אינסולין הוא הרגולטור של חילוף החומרים אנבוליים, מארגן את האחסון ושימוש של תת-שכבות אנרגיה.בין פונקציות הקריטיות ביותר שלו הוא ההנקה המהירה ויעילה של גלוקוז מהמחזור הדם לאחר הארוחה.משימה זו מושגת בעיקר על ידי שיפור הפעילות של חלבונים מסוימים גלוקוז ספציפי על פני השטח של רקמות היקפיות גלוקוזיביות. בעוד כמה גלוקוז הואמות קיימות, translocation והפעלה של GLic תהליך בדיקה מפורטת של אינסולין.

אדריכלות מולקולרית ותפקיד מיוחד של GLUT4

גירוצית גלוקוז שייכת למשפחת גן FLT:0 (GLUTigative גלוקוז) (GLUT) GLT:1 (SLC2A), הכוללת 14 isoforms, כל אחד עם התפלגות רקמות נפרדות, תכונות קינטיות ומנגנוני רגולטוריות. GLUT4 הוא מחלקה I Transporter, לצד GUT1, GL2, GL2, ו- GL3 מבדיל בין היתר את התגובה ה- GUTR.

תכונות סטרקטיות של המפעיל

GLUT4 הוא חלבון membrane אינטגרלי צפוי להכיל את דומיינים של שימור הורמונליים (FLT:0) 12 transmembrane דומיינים מסחר 1FLT:1, עם N-terminus ו C-terminus חשופים למוטיבים ה-cytoplasm.מבנה זה יוצר ריכוז הידרופילי מרכזי אשר עובר גלוקוז פסיבי, מקל על ריכוזו של חלבון החלבון החלבון ה-CUT שלו הוא קרוב ל- CUT של דם CUTD.

התפלגות וטקסט פיזיולוגי

(הביטוי של GLUT4 הוא מאודסלקטיבי.It is Most שופע ב-FLT:0eleeletal VeFLT 1 ו-FLT:2adipose FLT 3, עם ביטוי משמעותי נמצא גם בסימנים שריר הלב.Sskeletal הוא האתר העיקרי של רמת גלוקוז לאחר צריכת גלוקוז לאחר הארוחה כמותית פחות עבור גלוקוזיביים של פחות, 000 ליטר דם של גלוקוז.

The Insulin Signaling Cascade: A Moleedcular Map

תהליך של העברת אינסולין-stimulated GLUT4 הוא פרדיגמת של אירועי סחר אות, מעורב קזנטציה מורכבת של אינטראקציות חלבונים-חלבון-חלבון, שינויים לאחר-טרנסלציה, ואירועי סחר מיוחדים.זה cascade מבטיח מהיר, הפיכה, ובקרת מוגברת על כניסת גלוקוז לתאי. A כמעט בכל נקודה אחרת במסלול זה יכול להוביל להתנגדות אינסולין.

שלב 1: Ligand Binding ו-Insulin Receptor Activation

(הופנה מהדף [[1924]]]]]] [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]]]], [[1966]]]]]], [[1924]]]]]]]] ב[[1924]], [[[[1924]]]]]], [[[[1924]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[[[1924]]]]]]

שלב 2: IRS /PI3K / Akt Signaling Node

(ב) ⁇ (הופנה מהדף ⁇ ) ⁇ (החלל הראשון) והפעלה של חלבון (=0) ⁇ ⁇ (בעיקר IRS) (בעיקר IRS-1) ב-igine-Falase) היא אות מסה 3 (Plant) של kinplin-Fate (Fon-Dine) kinD) 2Ficust) 3 LT2F) ⁇

(א) הוא הצומת המרכזי של הפצת האות לעבר GLUT4 Translocation. Uponגיוס ל-Phcin membrane פלזמה באמצעות התחום ה-PH שלה, Akt הוא זרחן בשני אתרים קריטיים: FLT:0Thr3088sFLT:1 על ידי PDK1 ו-FLT:2Ser3R3R על ידי ה-mcateolretrasogicreamtation 2.

