הקדמה: ההבטחה של תרופה ביולוגית לסוכרת

עבור עשרות מיליוני אנשים החיים עם סוכרת מסוג 1 ברחבי העולם, ניהול המחלה הוא מאבק ללא רחמים, 24/7.טיפול ב-Insulin, בעוד ש-Lifesaving, הוא תחליף לא מושלם עבור רגולציה הגלוקוז המכוונן היטב של הגוף, אפילו עם צגים ו משאבות אינסולין מתמשך, שמירה על רמות הסוכר בדם יציבות נשאר אתגר מונומנטאלי, ואת הסיכון של סיבוכים ארוכי טווח כמו כשל, אובדן ראייה, מחלות לב וכלי דם מתקדמים באופן דרמטי:

הבנת תאי האי: מפעל האינסולין של הגוף

כדי להעריך את הפוטנציאל הטרנספורמציי של השתלת תאי ה- Islet, ראשית יש להבין מה תאי הlet הם ומדוע ההרס שלהם מוביל לסוכרת.הלבלב, איבר הממוקם מאחורי הבטן, מבצע שתי פונקציות חיוניות: הוא מייצר אנזימים העיכול והוא בתים תאים אנדוקריניים המסדירים את רמת הסוכר בדם.

אצל אנשים עם סוכרת מסוג 1, התקפה אוטואימונית הורסת באופן סלקטיבי תאים אלה של בטא. בלעדיהם, ייצור אינסולין מפסיק לחלוטין, וגלוקוז מצטבר במחזור הדם.ההתקפה חיסונית ללא רחמים היא מה שעושה סוכרת מסוג 1 שונה לחלוטין מסוכרת מסוג 2, שבו עמידות אינסולין היא הבעיה העיקרית.המטרה של השתלת תאים היא פשוטה: להחליף את תאי הבטא החסרים כדי לשחזר את יכולת הגלוקוז של הגוף כדי להסדיר באופן טבעי.

יצירתו של אייט

A islet הוא לא רק אשכול של תאי בטא; זה מיקרו-אורגן מתוחכם מלבד תאי בטא (כ 60-80% של הקטר), הוא מכיל תאי אלפא המייצרים glucagon (כדי להעלות סוכר בדם), תאים דלה המייצרים somatostatin (לסדיר רמות הורמונים אחרים), ותאים PP המייצרים תאי חומצה הלבלבית הזו פועלים בקונצרט כדי לשמור על גלוקוז ביתי, הוא פשוט חייב להיות טיפול דם טבעי, על ידי תאים דלקתיים, זה, זה יכול להיות טיפול תרופתי, זה, זה יכול להיות טיפול תרופתי, זה, זה, זה טיפול תרופתי, הוא רק על ידי טיפול תרופתי, זה, זה, זה טיפול תרופתי, הוא רק על ידי טיפול תרופתי, הוא טיפול תרופתי, הוא טיפול תרופתי, כי הוא טיפול תרופתי, הוא רק על ידי תאים דלקת ריאות, זה, זה, זה, זה, זה, זה, כי הוא רק על ידי תאים מרפאה, כי הוא טיפול תרופתי, זה, כי הוא בטוח, כי הוא רק על ידי תאים נוגד דם דלקת דם דלקת ריאות, זה, כי הוא מסוגל לשמור על ידי טיפול תרופתי, זה, כי הוא רק כדי לשמור על ידי טיפול תרופתי, זה, כי הוא מסוגל לשמור על ידי תאים דלקת ריאות, כי הוא מסוגל לשמור על ידי תאים לרפא את זה, כי הוא מסוגל לרפא דם

חשוב לציין, תאי הקטר הם עדינים.הם רגישים למחסור בחמצן ולטראומה מכנית.השבריריות הזו מציבה את אחד האתגרים העיקריים הראשונים בהשתלה: כיצד לבודד מספיק עונים של קיימא מפנסיה התורם מבלי להרוס אותם.

נוהל החלפת התאים של האי: מ-Donor to Recipient

השתלת תאי האיית היא תהליך רב-שלבי הדורש תיאום קפדני בין ארגוני רכש איברים, מעבדות בידוד מיוחדות ומרכזי השתלה.כל המסע – מהסכמה התורם להיתוך לתוך המטופל – הוא הישג של הרפואה המודרנית.

