חוקרים ברחבי העולם מגבירים את המאמצים להבין ולמנוע היווצרות רקמת צלקות בתאי הבטון הלבלביים, מצב המערערער את ייצור האינסולין ומסבך את הטיפול בסוכרת.ה fibrosis, המונע על ידי דלקת כרונית ופציעות, מקשה על המיקרו-סביבה ופוגג את תפקוד תאי בטא לאחרונה בביולוגיה מולקולרית, פיתוח תרופות, ורפואה רגנרטיבית הם פתחים חדשים לעצור או לעצור תהליך זה מזיק אפילו עבור טיפול מסוג 2 זה, המציע טיפולים עמידים יותר.

האתגר של האיית תאי פיברוזה

איית תאי fibrosis - הצטברות פתולוגית של חלבונים ממטריקס חוץ סלולרי (ECM) סביב אבני הלבלב של Langerhans - הוא מכשול עיקרי בשיחזור חילוף החומרים גלוקוז רגיל בחולי סוכרת. כאשר הלבלב סובל פציעה מהתקפה אוטואימונית, לחץ מטבולי, או השתלת כירורגית, תאים מלוטשים הופכים מופעלים ומייצרים מדי, fibronectin, ומול, ומול תאים אחרים של דלקתיים, הוא לחץ דם, הוא לחץ דם, הוא לחץ דם, עודף, הוא תאים דלקתי, עודף, עודף, ואבדים, עודף, עודף, ואבדן, overteric, הוא תאים, overtratic, הוא תאים.

גם בהקשר של השתלת הסלקציה - הליך שבו מפרשים התורם מפורשים לתוך הכבד של מקבל -fibrosis נשאר גורם מוביל לכישלון גניבת גניבת דם מיידי (IBMIR) ו encapsulation fibrotic לאחר מכן יכול להרוס עד 60% של השתלות הוא בתוך הימים הראשונים.

הבנת מכניזם של פיברוזה

Fibrogenesis ב pancreas מונע על ידי שילוב מורכב של אותות סלולריים מולקולריים. בלב התהליך הם תאים נוסטליים (PSCs) ב pancreas בריאים, PSCs נשאר quiescent, אחסון ויטמין A ושמירה על ECM. תחת לחץ - חשיפה היפרגלימיה, דלקת ריאות כגון tgnbceptics, ולאחר מכן ל-β-Ricics (Ricials) של חלבון ICMD) ו-Rics (Ricials) β-Ricials (Ricials) β-Ricials) β-Ricials (Ricials) β-Ricials (R) β-Ricials) β-Ricials) β-Ricials (Ricials) β-R) β-R) ו-Ricials (R) β-Ricials (Ricials (R) β-R.

שחקן מפתח נוסף הוא ה-propering growth factor-beta (TGF ⁇ ) Pathway.TGF ⁇ 1 הוא ציטוקינה רבת עוצמה הממריץ את ההפעלה PSC ו- ECM סינתזת תוך דיכוי של ECM הפחתת תאים, אות כרונית TGF ⁇ גם גורם מעבר אפיתל-to-mesmal (EMT), נוסף ל-piteric-piter (R) ו-Fite-pite-piter (R) ל-p-p-F) ל-Ric-Ric-Ric-p.

מחקרים אחרונים הדגישו את התפקיד של מערכת החיסון המולדת, במיוחד מקרופילים. Pro-inflammatory M1 מקרופילים חשאיים ציטוקינים שמקדמים את ההפעלה PSC, בעוד שמעבדות M2 מופעלות באופן חלופי יכולות לשחרר גורמים אנטי דלקתיים שעשויים לעזור לפתור פיברוזיס.המאזן בין phenotypes מקרופיאז' אלה הוא מכריע אם פיברוזה או מסלולים פוטנציאליים של חוקרים.