שלב 3: ציר AS160/Rab GTPase

המצע הישיר ביותר של אקט בהקשר של GLUT4 Translocation הוא (FLT:0AS160) (Akt Substrate של 160 kDa, הידוע גם בשם TBC1D4igFLT:1 בתאים בלתי מחוסנים, AS160 מתפקד כ-FLT:2Rab-Gase תמ"ל (R-GAP) 3D) חלבון פעיל על ידי מערכת חלבון GAPGactercactern-Gacter.

על ידי שמירה על רבנים אלה במצב של תמ"ג (לא פעיל) שלהם, AS160 מגביל ביעילות את GSVs אל תא האחסון הפנימי שלהם. Upon אינסולין אותing, הפעיל אקט זרחן AS160 באתרים מרובים. זה זרחן מעכב את פעילות פלזמה רב-GAP של AS160, ומאפשר חלבונים על GSVs להפוך GSVs ל- GTP (לאחר מכן הפעיל חלבונים).

שלב 4: Vesicle Tethering, דוטינג ו- Fusion

(ב) לאחר ש-GSVs מועברים ל-GLUTC, הם חייבים לעגון ולמזג עם המזכר הפלזמה (Snapto) ל-GLUT4 (התהליך הזה הוא מוצמד על ידי קונסולת יתר:0SNARE (Soluble NSFLSpine) ו-DNCR) חלבון CRVSR2AMP (NCR) מכיל חלבון יציב 4-NCR) 2.

צעד זה מוסדר מאוד על ידי חלבונים גישה.FLT:0 Munc18cearFeloLT:1 נקשר Syntaxin 4 והוא חיוני עבור SNARE מורכב מורכב מורכב, מורכב ocyst, מתחם octameric tethering מורכב, הוא גם חושב לשחק תפקיד בלכידת GSVs באתרי היתוך ספציפיים על פלזמה in the membrain.

Beyond Insulin: Pathways אלטרנטיביים ל-GLUT4 Activation

בעוד האינסולין אותת אינסולין הוא הרגולטור הפיזיולוגי העיקרי, GLUT4 translocation יכול גם להיות מומריץ חזק על ידי FLT:0muscle quaveFLT:1 ו-FLT:2exercisesFLT 3: זה תופעה קלינית משמעותית, שכן הוא מספק מנגנון לעקוף אינסולין פגומים במדינות של התנגדות לאינסולין.

מסלול AMPK

התכווצות שרירים מובילה לעלייה ביחס AMP /ATP, הפעלת מתגים (FLT:0AMP-Activated חלבון Kinase (AMPK) AMPK phosphorylates (FLT:2TBC1D1Digout) של גלוקוז (Rover-GAP) אשר הוא מאוד הומוגני ל-160.

המונחים: Nitric Oxide Signaling

עלייה הנגרמת על ידי חוזים בסידן intracell גם לתרום GLUT4 Translocation. Calcium /calmodulin תלוי חלבון kinase II (CaMKII) יכול גם לתת אות כדי לשפר את GLUT4 exocytosis. בנוסף, חנקן oxide (NO) ייצור באמצעות נוירו-nal synthase (nS) הוא מומריץ על ידי פעילות שרירים ו כבר מסובך כדי להבטיח רמות גלוקוז נמוכות.

מקור: The GLUT4 In Health and Disease

שלמות ציר האינסולין-GLUT4 היא אבן הפינה של בריאות מטבולית.התפקודו הוא סימן ההיכר של FLT:0insulin ResistanceFLT:1 ו-FLT:2Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)FLT 3:0insulin ResistanceFLT:1 ו-FLT:2Type 2 Diabetes to take up to periph.

הפתולוגיה של Insulin Resistance

התנגדות אינסולין עולה ממגוון רחב של נגעים מולקולריים המשבשים את ה- cascade.אחד הפגמים המוקדמים והעקביים ביותר הוא צמצום ביכולת קולטן של אינסולין ל-phosphorylate IRS-1.זה קורה לא ממחסור בהפעלה של קולטן, אלא מלשאוט משוב שבו FLT:0serine phosylation של IRS-1FLT על ידי 1Nkin, לעתים קרובות, כמו JRKL.