אייט איסולציה: A Masterpiece of Tissue Engineering

הצעד הקריטי הראשון הוא בידוד של השלדים מ pancreas התורם המנוח.בניגוד להשתלת פאן-מרחבית, שבה כל האיבר ממוקם באופן כירורגי לתוך הנמען, הוא השתלות החתלתול משתמש רק את אשכולות זעירים מיקרוסקופיים זעירים כמעט זעירים.הספירת הפלב עוברת למתקן נקי, שבו הוא מעוכל באמצעות אנזימים מאוד (Lacogenase) כי הוא מתפזר לאחר מכן טוהר של 400,000 ליטרים, לאחר מכן, 000 000 000 000 000, לאחר מכן, 000 000 000 000 000 000.

Transplantation: Infusion into the Portal Vein

בניגוד להשתלת כלל-אורגנית הדורשת ניתוח רב-לשוני, השתלת תאים היא הליך פולשני מינימלי המבוצע תחת ההרדמה המקומית וההתמדה הקלה.המדת המטוהרת מושעה בפתרון מיוחד, וממוזגת דרך פורטל הקתטר שהוכנס לרמה FLT:0portal ו-FLT:1 של הכבד.

הכבד הוא אתר השתלה המועדף ממספר סיבות: יש לו אספקת דם עשירה לספק חמצן וחומרים מזינים, הוא מעבד אינסולין באופן טבעי לפני שהוא מגיע למחזור המערכתי, ואת הגישה של דליק הוא פשוט יחסית. עם זאת, הכבד אינו בית אידיאלי עבור islets - הוא סביבה עוינת עם תאים חיסוניים ורעלים שיכולים לפגוע תאים מושתלים שבריריים.

קידום טכניקות Transplant: Making theנוהל Safer ו-Proreative יותר

הימים הראשונים של השתלת הסלקציה היו מסומנים על ידי הצלחה צנועה.פרוטוקול אדנטון ציון הדרך, שפורסם בשנת 2000 על ידי ד"ר ג'יימס שפירו וצוותו באוניברסיטת אלברטה, מהפכה בתחום על ידי הוכחת כי משטר אימונו-מחוס ללא סטרואידים בשילוב עם אסטרונים מתורמים מרובים יכול להשיג עצמאות אינסולין ברוב של חולים.

שיפור הכנת האי וההכנה

בידוד האי נהנה ממיזוגים טובים יותר של אנזימים, מערכות עיכול אוטומטיות ושיפור פתרונות שימור.היום, (FLT:0islet viability and function) גבוהים יותר מאי פעםFLT:1, ומאפשרים למרכזים רבים להשיג הצלחה עם איים מתורם יחיד ולא לדרוש שניים או שלושה. אחסון קר של פנורצטה התורם השתפר גם כן, הרחבת ההגעה הגיאוגרפית של רשתות שיתוף איברים.

אתרי Transplant

בזיהוי החסרונות של הכבד, החוקרים בוחנים מיטות אחרות של כלי דם.ההומאו - רקמת דמוית שומן בבטן - הראו הבטחה: A biodegradable scaffolded עם islets ניתן להציב בתוך omentum, המאפשר לתאיים להשתלת במיקרו-סביבה חיובית יותר.

הגנה מפני מוות ללא דיכוי

המחסום הגדול ביותר שנותר לאימוץ נרחב הוא הצורך בתרופות מדכאות לכל החיים כדי למנוע דחייה, ובסוכרת מסוג 1, חזרה של ההתקפה אוטואימונית. תרופות אלה יש תופעות לוואי חמורות, כולל סיכון מוגבר לזיהום, רשלנות (נזק קטיני), ומחוסר מיצוי. חוקרים פיתחו כמה אסטרטגיות כדי ליצור סביבה "מחוסמת" עבור השתלות הוא עלונים.

