Table of Contents

מצגת קלינית וההסתימות הסטופתיות של Necrobiosis Lipoidica

Necrobiosis lipoidica (NL) הוא נדיר, כרוני גרניט כי המשפיע בעיקר על האזור טרום-מציאותי של המגמות הנמוכות.המצב בדרך כלל מציג כמו גם מוקרן, מבריק, צהוב בהיר, צהוב בהיר, עם משטח אופייני וגבול violaceous לעתים קרובות נצפו בתוך ceration, 000 של פצעים מתקדמים, 000 cerial של תחלואה, 000 cerial של סרטן מתקדם ו הצטננות, 000.

התכונות הסטופתיות של NL הן ייחודיות ואבחון. Tissue בדיקה מגלה aplatisading deranulomatous dermatitis עם אזורי necrobiosis - אזורים של שינוי, degenerated קולגן מוקף שכבות של hetiocytes, תאים ענקיים מחוסנים, ו לימפוציטים חודרים יותר.

מיקרווסקולרי Dysfunction כנהג עיקרי של פציעות חתומות

נזק מיקרו-vascular הוא עכשיו מוכר נרחב גורם מרכזי בזיהוי הפתולוגי של necrobiosis lipoidica. ההבנה הזו מתחזקת על ידי האגודה האפידמיולוגית החזקה בין NL וסוכרת mellitus - כ 60-70% מהחולים עם NL יש סוג 1 או סוג 2 סוכרת.לא, NL עשוי להדביק את האבחנה של סוכרת ב-20% של מקרים, המציעה סימנים מוקדמים של DIX: DLCDLDL.

מיקרואנגיופתיה סוכרתית ופצעי אנדוטיים מכניזם

היפרגליקמיה כרונית מתחילה קזק של אירועים פתולוגיים שמגיעים לשיאם בנזק מיקרו-וסקולרי.גליקוצימטי לא-אנזימים של חלבונים ממוחות המרתף מוביל לסמיכות של קירות capillary, במיוחד במיקרו-וסקקולורה החתומה (NL), פגיעה מיקרו-אנגיאופתית זו נוטה להתפשר על ההתנגשות הדמוגנית, וכתוצאה מכך חיידקים מקומיים ונקמיים מתקדמים (Ricrlinksectin) בתוך מנגנונים דלקתיים).

תפקוד לקוי של אנדוטאלי מייצג מרכיב קריטי נוסף של הפתולוגיה המיקרו-וסקולרית.צמצם את הזמינות הסולנית של חנקן, לחץ חמצון מוגברת, ורמות גבוהות של vasoconstrictor mediaors כגון endothelin-1 לתרום לvasodilation לקוי וליצור מצב מיקרו-דלקתימבולי יעיל יותר.

Hypoxia-Inducible Factor Signaling and Vascular Reמודלing

מחקר עדכני התמקד בתפקיד של גורם hypoxia-inducible (HIF-1α) ב NL פתולוגיה. HIF-1α הוא גורם תמליל מאסטר כי זוחל תשובות סלולריות לסביבות חמצן נמוכות.בדגימות NLL, אזורים של דלקת הלחמית הראו רמות HIF-1α גבוהות במידה ניכרת, המאשר את נוכחות של hypoxia כרונית HIF-1α.

עם זאת, כלי דם חדשים אלה נוצרים לעתים קרובות לא נורמלי מבניים - הם דליפים, מאורגן גרוע, ולא מספיק פונקציונלי. זה anberrant angiogenesis perpetuas מחזור אכזרי של Ischemia ודלקת, שכן שקע לא מתפקד לא יכול לשחזר את החמצן לרקמות המושפעות.התוצאה נטו היא hypoxia מתמשכת, אותות דלקתיים, והתנגשות מתקדמת deconnage deconn deconn deconn deconstructture that Nמאפיינת את הקורס הקליני של NL.

Immune Dysregulation ו- Granulomatous Inflammation

בעוד שנזק מיקרו-וסקולרי מבסס את הרקמות הראשוניות, דיסלקציה חיסונית מניעה את הדלקת הבלתי פוסקת וההשפלה ההתנגשות המגדירה את הפתולוגיה של NL.נוכחות של גרניט משוחדת מייצגת תגובה חיסונית מסוג זר מסוג גוף זר המכוון נגד רכיבים שונים של קולגן.עם זאת, את ההדקים המדויקים המתיזום ומקיים הפעלה חיסונית זו נותרו תחת חקירה פעילה.