The Role of Extracell Matrix Reמודלing

מעבר להצטברות פשוטה, ההרכב והנוקשות של ה- ECM עצמו יכולים להניע את fibrosis. ב pancreas fibrotic, ECM הופך להיות מחובר ונוקשות, שינוי רמזים ביומכניים שהתקבלו על ידי תאים של let.הנורמליות הזו מונעת טיפולים חד-מסוגיים כגון Egrin-mediaed Zones (למשל, FAK, YAP / Z) לקדם עוד PSC-reicreta-s-s-to-to-to-s) אותות של ניתוח של חומרים כגון ECM-gic-g.

אסטרטגיות חדשניות למניעת או לverse Islet Fibrosis

מדענים חוקרים מגוון רחב של גישות - תרופות-חמקולוגיות, גנטיות, תאיות, ומבוססות בחומר - כדי להילחם ביצור צלקת הקטריה.כל אסטרטגיה ממקדת צעד אחר בשקד הפיביטי, מחסימת אותות הפעלה ראשונית כדי להשבית רקמת צלקות מבוססת.

סמים אנטי-פרוביטיים

כמה שיעורים של תרופות הם repurposed או חדש שפותח כדי לעכב fibrosis בתאי הlet.בין המלומדים ביותר הם מעכבים של קולטן TGF ⁇ (למשל, galunisertib, SB431542) מחקרים פרה-קליניים הראו כי חסימת אותות TGF ספציפיים יכול להפחית הפעלה PGF ⁇ והוא פונקציה במודלים של סוכרת ולאחר השתלה, כי גם סרטן דלקת מפרקים ממוקדת, כמו סרטן דלקת מפרקים, כמו גם כן, כמו סרטן דלקת מפרקים דלקת מפרקים דלקתיים.

מעמד מבטיח נוסף הוא מעכב Rho-kinase (ROCK), כגון fasudil. ROCK הוא מטה הזרם של מספר מסלולים פרוביוטיים ומסדיר את התכווצות PSC ו- ECM סינתזה. In vitro, fasudil מקטין את הייצור ההתנגשות על ידי פעיל PSCs, וב vivo זה משפר את הפונקציה letft inently, כמו ramgine âx âx âx â â ¢ â ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ â â â ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ⁇ ¢ ¢ ⁇ ¢ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

Pyridoxamine, ויטמין B6 אנלוגיה, מעכב את היווצרות של מוצרים מתקדמים של גליקולציה (גילים) הוכח להפחית את הקטריוזיס בחולדות סוכרתיות. מולקולות קטנות אחרות תחת חקירה כוללות מעכבים של המסלול Wnt / ⁇ catenin canonical, שהוא היפראקטיבי ברקמות פיברטיות, ו antagonists של chemokine C2CR / C2CR5 לבלוקצ'יקאים.

חלק מהתרופות הללו נכנסו בניסויים קליניים בשלב מוקדם של פאברוזיס idiopathic או cirrhosis כבד, ופרופילי הבטיחות שלהם מבוססים. תרגם אותם ל pancreas ידרוש אסטרטגיות זהירות ומשלוח כדי להימנע מאפקטים מחוץ ל-target.

ג'ין תרפיה וג'ין Editing

ההתקדמות בטיפול גנטי מציעים את האפשרות של דיכוי ארוך טווח של גנים fibrotic או ביטוי יתר של גורמים הגנה. Adeno- Associated virus (AAV) וקטורים אטרקטיביים במיוחד כי הם יכולים להעביר תאים pancreatic עם יעילות גבוהה ו immunogenicity נמוכה. במודלים בעלי חיים, משלוח מתווך של מיקרו-RNA מיקוד TGF ⁇ 1 (miR-29b) להפחית את ההתנגשות הפחתת תפקוד ה-mactic Recongation הוא שיפור דומה.

