יסודות ה- Immunotherapy in Oncology

Immunotherapy שינה באופן יסודי את הנוף של טיפול בסרטן.בניגוד לטיפולים קונבנציונליים כגון כימותרפיה, קרינה או טיפול ממוקד כי לתקוף ישירות תאים סרטניים או לחסום אותות צמיחה ספציפיים, אימונותרפיה מרתמת את המערכת החיסונית של המטופל לזהות ולהשמיד תאים ממאירים.מערכת החיסון מצוידת באופן טבעי לזהות ולבטל תאים חריגים, אך גידולים לעתים קרובות לפתח מנגנוני ⁇ מתוחכמות, כגון ביטוי חלבונים חיסוניים כי הם מדכאים את היכולת החיסונית של סרטן הגוף להילחם.

(המכונה ביותר) ב-FIתרפיה היא FLT:0 (מעכבי מחסומים אוטואימוניים) אשר נמצאים בו זמנית ב- CTLA-4 (ICIs) נוגדנים מונוקלוניים המחוסנים מחסומים כגון PD-1, PD-L1, או CTLA-4. על ידי שחרור הבועות הספציפיות של תאי Tcer; ICIs מאפשרים התקפה חזקה ומתמשכת יותר נגד גידולים.

למרות הצלחות טרנספורמטיביות במצע של חולים, רוב האנשים אינם משיגים תגובות עמידות.זיהוי גורמים המשפיעים על יעילות אימונותרפיה היא עדיפות מחקר קריטית.בין הגורמים הללו, הבריאות המטבולית של המטופל - במיוחד מצב גליגליקמי - מתפתח כמשתנה מפתח. Hyperglycemia, עמידות לאינסולין, ודלקת כרונית הקשורה לסוכרת יכולה לשנות את תפקוד התא החיסונית עמוק, תוך סיכון גבוה מאוד למנגנוני המחסומים שמתחילים על מנת למנוע שליטה.

סוכרת: הפרעה מטאבולית כרונית כרונית כרונית כרונית כרונית עם Immune Implications

סוכרת מסוג 2 סוכרת (T2D), מאופיינת בהתנגדות לאינסולין ותפקוד תאי בטא מתקדם המוביל היפרגליקמיה כרונית.סוג 1 סוכרת (T1D) הוא מצב אוטואימוני שבו המערכת החיסונית הורסת תאי בטא פנורמה הלבלבית (Nexreatic beta-cell) וכתוצאה מכך מחסור אינסולין מוחלט.

בנוסף, אנשים עם סוכרת לעתים קרובות להציג את ההרכב microbiota מעיים, רמות מערכתיות מוגברת של ציטוקינים pro-inflammatory (כגון TNF-α, IL-6, ו- IL-1β), ורגישות גבוהה יותר לזיהומים. גורמים אלה יכולים לסבך טיפול בסרטן ולתרום לתוצאות גרועות יותר.

מעבר לסיכון לסרטן, סוכרת יכולה להשפיע באופן משמעותי על תרופות רוקחוניות, יעילות ו רעילות של טיפולים אנטי-סרטן.לדוגמה, חולים עם סוכרת עשויים להיות רגישים יותר נוירופתיה היקפית הנגרמת על ידי כימותרפיה או ערפיליות. בהקשר של אימונותרפיה, מערכת היחסים היא דו-כיבית: סוכרת יכולה לשנות את המיקרו-סביבה החיסונית ובכך להשפיע על טיפול, בעוד ICI יכול לגרום לבעיות טיפוליות חדשות או נוגדות סרטןיות (טיפול פסיכולוגי) הן מסובכות).

קישורים מכניסטים: כיצד סוכרת משפיעה על אימונותרפיה

מחקרים קליניים הרתיעו מספר מנגנונים שבאמצעותם היפרגליקמיה מנקה את היעילות של מעכבי מחסום חיסוניים. רמות גלוקוז מאוישים לשנות חילוף החומרים T-cell, מה שמעביר את האיזון מ זרחן חמצון לקראת גליקואידוזיס אירובי (Gly Tgic T-Gly T-Gic T-Gic T-Gic) יש פחות יכולת חיים, מופחתת ייצור cyokine, ו- לקוי של פעילות דלקת מפרקים-DLCDLCDigic.