  • (ב) ⁇ :0 (ה) ⁇ :0) ⁇ (ה) ⁇ (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) בשילוב עם מולקולות חסינות-התמדה: ⁇ FLT:1) מדענים הם משטחים הנדסיים עם מולקולות המדכאות באופן טבעי הפעלה חיסונית - כגון PD-L1 או CTLA-4 - מלמדות באופן משמעותי את הגוף לסבול תאים זרים.
  • (FLT:0) עריכת של טיפות התורמות: FIRLT:1 (שימוש בטכנולוגיית CRISPR), החוקרים יכולים להפיל את הגנים הגורמים לדחייה חיסונית או אפילו להוסיף גנים המייצרים חלבונים מדכאים חיסוניים ישירות מהתאים.
  • (FLT:0) שדות של תאי גזע מאוישים: אנדרופט 1 (FLT:1) אולי ההתקדמות הטרנספורמציה ביותר היא הדור של תאים המייצרים אינסולין מתאים של גזע בני אדם, תאים אלה יכולים להיות מיוצרים בכמויות בלתי מוגבלות כמעט וניתן להנדס כדי להתחמק ממערכת החיסון. חברות כמו Vertex תרופות דיווחו על תוצאות דרמטיות בניסויים קליניים מוקדמים, עם השגת עצמאות אינסולין לאחר קבלת אינסולין לאחר קבלת תאים עובריים.

יתרונות של החלפת תאים: A New Lease on Life

עבור חולים אשר זכאים, השתלת תאי החתלתול מציעה יתרונות כי מעבר פשוט להפחית זריקות אינסולין.ההליך יכול לשנות באופן יסודי את מסלול המחלה.

  • (FLT:0) גידול באינסולין אקסוגנית: ⁇ FLT:1 ; נמעןים רבים להשיג עצמאות אינסולין מלאה במשך חודשים עד שנים.גם כאשר עצמאות אינה מתמשכת, רוב החולים חווים ירידה דרמטית בדרישות אינסולין (בדרך כלל ב-50% או יותר), מה שהופך את המחלה הרבה יותר קלה לניהול.
  • (ב) [ה]הההתמדה של ההיפוגליקמיה החמורה: [ה] [ה], זהו ככל הנראה היתרון המשתנה ביותר בחיים.המדת המושתלת יכולה לחוש ולהגיב לגלוקוז בדם נמוך, הסתרת הורמונים נגדיים כמו גרוטגון.
  • (FLT:0) שיפור השליטה גליקוליקמית: גרף 1 (CGM) לפקח על גלוקוז רציף (CGM) חושף כי מקבלי השתלה מבלים הרבה יותר זמן בטווח הגלוקוז היעד (70-180 מ"ג / dL) ויש להם סוכר בדם נמוך יותר (HbA1c טיפות לעתים קרובות מתחת 7.0%) יציבות זו מפחיתה את הסיכון לסיבוכים סוכרתיים כגון רטינופתיה, ערפילית, נוירופתיה, נוירופתיה ונפתיה, נוירופתיה.
  • (FLT:0) איכות החיים: מטופלים מדווחים על הקלה פסיכולוגית עצומה.הנטל הקבוע של ספירת פחמימות, תכנון הזריקה והפחד מפני סיבוכים הוסר.הרבה חזרה לפעילות נורמלית, כולל פעילות גופנית ונסיעות, שהיו מסוכנים או בלתי אפשריים בעבר.
  • (FLT:0) ירידה של סיבוכים סוכרתיים: FLT:1 בעוד לא מוצא אוניברסלי, כמה מחקרים מציעים כי ייצוב סוכר בדם באמצעות השתלת החתלתול יכול לעצור או אפילו להפוך את ההתקדמות של מחלת כליות סוכרתית מוקדמת ונזק עצבי.

אתגרים ומגבלות: מדוע טיפול זה אינו מיועד לכולם

למרות הפוטנציאל המדהים שלה, השתלת תאי הסלקציה אינה פאן פשוטה.מחסומים משמעותיים למנוע ממנו להפוך לטיפול סטנדרטי עבור כל החולים עם סוכרת מסוג 1.

מחסור

הביקוש להשתלת ה- Islet מחלחל לאספקת פנקרטה התורם בלבד ששבריר קטנה של תורמי המנוח מתאימים לבידוד הסלקציה – בעיקר צעירים ובריאים ללא היסטוריה של מחלה הלבלבית. פנוקרואטה רבים אינם התאוששים בשל מגבלות זמן או היעדר מתקני בידוד סמוכים.