(ה-CRISPR-Cas9 עריכת גנים נחקרת כדי להפיל ישירות גנים פרוביוטיים ב- PSCs או מהנדס תאי בטא עמידים לאות פיבראטית.הוכחה אחת של מחקר תפיסה השתמשה CRISPR כדי לשבש את ה-FLT:0TGF1BR1FLT:1 בתאים דמויי גזע מסובכים אנושיים, מה שהופך אותם לרגישים ליישומים "מדומים" בעודם" להישאר" ל" קרישי אינסולין" (Friticial) ו-Fevas" (Ricial) הוא שמירה על פני תאים"מחזיקים" (Ricial) ו-"מחזיקים" ) השתלות" (Ricial) ב"מחזיקים" (Ricialrialrbriteva) בתאים של תאי גזע) בתאים של תאי גזע) בתאים של גזע) בתאים של גזע) ו-FlagIVELRAD) בתאים של תאי גזע-FLT:1FLT:1FLT:1 בתאים של גזע-D) בתאים של גזע-FLT:1 בתאים של גזע-D) בתאים אנושיים בתאים של גזע-D) בתאים אנושיים בתאים של גזע-DIVELG

אתגרים לטיפולים גנטיים כוללים השגת ביטוי יציב ללא שיחוס, הימנעות מהדבקה הדרגתית, ואספקת מכונות העריכה במיוחד כדי לכוון תאים בחלוקה. nanoparticle-article של רכיבי CRISPR ורקמות - AAV ספציפי הם אזורים פעילים של מחקר.

Stem Cell Therapies and cell Reprogramming

אסטרטגיות מבוססות תאים נועדו לא רק להחליף תאים beta אבודים, אלא גם כדי לקבוע את הסביבה הפיברטית. mesenchymal גזע תאים (MSCs) נגזר מח העצם, רקמת adipose, או חוט אמפיר הוכח כדי לבודד טווח של השתלות נגד דלקת מפרקים 1 ואנטי-דלקתיים, כולל IL-10, hepatocyte growth (HGF), ו-Prepin-isis הוא להפחית את ה-Clin-ipin-Clin-i-i-Clin-Centr2.

עם זאת, כאשר תאים אלה מושתלים, הם עדיין יכולים לעורר תגובות fibrotic. החוקרים הם הנדסה iPSC-דריביים תאים בטא ספציפית לחולה. עם זאת, כאשר תאים אלה מושתלים, הם עדיין יכולים לעורר תגובות fibrotic. חוקרים הם תאים בטא , אשר מבדילים תאים אנטי דלקתיים כדי להפחית את המולקולות דלקתיות או חוסר קולטנים עבור ציטוקינים פרוטרומיים.

ברוח שונה, מדענים חוקרים את השיפוץ הישיר של תאים acinar pancreatic לתוך תאים דמוי בטא-כמו FLT:0in situFLT:1 תאים acinar בשפע יכול להיות מומר באמצעות קוקטייל של גורמים ליתוק (Pdx1, Ngn3, Mafa) תהליך זה עשוי לעקוף את הצורך להשתלה, אבל הסיכון של אופטימיזציה באתר זה חייב להיות מנוהל בקפידה.

גישות ביומטריות וספרודוקמיות

הנדסה הסביבה הפיזית של grafts הוא אסטרטגיה מתפתחת במהירות למנוע encapsulation fibrotic. על ידי encapsulating islets in immunoprotective, חומרים ביו-תואמים, החוקרים יכולים להגן עליהם מתאים דלקתיים מארחים ו- PSC חדירה. hydrogels המורכב אלג'ינטה, חומצה היאלורונית, או פוליאתילן גליקול (G) יכול להיות מסוגל לשחרר אותות אנטי-גנטיים כדי לקדם תרופות נוגדות מקומי.

אחד החדשנות הבולטים הוא השימוש ב"לא-fibrotic" alginate גרסאות, כגון triazole-thiomorpholine דו-חמצני alginate, אשר מפחית באופן משמעותי את תגובת הגוף הזר בקדמוניות לא-אנושיות.כאשר הוא מחלחל בחומרים אלה ו מושתל בחלל התת-קרקעי, הם שומרים על סודיות אינסולין במשך חודשים עם מינימלית יתר על פני השטח, בדומה למיקרו-חולי, יכול לצמצום גורמים כרוניים.