לעומת זאת, בקרה גליקולמית טובה נראית לטפח נוף חיסוני יותר נוח.מודלים בבעלי חיים הראו כי metformin - תרופה ראשונה באינטרנט עבור T2D - משפר את הפונקציה T-cell ומשפר את היעילות של PD-1 המצור. Metformin להפחית דלקת מערכתית, להפחית את הצטברות MDSC, ומאמת את הרכב של המיקרוביומה המעי, אשר יכול לשרת חיובי השפעות immunotoxics דומות לגורמי סרטן עצמיים אחרים יכול היה לשפר את רמות נמוכות.

Hyperglycemia ו- T-Cell Exhaustion: A Vicious Cycle

היפרגליקמיה כרונית לא רק פוגעת הפעלה תאי T, אלא גם מאיצה את המעבר ל- T-cell exhaustion. T-cell exhaustion היא מצב של תפקוד מתקדם המאופיין על ידי ייצור מופחת, cytokine, וביטוי של קולטנים מעכבים מרובים. in a Diabetesiu, חילוף החומרים גלוקוז משנה תכנות אפיגנטי בתאי T, קידום סוג מותש עמידות של טיפול תרופתי זה יכול לעזור להפחית את הטיפול התרו-טיפולי פחות טיפול תרופתי.

ראיות קליניות: סוכרת ותסמינים

מחקרים מקבוצתיים רטרוספקטיביים ומטא-אנליזות החלו להבהיר את הקשר בין סוכרת טרום-existing לבין תוצאות בחולים מטופלים שטופלו עם ICIs. A 2021 meta-analysis של מעל 8,000 חולים מצאו כי אלה עם סוכרת יש סיכון גבוה משמעותית לפתח תופעות לוואי הקשורות לחיסון (AEs) אך הישרדות כללית דומה בהשוואה לחולים שאינם סוכרתיים כאשר מטופלים עם HIV-1 / 1-L- טיפול בניסויים אלה יש התקדמות דלקתית נמוכה יותר.

אחד הדאגה הקלינית הבולטת הוא התפתחות של נוגדנים:0 מידידי סוכרת מסוג 1 כ מעכבי תגובה ישירים - במיוחד נוגדנים אנטי-PD-1 - יכול לגרום לסוכרת אוטואימונית מהירה כי לעתים קרובות מציג סוג אחד של סוכרת עם היפרגליקמיה חמורה וקטפידוזיס סוכרתית.

בדיקה אחרונה ב-6 ביולי 2008. ^ Car T-Cell Therapy and Diabetes

טיפול תאי T, בעוד יעיל מאוד עבור מחלות hematologic מסוימים, נושא שכיחות גבוהה של CRS. CRS מנוהל עם סוכנים מדכאים אימונופסיה כגון tocilizumab ו corticosteroids, שניהם יכולים לגרום היפרגליקמיה ולהחריף את הסוכרת הבסיסית של סוכרת. יתר על כן, CRS עצמו קשור עם עמידות אינסולין ומצבי hypermetabology, מעקב קרוב של גלוקוז חיוני, לפני טיפול תרופתי זה, הוא עשוי להפחית את רמות טיפול דלקת ריאות חמורות.

תרופות סוכרת כ- Immunotherapy Enhancers

העניין גדל פוטנציאל של סוכנים אנטי-דיאביטיים להגביר את היעילות של אימונותרפיה. Metformin הוא הנפוץ ביותר. Beyond את ההשפעות של גלוקוז-הנמוכות, metformin מציג תכונות אנטי דלקתיות ואנטי-tumor: זה מעכב את מסלול הסוכרת, מפחית מתח מחומצוני חמצון, מפחית את הצטברות MDSC, ובאופן חיובי, אם הם נבדקים עם תרופות מטופלות אחרות, אשר נבדקים עם סרטן באופן עקבי, אשר נבדקים עם סרטן, אשר נבדקים עם תרופות נוגדות באופן עקבי יותר טוב יותר מאשר בדיקות דלקתיות, אשר נבדקים עם סרטן המעיינות, אשר נבדקים עם סרטן המעיינות, אשר נבדקים עם תרופות נוגדות באופן עקבי, אשר נבדקים עם תרופות נוגדות יותר טוב יותר טוב יותר מאשר בדיקות דלקתיות, אשר נבדקים עם סרטן.