T-Cell ו- Macrophage Infiltration Patterns

ניתוח Immunohistochemical של NL lesions לחשוף infiltrate דלקתי צפוף המורכב בעיקר תאים CD4+ T-helper ו CD68+ מאקרוphages. אלה T-cells מופיעים מופעלים מקומית, סביר להגיב לאפוסים אנטיגניים שנחשפו על ידי קולגן או קידוד אוטומטי משוחרר מרקמות NCC.

מקרוזים המגויסים לאתר הנימוק מופעלים על ידי תאים ענקיים אלה T-cell-derived Cytokines ועוברים טרנספורמציה לתוך היסטוציטים אפיתליאידים ותאים ענקיים רבנולקים. תאים ענקיים אלה מקיפים את אזורי necrobiosis, מתפקדים לקיר מחוץ לחומר ההתנגשות ההתנגשות המקודמת באופן פעיל.exedphages גם משחררות matrixloproteinase (MMPs), במיוחד מ-mMP-2MPD, ו-DXDXDXDXDXDXD, אשר תורמים ל-DXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDSTDEXDEXDEXDEXDEXDSTDEXDEXDEXDEXDEXDEXDSTDEXDEXDEXDEXDEXDEXDSTDSTDEXDNSDEXDEXDEXDEXDEXDSTDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDEXDSTDST

רשתות Cytokine שומרות על אדריכלות גרנוולומה

היווצרות והעקשנות של granulomas ב NL תלוי רשת מורכבת ומחוברת cytokine.TNF-α ממלא תפקיד מרכזי היווצרות granuloma על ידי קידום מאקרוphage aggregation ו- אפיתאולינדרו טרנספורמציה. IFN- ⁇ מחזק את התהליך הזה על ידי שיפור הפעלת מאקרו-phage וקיום של פעולות חיסון לאחרונה גם הם מורכבים ו- N17L מפלסמיועדה ל- ILgesis.

יתר על כן, אות חריגה באמצעות יאןus kinase-signal Transducer ו Activator של תמליל (JAK-STAT) מסלול זוהה ברקמות NL.T3 זרחן הוא גבוה באופן עקבי ב NL les, המקשר אותות ציסטן להפריע הפעלה לתעתיק של גנים פרו-דלקתיים ופרו-סיפוניים זה יצר פתולוגיה משמעותית עבור סוכני קיקגניבה יעילה עבור JAKNKT.

מעורבות תאים Dendritic ו- Antigenshow

תאים דנדריטיים (DCs) מייצגים מרכיב תא חשוב נוסף של תאי דלקת NL. חדורת דלקתיות. פלסמנטריאטואיד תאים dendritic, אשר הם יצרנים מיוחדים של סוג I interferons, נמצאים במספרים מוגברים במיוחד בתחילת NL lesions.סוג I interferons לקדם מיקרו-ביולוגיה pro-דלקתי יכול להגביר את התגובה אוטואימונית על ידי שילוב נוגדנים אפשרי של רכיבי דלקת מפרקים, בנוסף תפקוד נוגדנים.

התחדשות קולג'ן ו-Extracell Matrix Reמודלing

התכונה הפתולוגית של NL היא Ncrobiosis - מונח המתאר התחדשות מוקד של סיבי קולגן וגמיש ללא ערפיליות רקמות נפוחות. המנגנונים העומדים בבסיס ניוון קולגן סלקטיבית זה הם רב-ספקיביים ומערביים את ההתכנסות של פעילות אננזימטית, שינוי ביוכימי, ותפקוד התאי.

מטריקס Metalloproteinase Overactivity ו- Imמאזן

כפי שצוין בעבר, MMPs שוחרר על ידי מקרופילים מופעלים ו fibroblasts לשבור באופן פעיל את fibrils קולגן בתוך dermis. ב רקמת NL, האיזון בין MMPs לבין מעכבי רקמות אנדוגניות שלהם (TIMPs) הוא שינוי במידה ניכרת בעד השפלה.