שילוב ביו-חומרים עם טיפול סלולרי מציע דרך לשלוט בדיוק בסביבה המקומית.לדוגמה, הידרוג 'חכם' המשחרר מעכב TGF ⁇ בתגובה לפעילות מתכתלופרוטאינאמיאז (אשר גבוה רקמת פיברטית) יכול לספק טיפול לפי דרישה.עבודה באזור זה מתקדמת במהירות, וכמה encapsulated הוא מוצרים מתקרב או ניסויים קליניים.

Inflammation ו- Immune Modulation

מאחר ש- fibrosis הוא לעתים קרובות השלב הסופי של דלקת כרונית, טיפולים אנטי דלקתיים יכולים להפחית באופן עקיף היווצרות הצלקות. Corticosteroids, אם כי יעיל, יש השפעות לוואי רבות מדי לשימוש לטווח ארוך. גישות סלקטיבית יותר כוללות חסימת מסלול IL-1β (למשל, anara) או TNF ⁇ (למשל, etane etrcion) הוא כנראה הגורם טיפול דלקתיפטי עם טיפול דלקתיטרנטי הוא שיפור דלקתי של דלקת מפרקים דלקת מפרקים, אשר הוכח כי הוא שיפור דלקת מפרקים דלקתית דלקתית של דלקתית.

מטרה מבטיחה נוספת היא מעכבי ה- NLRP3, השולטים בשחרור של IL-1β ו- IL-18. מולקולה קטנה של NLRP3 (למשל, M950CC) הפחיתו את הקטריוזה במודלים של עכברים.בנוסף, תרופות שמקדמות סובלנות חיסונית - כגון IL-2 נמוך, אשר מרחיב את תאי T רגולטוריים - עשויים לעזור לדכא את התגובה אוטואימונית או כל פעילות גופנית.

העבודה גם היא הדרך לרתום את מנגנוני הפתרון של הגוף עצמו.מתווכים פרו-reshoot ליומנים (SPMs) כמו פתרון והגנתנים יכולים לחסן באופן פעיל דלקת ולקדם תיקון רקמות מבלי לפגוע בהגנה המארחת. במחקר שנערך לאחרונה, לפתור E1 מופחת הפעלה PSC ושיפור הוא תפקוד במודל עכבר של pancreatitis. תרכובות טבעיות אלה יכולים להציע אלטרנטיבה בטוחה יותר לדיכוי רחב של אימונוחיות.

אתגרים בדרך לתרגום קליני

למרות ההבטחה של אסטרטגיות אלה, הhurdles משמעותיים נשאר קודם, הלבלב הוא איבר קשה למטרה - זה עמוק בתוך הבטן, יש רשת רבת רוח מורכבת, והוא מורכב הן exocrine ו אנדוקריני רקמות. Delivering טיפולים באופןסלקטיבי כדי להיות על ידיים ללא השפעה על תאים acinar (שיכול להפוך פיברנטי בעצמם) דורש מיקוד מתוחכם או טכניקות הזריקה מקומיות.

שנית, תרופות אנטי-פרוביטיות רבות יש חלון טיפולי צר.עכב מערכתי של TGF ⁇ יכול לגרום תופעות לוואי חמורות, בעוד משלוח מקומי עשוי לא להגיע לכל האזורים הפיביוטיים. החוקרים מפתחים ערכות תרופות מתקדמות - חלקיקים, חלקיקים פולימרים פולימרים, חלקיקים פולימרים, exosomes - אשר יכול הביתה ל pancreas או להיות מופעל על ידי אנזים ספציפיים המחלה.

שלישית, fibrosis הוא תהליך דינמי.על ידי זמן צלקות רקמת ניתן לזהות קלינית, זה עשוי להיות כמה שנים וחלק בלתי הפיך.ביומרקרים מוקדמים של דלקת פיברוזיס יש צורך לזהות חולים בסיכון ולעקוב אחר תגובה טיפול. שיטות הדמיה לא פולשניות, כגון MRI עם סוכני ניגודים ספציפיים fibrosis או elastography כדי למדוד רקמות נוקשה, הם חקירה.