(הופנה מהדף IRS-1, הרגולטורים השליליים כגון:0PTENFLT:0PTENFLT:1 (אשר dephosphorylates PIP3) ו-FLT:2PTP1BOVAGLT 3 (אשר dephosphorylates) את הפלסמה של אינסולין או היפראקטיבי, תוך הגדלת האותות ספציפית ל- GUT4, כמו למשל, 000 גרם לדלקת אינסולין, כמו גם ל-GN) מופחת להפחתה של חלבון רגיל, כמו גם ל-RIFDIFatecatecateration, או ל-R.

אסטרטגיות טיפוליות לשיפור הפונקציה GLUT4

הבנת מסלול GLUT4 מספקת מספר מטרות טיפוליות לניהול T2DM.

  • (ב) [ה] [ה][דרוש מקור]] [ה] [ה]] [ה]] [ה]]] [ה]]][ה]]][ה]]][ה[ה]]]]][ה[ה]]]]]] [ה[[ה[[ה[[המאה ה-20]]]]]], ה[[ה[[ה[[המאה ה-20]],]],]],]],]], [[המאה ה[[1924]],]],]],]], [[1924]],]],]], [[1924]], [[1924]],]],]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]]]],]]]], [[1924]], [[1924]], [[1924]]]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]],
  • (FLT:0)Metformin: 1.FLT:1 הטיפול הקדמי עבור T2DM, metformin, מפעיל AMPK באמצעות מנגנון הכולל עיכוב של תרכובת מיטוכונדרית I. על ידי חיקוי ההשפעות של פעילות גופנית על ציר AMPK-TBC1D1D1, metformin יכול לקדם GUT4 Translocation באופן עצמאי של אינסולין פרוקסימלי.
  • (FLT:0 Lifestyle Intervention: FLT:1 תרגיל פיזי נשאר המפעיל הפיזיולוגי החזק ביותר של GLUT4 Translocation.אימון פעילות גופנית סדיר לא רק מספק עלייה חדה בעומס הגלוקוז, אלא גם משפר באופן כרוני את הרגישות לאינסולין על ידי הגדלת GLUT4 ו חלבונים אותות מרכזיים, צמצום שומנים דלקתיים, ושיפור תפקוד מיטוכונדריאלי.
  • מחקר (FLT:0) מטרות: FLT:1eurs הוא רודף באופן פעיל יותר מודולים ספציפיים של אירועי סחר בטלטל. אסטרטגיות מולקולריות כדי לעכב PTP1B או לכוון את ממשק Akt /AS160 / Rab מבטיח לשחזר אינסולין ללא תופעות לוואי הקשורות עם אימות אותות פרוקסימליים.

שיטות ל Investigating GLUT4 Translocation

משאבים מדעיים משמעותיים הוקדשו לויזואליזציה ולכמת את המעבר GLUT4 כדי להבין את הרגולציה שלו.טכניקות אלה היו אינסטרומנטליות במיפוי ה- cascade.

(ה) ,0 ,HA-GLUT4FLT:1 , כאמור, ביטוי GLUT4 עם ale-ofacially מתויגת HA אפיטקופה.בתאים קבועים, שאינם מחוסנים, רק מולקולות GLUT4 אשר הוחדרו בהצלחה לתוך כדור הארץ membrane נגישים נוגדן אנטי-HA, המאפשרת לקפלציה קלה על ידי immunoorescencesescence או ELISA.

מסקנה

אינסולין משפר את תפקוד הגלוקוז GLUT4 באמצעות בלט מולקולרית מתואמת מאוד מעורב הפעלה קולטנים, לימין וחלבון kinase קscades, וסחר vesicular Trade. from the First phosphorylation של חלבונים IRS ממשיך את רמת הפיזיולוגיה של CN-mediated של ג'לנטיות רגישות עם פלזמה, כל אחד מהם הוא צעד מדהים כדי להבטיח את תהליך של גלוקוז אחד.