בכבד הנגרמת על ידי סמים בניסויים מבוקרים.

Macular Edema

מקרים נדירים של התחלה חדשה או להחמיר את בצקת הסוכרת דווחו עם שימוש TZD, אולי בשל שימור נוזלים.מטופלים שדיווחו על שינויים חזותיים יש להעריך מיד על ידי רופא עיניים.הכי שכיחות נמוכה, אבל זהירות היא מוצדקת בחולים עם טיפול סוכרת טרום-התאוששות.

מקום בטיפול הנוכחי Algorithms

איגוד הסוכרת האמריקאי הנוכחי (ADA) ו- European Association for the Study of Diabetes (EASD) ממליץ על metformin כטיפול ראשון בקונטיל של T2DM. עבור חולים הזקוקים לשליטה גליקולארית נוספת או אינם יכולים לסבול metformin, TZDs הם אחד מכמה אפשרויות טיפול אלקטרוניות (pioglizone) עם טיפול תרופתי מופחת עם דלקת ריאות (תסמונת כבד) במיוחד עם סרטן המעי הגסה עם סוכרת נמוכה יותר עם סוכרת נמוכה יותר עם סוכרת).

יעילות ובטיחות השוואתית עם אחרים Insulin Sensitizers

Metformin גם משפר את הרגישות אינסולין, אבל באמצעות הפעלה של AMPK ולא PPAR ⁇ . Metformin יש את היתרון של ניטרליות משקל או ירידה במשקל קלה, עלות נמוכה יותר, פרופיל בטיחות מבוסס היטב.עם זאת, תופעות לוואי של גלוקוז על ידי HIV להתרחש עד 20% של חולים, אבל טיפול סגסוגת la ctosis יעיל יותר (למרות נדיר) שימוש במחלת כליות מתקדמת.

כיוונים עתידיים ומחקר

מחקרים ממשיכים למולקולות דמויות TZD עם פרופילי בטיחות משופרים.מודולטורים PPAR ⁇ ⁇ OD (SPPARMs) במטרה לשמור על השפעות נוגדות אינסולין תוך צמצום תופעות לוואי כגון עלייה במשקל, שמירה על נוזל, ושברים. לדוגמה, INT131 ותרכובות אחרות נמצאים בפיתוח קליני מוקדם, מראה השפעות גליקוליות מבטיחות עם פחות ed PPARα / ⁇ ) הוכח כי טיפול תרופתית טיפול תרופתית (Ric) הוכח כי טיפול תרופתית טיפול תרופתית תגובה נמוכה יותר.

מסקנה

Thiazolidinediones הם מחלקה ייחודית של סוכנים אנטי-diabetic כי ישירות היעד את פתפיזיולוגיה הליבה של סוכרת סוג 2 TZ: עמידות אינסולין. על ידי הפעלת PPAR ⁇ , הם משפרים את צריכת הגלוקוז בשריר ורקמות, מדכאים ייצור גלוקוז hepatic, ומשפר את חילוף החומרים הליקויים של אינסולין, עם השפעה חיובית על פרופיל לימפומי, למרות ירידה בסימן סיכון לא אלכוהוליבית, במיוחד עם בעיות דלקת ריאות אפשריות של סרטן המעי הגסות, עם סרטן המעי הגסות, עם טיפול דם, עם טיפוליות.

(ב) לקריאה נוספת, עיין בתקן ה-FLT:0; תקנים של Careeur 2025FLT ( 1:1), ⁇ 2a סקירה מקיפה של TZDs ב- Journal of Clinical MedicineveFLT 3:, The FLT:4IRIS תוצאות הניסוי על pioglitazone ו- שבץ סיכון:5, ו-FLT:6 .