Allo- and Autoחיסונים

שתי התקפות חיסוניות נפרדות מאיימות על השלישים המושתלים.הראשון הוא דחייה, שבו המערכת החיסונית של המקבל מזהה את תאי התורם כזרים ומשמיד אותם.השני הוא חזרה של המחלה אוטואימונית המקורית - תאי הזיכרון T שתקפו את תאי הבטא של המטופל יכולים לתקוף את התורם הוא פרוטוקולים של אימונוטיפציה חזקה מנסה לשלוט, אך הם אינם מושלמים ומגיעים עם תפקודם של 5 שנים, בדרך כלל, כדי לאבד את האינסולין, בדרך כלל, ולהפחית את הטיפול התרודות.

תופעות לוואי של Immunosuppression

משטר אימונוטיפי הסטנדרטי הנוכחי כולל tacrolimus, mycophenolate mofetil, ולעתים Sirolimus או סטרואידים (למרות פרוטוקול אדנטון להימנע סטרואידים) תופעות לוואי הם משמעותיים: tacrolimus הוא nephrotoxic, ומטופלים רבים חווים ירידה בתפקוד הכליות לאורך זמן. בעיות נפוצות אחרות כוללות היפרtension, hyperidemia, גססטרומטריה, הפרעה מוגברת של זיהומים, וסיכון נדיר של סרטן לימפומי (לציה) הוא בדרך כלל חולה סרטן זה הוא מחלה נדירה).

בחירת החולה קריטריה

לא כל אדם עם סוכרת מסוג 1 הוא מועמד.

  • יש hypoglycemia חמורה, תכופה ובלתי צפויה (היפוגליקמיה לא מודעת) שנמשכת למרות טיפול רפואי אופטימלי.
  • בין 18 ל- 65 שנים.
  • יש תפקוד הכליות נאות (או להיות על תוכנית להשתלת כליות בו זמנית אם כשלון מוחלט נוכח).
  • להיות חופשי זיהומים פעילים או מחלות.
  • להפגין את היכולת לציית לדיכוי חיסוני ארוך חיים ולעקוב אחר.

קריטריונים מחמירים אלה מתכוונים שרק חלק קטן - אולי 5 עד 10% - של אנשים עם סוכרת מסוג 1 זכאים כיום. הרחבת מאגר הזכאות ידרוש יותר בטוח, פחות רעילים של אימונוסקופיה או טכנולוגיות חיסוניות.

כיוונים עתידיים: לקראת סקאלה, Universal Cure

תחום השתלת תאי ה- Islet נע בקצב עוצר נשימה.המטרה הסופית היא ליצור מדף, מקור מתחדש של תאים המייצרים אינסולין שניתן להשתלת ללא דיכוי חיסוני, ביעילות ריפוי סוכרת לכל המטופלים.מספר שדרות המחקר מתמזגות כדי להפוך את החזון הזה למציאות.

תאי האי (Stem Cell-Derived Islet Cells)

תאי גזע עובריים אנושיים ותאים גזע בולטים (iPSCs) יכולים כעת להיות מופנים כדי להבדיל לתוך תאי בטא פונקציונליים הדומים מאוד תאים של Native Islet. Vertex Pharmaceuticals המועמד המוביל של VX-880, משתמשים באופן מלא בתאים תאי גזע עדיין מבודדים - למרות ניסויים קליניים מוקדמים-phase, החולה הראשון השיג עצמאות לאחר עירוי יחיד, תוצאה מדהימה כי ניתן יהיה למנוע תאים עצביים יותר, אם כי הוא יכול להיות מוגבל יותר, אם כי הוא יכול להיות חולה, אם כי הוא יכול להיות חולה, אם כי הוא מסוגל להיות חולה מוגבל, אם כי הוא גם כן, אם כי הוא חולה חולה, אם כי הוא יכול להיות מוגבל, אם כי הוא גם כן, אם כי הוא יכול להיות חולה, אם כי הוא יכול להיות מוגבל, אם כי הוא יכול להיות חולה חולה חולה חולה, אם כי הוא גם כן, אם כי הוא יכול להיות חולה חולה, אם כי הוא יכול להיות חולה חולה חולה חולה חולה חולה, אם כי הוא יכול להיות מוגבל יותר, אם כי הוא יכול להיות חולה, הוא יכול להיות מוגבל, אם כי הוא יכול להיות חולה חולה מוגבל, אם כי הוא יכול להיות חולה, אם כי הוא יכול להיות מחוספס, אם כי הוא יכול להיות מחוספסת תאים דלקת דם המחלה המקורית של תאים דלקתיים

⁇ ו Transplantation in the Omentum

כדי להגן הן על שדות ה-Uber-derived תא גזע, החוקרים מפתחים טכנולוגיות capsulation מתוחכמות.מכשירים כמו FLT:0ViaCyte PEC-EncapofalFLT:1 (כיום חלק מ- Vertex) בית השתלות תאי גזע נוספים במשחתת אשר מושתלת תחת העור.

