הפיזיולוגיה של Glucose-Responsive Insulin

אצל אנשים בריאים, תאי בטא הלבלב צלולים תמיד חשים רמות גלוקוז בדם ומזכירים אינסולין בהתאם.בסוכרת מסוג 1 וסוכרת מסוג 2 מתקדמת, לולאת משוב זו משבשת, מובילה להורדת יתרגליקומיה.טיפול באינסולין Exogenous חייב לפצות, אבל זריקות קונבנציונליות לא יכולות לשכפל את התגובה המהירה, האימפולסיבית של מערכות ההנעה.

המטרה הפיזיולוגית עבור ננוקררים אלה היא ספייק גלוקוז לאחר הלידה, אשר בדרך כלל עולה מ -5-6 מ"מ ל 10-15 מ"מ בתוך 30-60 דקות לאחר הארוחה.ננות יעילה חייבת לשחרר אינסולין במהירות מספיק כדי לבוטה את הספייק הזה, אך להימנע משחרור אינסולין מספיק כאשר הוא קרוב ל- 6 מ"מ"מ כספית), ובכך למנוע hypoglycemia מסוכנת.

עקרונות עיצוב של Insulin-Responsive Nanocarriers

ננוקררים לאספקת אינסולין תגובתית של גלוקוז מסתמכים על שלושה מרכיבים עיקריים: אלמנט רגיש לגלוקוז, חומר תגובה העובר שינוי פיזי או כימי על מחייב גלוקוז, ועומס אינסולין חייב להיות מאודסלקטיבי עבור גלוקוז על יתר מרכיבי דם אחרים ולפעול תחת pH, טמפרטורה, כוח קינטי צריך להתאים את קצב הגלוקוז כדי למנוע קמצמיקת אינסולין.

גלוקוזה-סנסינג מכניזם

שלוש גישות עיקריות משמשות כדי להקנות תגובת גלוקוז:

  • (FLT:0Glucose Oxidase (GOx) Systemeur:FLT:1 Gox Catalyzes גלוקוז חמצון חמצון חומצה gluconic, ייצור מימן peroxide והורדת pH מקומי. pH זה יכול לגרום נפיחות או השפלה של pH-ressponsive oxid (למשל, פולי(β-amino esters), chitosan) או age של תרופות נוגדות חמצן (x2) הם בדרך כלל עם לחץ דם שלילי, אך הם בדרך כלל, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 טיפול חמצן, 000, 000 לחץ דם, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 טיפול תרופתי, 000 טיפול חמצן, 000 טיפול חמצן, 000, 000, 000 טיפול חמצן, 000 טיפול תרופתי, 000 טיפול חמצן שלילי, 000 טיפול תרופתית, אבל הם בדרך כלל, 000, 000 טיפול תרופתי, 000, 000, 000, 000 טיפול חמצן שלילי, 000, 000 טיפול תרופתי, 000, 000, 000, 000 טיפול חמצן, 000 טיפול חמצן שלילי, 000 טיפול חמצן שלילי, 000 טיפול חמצן שלילי,
  • (FLT:0)Phenboronic Acid (PBA) Derivatives:Figose מתחרה 1Figylal (PBA) מתחרה על גבי קבוצות גלוקוז, ויוצרת esters בודה מחזורית 3.החייב הזה משנה את מצב ההון של PBA אלקטרו-קוגנית יכול לשמש כדי לשנות את הרגישות של גלוקוז, או להתאים שינויים פולימרים במערכות פולימרו-מולתיות פשוטות יותר מאשר פיזיולוגיות.
  • (FLT:0Glucose-Binding חלבונים (Lectins): FLT:1 Concanavalin A (ConA) הוא אלקטין שקושר גלוקוז ו- mannose. Insulin יכול להיות מתכנס לפולימרגן או encapsulated בתוך ממטריקס כי מכווץ כאשר ConA נקשר גלוקוז, שחרור אינסולין, קונסורגניציה הוא חלבון מחייב ויציבות של חלבון מכווץ (Folice) הוא מוגבל עם חלבון ממולקולונימי (coganal) מנקה (Dolic) מנקה (Dolicedusdusdusdustmindus) מנקה (Dolbspligandus) מכווץ) מכווץ עם חלבון מנקה (Dolbspliganal) מנקה (Dolbsp; plimind) מכווץ עם חלבון מנקה) מנקה) מנקה (Doliced) מנקה (Dolbspan) מנקה מוגבלת עם חלבון מנקה (Dolbspanicligand) מנקה, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, 000) מנקה, 000) הוא חלבון מנקה, 000) הוא חלבון מנקה חלבון מנקה