שיעורים אחרים של תרופות סוכרת יש גם תכונות immunomodulatory.FLT:0 [ThiazolidinedionesuaFLT:1 (למשל, pioglitazone) להפעיל PPAR-gamma, צמצום דלקת ושיפור הרגישות אינסולין.FLT:2GLP-1 agonists agonFLT 3 (semaלוט,glutraide) מערכת ניסיונית עלולה להחמיר את תפקוד דלקת ריאות, אך עשוי להיות יעיל יותר, אך עשוי לשפר את תפקוד סרטן דלקת ריאות, אך עשוי להיות יעיל יותר, אך עשוי להיות יעיל יותר, אך עשוי להיות יעיל יותר, אך עשוי לשפר את תפקודותרפיה דלקת ריאות, אך טיפול תרופתי, אך עשוי להיות יעיל יותר, אך עשוי להיות יעיל יותר, אך עשוי לשפר את תפקודועת סרטן דלקת ריאות, אך עשוי להיות יעיל יותר, אך עשוי לשפר את תפקודוריד;

Metformin: A פוטנציאלית Immune Adjuvant

מספר גדל והולך של מחקרים פרה-קליניים תומכים ברעיון כי metformin משפר את היעילות של הסגר במחסום.במודלים של מלנומה וסרטן המעי הגס, metformin בשילוב עם טיפול אנטי-PD-1 הוביל להגדלת חדירה של הגידול על ידי תאים ציטוכרניים, ירידה בגידול, ושיפור הישרדות.אפקטים אלה היו תלויים בנוכחות מיקרו-ביומה שלם, המציעים תפקיד עבור רמות דלקתיות גבוהות יותר של סרטן, כמו גם רמות טיפול תרופתיות, אשר נפגשות, כמו כן, כמו כן, כמו כן, יש רמות טיפול תרופתיות, הוא שיפור של סרטן, כמו גם כן, שיפור, שיפור.

ניהול מעשי: תיאום סוכרת וטיפול בסרטן

בהתחשב בממשק בין סוכרת לבין אימונותרפיה, גישה רב תחומית היא חיונית. אונקולוגים צריכים למסך את כל המטופלים לסוכרת בקו הבסיס - כולל מדידה של המוגלובין A1c וגלוקוז בדם צום - ולעקוב בקביעות אחר רמות גלוקוז במהלך הטיפול.עבור חולים עם סוכרת ידועה, אופטימיזציה של שליטה גליקוליקמית לפני שיפור החיסון האמריקאי ממליץ על מטרה Ac1 של פחות מ 7% עבור חולים עם סוכרת ידועה, אבל יש צורך בסיכון משמעותי לסרטן גליקוגניתיקים, במיוחד אם יש טיפול תרופתי או טיפול תרופתי, במיוחד אם יש טיפול תרופתי, אם יש סיכון משמעותי.

כאשר irAEs להתרחש - כגון קוליטיס, דלקת ריאות, או בלוטת התריס - קורטיקוסטרואידים גבוהים מאוד נדרשים לעתים קרובות.זה יכול להצית היפרגלימיה חמורה, הזנחה טיפול אינסולין או מינון של זיהומים אוראליים. Oncologist צריך להיות סף נמוך עבור ייעוץ רופא כדי לנהל סוכרת מורכבת במהלך טיפול irE, באופן דומה תסמינים דלקתיים של סרטן דם מוקדם (תחילה) יש צורך להפחית את הסימפטומים של סוכרת מוקדם של סוכרת.

שינויים בסגנון החיים, כולל ייעוץ תזונתי ופעילות גופנית סדירה, נשארים חשובים הן לסרטן והן לניהול סוכרת. ירידה במשקל אצל חולים הסובלים מעודף משקל או עודף משקל יכולים לשפר את הרגישות לאינסולין ולצמצם את הדלקת המערכתית.עם זאת, ירידה במשקל לא מכוונת עקב cachexia דורש מעקב קפדני ותמיכה תזונתית.דיאטה צריכה להדגיש סיבים גבוהים, חלבון רזה, שומן בריא תוך הגבלת פחמימות פשוטות, אבל צריכת קלוריות חייבת להיות מספיק כדי שמירה על תפקוד חיסוני ותפקוד סכימי יכול לעזור טיפול תזונתי פתוח.