ג'ין אדית ו- Immune Camouflage

עריכת CRISPR מציעה ערכת כלים רבת עוצמה. חוקרים יכולים לדפוק את הגנים האחראים על ביטוי המורכב העיקרי של תאימות (MHC) מולקולות אשר מעוררות דחייה, מה שהופך את התאים לבלתי נראים למערכת החיסון.הם יכולים גם להוסיף גנים עבור חלבונים מדכאים חיסוניים או חיסוןיים אשר באים לידי ביטוי באופן מקומי, הימנעות מתופעות לוואי מערכתיות.חלקן פועלות על "תורם אוניברסלי" תאים אשר יכולים להיות מטופלים עם תאים מאוחסנים, כמו כל אחד, כמו גם יכול להיות מטופלים, כמו גם יכול להיות מטופלים, כמו גם יכול להיות מטופלים, כמו גם יכול להיות מטופלים, כמו גם יכול להיות מטופלים, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, 000, כי יכול להיות מטופל, כי יכול להיות מטופל, כי יכול להיות מטופל, 000, כי יכול להיות מטופל, כמו גם, כי יכול להיות מטופל, כמו גם, כמו גם, 000, 000, כי יכול להיות מטופל, 000, כי הם יכולים להיות מטופלת, כי הם יכולים להיות מטופל, כי הם יכולים להיות מטופל, כי הם יכולים להיות מטופלת, כי הם יכולים להיות מטופלת, כי הם יכולים להיות מטופל, 000,

שילוב Pancreas מלאכותי

אפילו ככל שהתקדמות ההשתלה של ה- Islet, סביר להניח שהיא תעסוק בפתרונות מבוססי טכנולוגיה.הלבלב המלא-סגול המלא (מוניטור גלוקוז מתמשך בשילוב עם משאבת אינסולין ואלגוריתם חכם) כבר משפר את התוצאות עבור מטופלים רבים.טיפול בסוכרת עתידית עשוי לכלול גישה היברידית: גרגרה ביולוגית (islets או תאים שנוצרו על ידי תא) מספק בסיס של סוד אינסולין אנדוגנית, בעוד שטיפול חכם יכול להציע טיפול תרופתי וסרטן טוב יותר, במיוחד, כמו גם מרפאה, במיוחד, וגם מרפאה חכמה, במיוחד, כמו גם מתרופה ביולוגית, וגם מתרופה זו יכול להציע טיפול תרופתית, במיוחד.

מסקנה: עידן חדש בטיפול בסוכרת

השתלת תאי האי כבר עברה מניסוי נועז לטיפול קליני מאומת שיכול להפוך את חייהם של חולים שנפגעו ביותר עם סוכרת מסוג 1.היכולת לשחזר את סודיות אינסולין טבעית ולבטל את הטרור של hypoglycemia חמורה העניקה תקווה לאלפי.אך המסע רחוק ממעל.האתגרים של מחסור התורם, הכחשה חיסונית, ואת הרעילות של אימונופולציה נותרת בלתי אפשרית למכשולים.

מה שמדהים הוא כמה מהר המחסומים האלה פורקו.ההתכנסות של הביולוגיה של תאי גזע, עריכת גנים, חומרים מדע, ו immunology השתלה יצרה נוף פורייה לחדשנות בתוך העשור הבא, אנו עשויים לראות את אישורו של המוצר הראשון מבוסס תאי גזע הדורש לא דיכוי אימונומי – תרופה ביולוגית אמיתית שיכולה להיות זמינה לכל אחד עם סוכרת מסוג 1.

ככל שהמחקר מאיץ, הנוף של טיפול בסוכרת משתנה ללא ספק, השאלה אינה עוד (FLT:0)ifcioFLT:1 אנו יכולים לרפא סוכרת, אבל FLT:2 כאשר irFLT 3) אנו יכולים לספק את התרופה בבטחה, זול, בקנה מידה.