פלטפורמות חומריות עבור ננוקרייר

מגוון רחב של ננו-חומרים הונדסו עבור משלוח אינסולין תגובתי גלוקוז:

  • (FLT:0) חלקיקים מבוססי ננו-דו-חלקיקים: ibph1; פולימרים ביו-דגרד כגון PLGA, PEG, ו Chitosan משמשים בדרך כלל.לדוגמה, פגזים פולימרים עמידים pH המכילים GOx swell בסביבות חומציות, שחרור עכברים copolymerles עם PBA-functionalalalas יכול להיות עצמאי-a-a-a-להקפיץ של 12 שעות ביממה האחרונה של גלוקוז.
  • (FLT:0) לימפודס ו- Vesicles:BuildFLT:1 ; Lipid bilayers ניתן לייצב עם פולימרים רגישים גלוקוז או חלבונים בעלי ערך רב.
  • (FLT:0) Meso ⁇ Silica ננו-חלקיקים (MSNs): pLT:1 חלקיקים פורוס סיליקה עם שטח משטח גדול ניתן לטעון עם אינסולין ו capped עם שומרי שער אחראי גלוקוז (למשל, פולימרים, cyclodextrins, או חלקיקים מתכת) על גלוקוז מחייב, caps detach, שחרור אינסולין באמצעות קיבולת גבוהה של צינורות, אבל לא ניתן להגדיל את הכבדים, אבל יכול להיות מדביקים.
  • (FLT:0) מטל-אורגני מסגרות (MOFs): חומרים גבישיים היברידיים עם טנקות טוטליות. ⁇ -Organic קישורים או אנזימים משובצים יכולים לגרום לפירוק מסגרת או פתח פתוח.MOFs מציעים יכולת טעינה גבוהה (עד 50 wt% אינסולין) וניתן לתכנן כדי לשחרר בתגובה גלוקוז ו metabolites אחרים בו זמנית, הערכות ביו-אופטימיות עדיין נחשבות בטוחות עם תרופות;

המונחים: Kinetics

nanocarrier יעיל חייב לשחרר אינסולין בקצב של ריכוז גלוקוז.התנהגות "עצמית" מושגת באמצעות איזון דינמי: בגלוקוז נמוך, המוביל נשאר יציב; כמו גלוקוז עולה, אלמנטים רגישים יותר הם כבולים, הגדלת אות השחרור במהירות (למשל, ירידה במשקל 8) ירידה מהירה ירידה במשקל (למשל, ירידה במשקל) ירידה במשקל נמוך יותר של 8 גרם) ירידה (למשל, ירידה במשקל נמוך יותר) של חשיפה מהירה של רמות לחץ דם (למשל, ירידה של חשיפה מהירה) של ירידה במשקל 8 גרם).

מחקרים אחרונים ו-Commoner Studies

(בעשור האחרון, דווח על מספר רב של עיצובים של הוכחה-of-spect. a Point study by FLT:0Gu et al. (2015) ב-FLT:1 טבעי ננוטכנולוגיהFLT:2reaFLT:3 תיארו רכיבי אינסולין גלוקוז-resive המורכבים של מיקרו-נפדים עמוסים המכילים אינסולין ו- GOxLT בדם מתמשך בחזירים רגישים ל-DoxiOSFiOS, ללא צורך ב-HDR.

התקדמות משמעותית נוספת באה מן ה-FLT:0.10 et al. (2020) ב-FLT:1 חומרים מתקדמים FLT:203FLT 3: 3, שפיתחה חלקיקים פולימרים המבוססים על PBA, העוברים שינוי ספיר-על-מנת-על-ידי גלוקוז, צורה זו הובילה לשחרור אינסולין ומחזור ממושך.

לאחרונה, חוקרים חקרו שילוב של מספר רב של שיטות רגישות.לדוגמה, ננוקר היברידי המשלב את GOx ו- PBA יכול להגיב לטווח גלוקוז רחב יותר ולהפחית את התלות חמצן:0Li et al. (20 ב-FLT:1jaCSFLT:2FLT 3: דיווחו על תגובה כפולה של אינסולין בסוכרת ובקרב מינים של GRAX2, אם הוא מייצר תגובה מהירה של חמצן, ו-HFLT2, 000, 000.

מעבר למודלים המוטנטים, כמה מערכות התקדמו לבדיקות חיות גדולות. הידרוג'ל בעל אחריות של גלוקוז המכיל את GOx והאינסולין נבדק במיניפוס סוכרתית, מראה ירידה בהיפרגלימיה ללא hypoglycemia חמורה (FLT:0:0 Scienceal Medicine 2017FLT:1), בעוד מבטיח, תרגום לבני אדם נשאר חסר יכולת בדיקה בקרב קבוצות אחרות החלו תוצאות לא אנושיות; מוקדם יותר.