ניטור Algorithms עבור תרגול קליני

אלגוריתמים מעשיים לניטור גלוקוז בחולים המקבלים ICIs מתפתחים. גישה סבירה כוללת: (1) מדידה של בסיס HbA1c וגלוקוז בדם אקראי בכל המטופלים החלים אימונותרפיה; (2) עבור חולים עם סוכרת או טרום סוכרת, יש לכוון רמת גלוקוז בין 100-180 מ"ג / DL לפני כל מחזור טיפול, עם מטרות מחמירות יותר אם הם זכאים; (3) בחולים עם TD1 או במהירות לבדיקות טיפול תרופתי (C) לאחר טיפול מתמשך (Aclusicrol) לאחר טיפול מתמשך של טיפול תרופתי (ת) לאחר טיפול תרופתי (Dicropicdglycicdosis 3 חודשים לאחר טיפול ממושך) טיפול תרופתי (D) לאחר טיפול ממושך) לאחר טיפול ממושך (ACT) לאחר טיפול תרופתי (D) טיפול ממושך) טיפול תרופתי (Amediadglycdglycdglycdemia) לאחר טיפול תרופתי (A) לאחר טיפול ממושך) לאחר טיפול תרופתי (D) לאחר טיפול ממושך (Amediadosis 3 חודשים לאחר טיפול ממושך) טיפול תרופתי) לאחר טיפול תרופתי) טיפול תרופתי (Amediadosis 3 חודשים לאחר טיפול ממושך טיפול ממושך (ACT) לאחר טיפול תרופתי (A) לאחר טיפול תרופתי) לאחר טיפול ממושך) לאחר טיפול ממושך) טיפול ממושך) טיפול ממושך טיפול ממושך) טיפול ממושך (ACT

כיוונים עתידיים: רפואה אישית ב- Intersection

המחקר הוא מאיץ אסטרטגיות אימונותרפיה מותאמות אישית המשלבות מעמד מטבולי של המטופל.חוקרים בוחנים ביומרקרים כגון בסיס C-peptide, רמות אינסולין, והפצת ציטוקינים דלקתיים כדי לחזות אילו חולים סוכרתיים נוטים להפיק תועלת מ- ICIs. אחרים בוחנים את הפוטנציאל של תזונה מוגבלת זמן או קטוגנית כמו אדניפטים לאומונים, בהתבסס על ההנחה כי טיפול תרופתי עשוי להיות נחוץ לטיפול תרופתי או טיפול תרופתי.

אזור מרגש נוסף הוא התפקיד של המיקרוביומיות המעיים.סוכרת משנה את ההרכב של חיידקי המעי, ומיקרוביומה בריאה מוכרת כמקדם חזק של תגובה אימונותרפיה.התערבות כגון פרוביוטיקה, prebiotics, או אפילו השתלות מיקרוביוטה עובר נחקר כדי "לרגיל" את המיקרוביומה בחולי סוכרת, עם המטרה של יעילות מוגברת של ICI.

לבסוף, הפיתוח של מעכבי irAE מופחתת irAE פרופילsveFLT:1 - או אלה אשר במיוחד איברים אנדוקריניים - יכול להועיל לחולים עם סוכרת. סוכנים חדשים כגון נוגדנים ספציפיים, תאים T עם מתגי בטיחות בנוי, שילוב משטרים שנועדו למזער הפעלה חיסונית מראש קליני התפתחות האולטימטיבית של סרטן, ולכן המטרה הסופית היא לשלב את הטיפול המטבולי של טיפול תרופתי ללא קשר לאינדקס האופטימלי של טיפול תרופתי, ללא קשר לאינדקסים של טיפול תרופתי, ללא קשר למדד הטיפולי של כל אמצעי בקרה אופטימטיבי של החיסון.

גישה ביולוגית-Driven Approaches

זיהוי אשר חולים עם סוכרת תשיג את התוצאות הטובות ביותר מ immunotherapy הוא עדיפות. חלק החוקרים מציעים באמצעות ציון מטבולי מורכב דלקתי-דלקתי, שילוב HbA1c, פאנל פרו דלקתיטורי cytokine (למשל, IL-6, CRP, CRP, TNF-α), ומיקרוביומטרידות גירוי כזה יכול לעזור stratokine טיפול יעיל לפני טיפול תרופתי יעיל או טיפול יעיל.

מסקנה

הצומת של ניהול סוכרת ו immunotherapy בטיפול בסרטן הוא גם רלוונטי מבחינה קלינית ועשיר מבחינה מדעית. רציונלית ביולוגית חזקה והנתונים הקליניים המתפתחים תומכים ברעיון כי שליטה גליקולמית טובה יכולה לשפר את יכולת המערכת החיסונית להילחם בסרטן ולשפר את התגובות למעכבי המחסומים.conversely, סוכרת מבוקרת גרועה עלולה לבעית יעילות אימונותרפיה, להגביר את ה-AEs, ולהסבך את ניהול כללי.

לקריאה נוספת, שקול את המשאבים הבאים:

  • המכון הלאומי לסרטן (ImmunotherapyFIRLT)
  • (FLT:0) American Diabetes Association - Diabetes and CancerFLT 1
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ה- FDA:0) Immunotherapy for CancerFreaLT 1
  • (ב) 0,NCI - סוכרת וסיכון לסרטן