מתח אוקסידטיבי, ו-Colagen Modification

בחולים עם סוכרת, AGEs מצטבר בתוך קולגן דרמטי במשך שנים של חשיפה היפרגליצרית. אלה סיבי קולגן גליגליצריים להיות עמידים יותר למחזור האנזימטי רגיל ורגיש יותר לתהליכי השפלה לא נזימטיים. AGEs גם נקשרו לרקמה עבור חומרים מתקדמים של גזיקציה אנדלוסיבית (RAGE) שנוצר על מקרופילים ותאים של שינוי אנדלוסימי ביעילות.

Fibroblast Dysfunction ב NL Lesions

Fibroblasts מבודדים מ NL lesions להציג פנוטיפ פונקציונלי שונה בהשוואה ל- dermal fibroblasts רגיל. תאים אלה לייצר פחות Procollagen סוג I ולהפגין הגירה לקויה ותפוצה בתגובה לגירוי גורם גדילה.זה תפקוד fibroblast יכול להסביר מדוע NL les לעתים קרובות נכשל כדי לשחזר את ההשתלה לאחר ulation, כמו פרדוקס התאי הנדרש עבור סגירה, גם כן, הוא גורם מרפאה מוגברת של המחלה.

אולקוס בתור הדרך הסופית

Ulceration מייצג את הסבך המשמעותי ביותר מבחינה קלינית של NL ולעתים קרובות עוקב אחר טראומה קטנה או לחץ מתמשך על נגעים טרום-חיים.הפתולוגיות הבסיסית כוללת את ההשפעה של אוקטקולי חמור, גרנוולמטומטה מתמשכת לשמצה על דלקת נאותה, ושפל ממטריקס נרחב.

[ה] ראיות מתפתחות מצביעות על תפקיד קריטי עבור מיקרוביומה הפצעים בהנצחת NL ulceration. Pyrosequencing מחקרים חשפו קהילה חיידקית מגוונת המתיישבת NL ulcers, עם נטייה של חיידקים:0Staphylococcus aureusFLT:1 ו-FLT2Pseudomonas auger aliosa, אשר מובילת תגובה כרונית נוספת של סרטן, אשר מעכבת את הדימום, אשר מעכבת את הדימום של סרטן, אשר גורם לדלקת הדם.

מטרות טיפוליות מתפתחות על בסיס תובנות פתופיזיולוגיה

ההבנה הגוברת של פתולוגיה NL יש חקירה מקטזת בגישות טיפוליות ממוקדות היוצאות מעבר לסוכני אנטי דלקתיות קונבנציונליים ו immunosuppressants.עבור סקירה מקיפה של גישות טיפול נוכחיות, ה-FLT:0StatPearls קליני משאבים על ערפילית לימפואידיקה מספק הנחיות ניהול מפורטות של 1LT:1 .

האנסים הביולוגיים מתקדמים TNF-α

בהתחשב בתפקיד המרכזי של TNF-α בייצור גרפינוולומה ותחזוקה, סוכנים ביולוגיים מעכבים TNF-α נחקרו לטיפול NL. Adalimumab, נוגדנים מונוקלי אנושי מלא נגד TNF-α, נחקרו בסדרה ולימודי יעילות קטנים פתוחים.

JAK-STAT Pathway Inhibitors

זיהוי של אות של Aberrant JAK-STAT ברקמות NL הפך את מעכבי JAK אפשרות טיפול אטרקטיבית. Tofacitinib (A JAK1/3) ו ruxolitinib (a JAK1/2or) הראו כיום הבטחה במקרים של מעכבי דיספרקטורי NL. על ידי חסימת אות של מספר רב של הסתברות דלקת מפרקים דלקתית, במקביל, יכול להעריך את ה-ידי סוכנים אלה באופן נרחב יותר מאשר פעולות חיסוניות.

IL-17 ו- IL-23 Bloade אסטרטגיות

Secukinumab ו ixekizumab (IL-17A מעכבים) כמו גם ustekinumab (IL-12/23 מעכב) כבר בשימוש מחוץ ל-label עבור NL עם תוצאות מעורבות. A סקירה שיטתית לאחרונה של טיפול ביולוגי ב NL ציין כי מעכבי IL-17 עשויים להיות יעילים במיוחד בחולים אשר יש פסוריאזיס concomitant, מה שמשותף מסלולים פתוגניים עשוי להיות פעיל עם מספר phenic מקרים אלה הם בעלי השפעה אישית, אך הם בעלי השפעה שלילית.