אתגרים בתרגום קליני

למרות תוצאות קליניות מבטיחות, יש להתגבר על כמה מחסומים לפני ננוקררים תגובת אינסולין להגיע במרפאה.

תגובה מוקדמת וזמינות

חומרים זרים, במיוחד GOx ו- ConA, יכולים להמריץ היווצרות נוגדנים והשלמת ההפעלה. ציפויים ביולוגיים לא עולים (PEG, zwitterionic פולימרים) להפחית את immunogenicity אבל עדיין עלולים לגרום לתגובות חיסוניות לאחר ניהול חוזר.נתוני בטיחות לטווח ארוך חסרים. Encapsulating תרופות אנטי-דלקתיות (מתקני חיסון) עשוי להפחית את הפחתת הדיכאון, בנוסף, על ידי חומרים מזינים של כמה מחקרים אנטי-תרופהיים (מסוגים) עם תרופות נוגדות) עשוי לייצר תרופות נוגדות דלקתיות מקומיות.

החיים והשישים

מערכות מבוססות חלקיקים דורשות חמצן והם נוטים לפענוח לאורך זמן. ננוקררים חייב להישאר יציב במהלך אחסון (בדרך כלל 2-8 ° C) ובמחזור. Chemical crosslinking או lyophilization יכול לשפר את חיי המדף, אבל תהליכים אלה עשויים להשפיע על מערכות מבוססות-חיים גמישים.

סקלאלה וייצור

הפחתת nanocarrier אחיד עם גדלים מדויקים, encapsulating אינסולין (חלבון מורכב), ולהבטיח תוספת אצווה-to-batch הם אתגרים הנדסיים משמעותיים.up של s-tex Immobilization, סינתזה פולימרנית, וננו חלקיקים ייצור דורש שליטה איכותית חזקה על ידי צינורות אינסולין הנוכחי, אך לא מופעלת על ידי חומרים גמישים, אבל יעילות מוגבלת של חומרים).

ב-Vvo Performance Heterogeneity

דינמיקת Glucose משתנה בין חולים ואפילו בתוך מטופל יחיד לאורך זמן (למשל, פעילות גופנית, מחלה, דיאטה) ננוקריירים חייב לפעול באופן אמין על פני תנאים אלה.גורמים כגון pH, ריכוז אנזימים, וזרימת דם יכולים להשפיע על שיעורי שחרור.מערכות הסתגלות אשר להתאים את הרגישות על בסיס משוב נחקרים.לדוגמה, ננוקרר שמשלב חיישן גלוקוז ומנגנון pH-1 יכול לפצות על רמות נמוכות של גלוקוז (תוספת סוכריות) בטמפרטורות נמוכות יותר (תוספת סוכריות) על פני רמות הסוכר בדם (קיצור, למשל, למשל, למשל, למשל, לחץ דם נמוכות).

פרספקטיבה השוואתית: ננוקריירים לעומת מערכות חכמות אחרות

nanocarriers אחראי אינסולין הם חלק אחד של מערכת אקולוגית רחבה יותר של טכנולוגיות משלוח אינסולין חכם. השוואות קצרה מדגישה את הנישה הייחודית שלהם.

  • (FLT:0) ,Loop Insulin Pumps (Plancreas מלאכותי): ibph1 מערכות אלה משלבות צגים גלוקוז רצופים (CGM) עם משאבות אינסולין באמצעות אלגוריתמים.הם מציעים שליטה מדויקת, מתכוננת והם כבר מאושרים קלינית (למשל, מדטרוניקה, אלגוריתם בקרת Tandem-IQ עם זאת, הם דורשים חומרה חיצונית, יכול לספק לחץ דם סגור, 000, 000, 000, 000 פעמים, 000, 000, 000, 000, 000 יכול לספק לחץ דם סגור, 000 סגור, אבל יכול לספק לחץ דם סגור, 000 קבוע, 000, אבל יכול לספק הגנה סגורה, 000, 000 לעתים קרובות יותר, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 קשה יותר, 000 לעתים קרובות יכול לספק אלגוריתם של אבטחה, אבל, 000, 000, 000 000 קלושטבטווח סגור, 000 לעתים קרובות יותר, 000 קשה יותר, 000 יכול לספק הגנה על בסיס קבוע, 000 סגור, 000, 000 000, 000, אבל יכול לספק הגנה על בסיס קבוע, אבל יכול לספק הגנה על בסיס קבוע, 000, 000, 000, 000, 000 000 000 000 000 000 000 000 000
  • (FLT:0) אנליזות אינסולין חכמות: גלקסיות: 1FreaLT:1 , אינסולין משתנה המחבר באופן רציני גלוקוז או שינו תרופות רוקחוניות (למשל, אינסולין בוהק U300, אינסולין degludec) מספקים גישה ארוכה יותר אבל חסר גלוקוז בזמן אמת.
  • (FLT:0) hydrogels-Responsive hydrogels:0 (מסלול 1:0) hydrogels המכילים אנזימים יכול לשחרר אינסולין במשך שבועות.הם פחות פולשניים מאשר משאבות אבל דורשים השתלה כירורגית והסרה. ננוקריירים, להיות בלתי ניתנים להזרקת ופוטנציאלי- biodegradable, להציע אפשרויות פחות פולשניות.