רביעית, הטרוגניות של סוכרת פירושה שלא כל המטופלים יגיבו לאותו גישה אנטי-אמפואנטית.פיברוזה בסוג 1 סוכרת מונעת בעיקר על ידי דלקת אוטואימונית, ואילו בסוג 2 זה קשור לתסמונת מטבולית ומקומית של אבנואידים.טיפול אישי מודרך על ידי גורמי סיכון גנטיים, פרופילים חיסוניים, ודמייתות - יהיה חיוני להצלחה.

לבסוף, רוב העבודה הטרקלינית נעשתה במודלים מוטנטים, אשר אינם מבססים לחלוטין את הביולוגיה של הקטר האנושי או את האופי הכרוני של מחלה פיברטית.מחקרי בעלי חיים גדולים ומערכות איברים אנושיים מתחילים לגשר על הפער הזה, אך המעבר לניסויים קליניים הוא איטי ויקר.

כיוונים עתידיים ו- Outlook

במבט קדימה, השדה צפוי לנוע לכיוון שילוב טיפולים כי לתקוף fibrosis מזווית מרובות בו זמנית. מטופל אחד יכול לקבל תרופה נגד דלקת דלקת כדי לחסן את הגורם הראשוני, טיפול גנטי לחסום הפעלה PSC, ו a encapsulated הואlet ft כדי לספק סביבה טמישה - כל תוך מעקב עם מעבדים ספציפיים fibrosis-specificmarkers קליני שילוב ניסויים קיימים, בתוספת תרופה.

אינטליגנציה מלאכותית ולמידה של מכונה גם נכנסים לזירה.על ידי ניתוח נתונים מיתיקים ובריאים של פיברטיים, אלגוריתמים יכולים לזהות מטרות סמים חדשות או לחזות אילו חולים נוטים להפיק תועלת מטיפול מסוים.לדוגמה, מודלים למידה עמוקה חשפו תפקיד עבור גורם תמליל FOXM1 בהפצת תאים, המוביל ל hyposite חדש.

ההתכנסות של הרפואה הניונרטיבית, immunoengineering, ומדע החומרי היא התקדמות מאיצה. אנו עשויים לראות מוצרים ברמה קלינית כגון "off-the-shelf" תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא תא המטען, המבטל את הצורך בנוזלים חוזרים ונשנים.

עבור שימור הלבלב הילידים, תרופות אנטי-פרוביטיות יכולות להיות מנוהלות מוקדם במהלך הלבלב כרוני או סוג חדש מאובחנים סוכרת מסוג 1 כדי למנוע את הפיברוזיס המשני כי להחמיר אובדן תא בטא.המשך מחקר לתוך ציר רוחב הבטן ומיקרוביומה עשוי לחשוף גורמים נוספים מודוליים.

מסקנה

שרירנים תאי האי הוא מחסום עצום לטיפול בסוכרת יעילה, אבל זה לא בלתי ניתן למדידה. דור חדש של התערבויות ממוקדות - מ מעכבי מולקולה קטנים ועריכה גנים ועד ביו-חומרים חכמים וטיפולים תאי גזע - מפותח כדי לטפל היווצרות רקמת צלקות בשורש שלה.בזמן אתגרים של לידה, בטיחות, ורטיוגניות להישאר, קצב הגילוי של הוא מאיץ עם אסטרטגיות מדע בסיסיות, יש שיפור של אנשים פוטנציאליים של אינסולין, ויש להם את רמת חיים בסיסית, ויש להם שיפור של תרופות בסיסיות של אנשים עם איכות חיים גבוהה.

מקור:0 (ב) 1

  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) משפט תהילים:0) ,(א) ⁇ (ב) ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ,0) , מדרשים (מ"ג) ו"איט פיברס" 1