אנטי-פליד ואסדלטור Therapies

בהתייחסו למרכיב המיקרו-וסקולרי של NL פתולוגיה, כמה חוקרים הציעו להשתמש בסוכני אנטי-פליד וvasodilators כדי לשפר את זרימת הדם ולהפחית את האירועים הירומבוטיים. Aspirin, dipyridamole, ו pentoxifylline נחקרו עבור זה microcilitated אלה. a Smallized trial of pentoxifysaline בשילוב עם קרישה חשובה הראו מגמה מהירה יותר של חומרים דלקת מפרקים מסוג NCR.

שינוי של AGEs ו Oxidative Stress

בחולים סוכרתיים, בקרה גליקוליקמית קפדנית נשאר אבן הפינה של מניעה, למרות שזה לא יכול להפוך NL lesions. Agents כי לחסום היווצרות גיל (כגון aminoguanidine) או לשבור AGE crosslinks (כגון alagebrium) נחקרו סיבוכים סוכרתיים אחרים, אך עדיין לא נבדקו במיוחד עבור NL.

כיוונים מחקריים עתידיים ושאלות לא ידועות

למרות ההתקדמות המשמעותית בהבנה של מתודולוגיה NL, שאלות בסיסיות רבות נותרו ללא מענה.האנטיגן המדויק הגורם לתגובה החיסונית הראשונית ב NL לא זוהה באופן מוחלט.חלק מהיפותות שהוא מייצג שינוי עצמי, כגון הפרעות קולגן או חלבון לא פנימי שפורסמו על ידי תאים פגומים.

רקמת תאים יחיד RNA quencing ומרחבי טכנולוגיות מיתיקים עכשיו מוחלים על דגימות NL למפות את הנוף התאי בפירוט חסר תקדים. גישות אלה יכולות לזהות אוכלוסיות תאים פתוגניים חדשות ונתיבים אות שהיו בעבר unrecogn. נתונים מוקדמים ממחקרים אלה מציעים כי תת-קבוצה של fibroblasts מבטאים C19 ו- CXCL13 עשויים להיות מפתח של נהגים בתוך phomantraatraatras יכול לייצג את ה-atras.

התפקיד של מיקרוביום העור ב NL ulceration הוא תחום אחר של חקירה פעילה. Modulating את המיקרוביום הפצע באמצעות טיפול פרוביוטי או התערבות מיקרוביאלית ממוקדת עשוי לשפר את שיעורי הריפוי בניסויים קליניים מפוחים NL. מבוקרים נדרשים כדי לקבוע אם התערבות כזו מועילה לזהות אילו אוכלוסיות החולה עלולות להפיק את התועלת הגדולה ביותר מטיפולים מיקרובימאומטריים.

השלכות קליניות וסיכום

מחקרים אחרונים קידמו באופן משמעותי את ההבנה של הפתאופיזיולוגיה של ערפילית לימפואידיקה.המחלה מושגת כעת כאינטראקציה מורכבת של נזק מיקרו-וסקולרי, דיסלקציה חיסונית, ותוספת ממטריקס סלולרי מתחדש, הכל מתרחש כנגד רקע של פירוק מטבולי, במיוחד בחולים סוכרתיים. ההבנה מתפתחת זו מתורגמת אפשרויות טיפוליות חדשות, מסוכני ביולוגיים ממוקדים כי משבשים ספציפיים מסלולים מיקרו-קומדומים כדי להפחית את המשתנים כדי להפחית את המשתנים לתרופות מיקרו-דלקתיים ולשפר את המיקרוגלוניות.

בעוד רבים מהטיפולים הללו נשארים ניסיוניים, הם מציעים תקווה אמיתית לחולים עם NL, במיוחד אלה עם מחלה ulcerative כי היסטורי היה refractory לניהול קונבנציונלי.המשך ניסויים קליניים ומחקר תרגומים ימשיכו לחדד את הגישות הללו, באופן אידיאלי, להוביל לטיפולים יעילים יותר, פתולוגיים המבוססים על טיפול שיכול לשפר את התוצאות עבור חולים שנפגעו על ידי מצב מאתגר זה.