ננוכרים מתאימים ביותר לחולים המבקשים גישה "תחילה-שכחה", צמצום הנטל היומי.הם יכולים להיות בעלי ערך מיוחד עבור אלה עם פוביה מחטית, ילדים או אזורים עם גישה רפואית מוגבלת.עם זאת, הם לא צפויים להחליף משאבות או חיישנים לחולים הדורשים שליטה הדוקה, מונעת אלגוריתם, כגון אלה עם hypoglycemia תכופה.

כיוונים עתידיים ו- Outlook

כמה מגמות מתעוררות עשויות להאיץ אימוץ קליני.ראשון, פיתוח חומרים רגישים לגלוקוז סינתטי (למשל, חומצה בורונית דהנדרינים, צינורות פחמן עם חמצון גלוקוז) יכול לחסל את הצורך ביולוגיים ולשפר את היציבות.לדוגמה, nanoloaded חומצה אלחוטית תחת "אנטיפרמוס" (אנטינוגנית) יכול להיות מתוכנן כדי לקשור גלוקוז עם נפיחות גבוהה אינסולין על ידי חומרים כימיים ולהפחית אותם (למשל, כגון גירויים דיגיטליים) עם חומרים כימיים.

שלישית, השימוש nanocarriers עבור משלוח כפול (inulin בתוספת glucagon) יכול עוד להפחית את הסיכון hypoglycemia. הליבה glucagon מוקף מעטפת מוטע אינסולין יכול לשחרר glucagon כאשר גלוקוז טיפות נמוך מדי. זה "bimodal" ננוcarrier יהיה לדרוש שני מנגנונים נפרדים חישה - אחד עבור גלוקוז גבוה (דלקת אינסולין) ואחד עבור גלוקוז נמוך (release) בדיוק הוכח עכברים קשה).

עיצוב nanocarrier אישי הוא עוד גבולות.גורמים ספציפיים לחולה כגון רגישות אינסולין, רגישות גלוקוז, פרופיל החיסון יכול לשמש כדי להתאים תכונות נושא. אלגוריתמי למידת מכונה עשוי לחזות פרמטרים שחרור אופטימליים (ירידה, מדרון, משך) בהתבסס על נתונים ניטור מתמשך גלוקוז מכל מטופל.לדוגמה, מטופל עם ספייקטים פוסט-משפטיים מהירים עשוי צריך נושאת עם נמוך יותר ומהיר יותר, בעוד גלוקוז יציבים עם טיפול תרופתי, עדיין טיפול תרופתי, אך טיפול תרופתי, עדיין, טיפול תרופתי, הוא עשוי להיות מסוגל להתאים את ה-מתאים טיפול תרופתי לבדיקות טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות יותר, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך עדיין, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתי, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, עשוי להיות מסוגלות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות לטיפול ב-רפוריות, אך טיפול תרופתיות, עשוי להיות מסוגלות לטיפול ב-רפוריות, אך טיפול תרופתי, עשוי לדרוש טיפול תרופתי, אך טיפול תרופתיות יותר, אך טיפול תרופתי, אך טיפול תרופתיות, אך טיפול תרופתיות יותר, אך טיפול תרופתי

לבסוף, מסלולי רגולציה מתחילים לפעול.ה-FDA הוציא הנחיות לשילוב מוצרים הקשורים nanomaterials ו- biologics (FLT:0) FDA Guidance על מוצרים שילוב תרופות (Devices) 1FLT:1), אשר יסייעו לאישור בשלב ננו-חומרי אם בטיחות ויעילות מוכחות בניסויים מרכזיים.

מסקנה

חכם, nanocarriers אחראי אינסולין מייצג שינוי פרדיגמה מזרקות אינסולין פסיביים לאספקה אוטונומית, גלוקוז-regulated. במהלך שני העשורים האחרונים, התקדמות יוצאת דופן נעשה בעיצוב ננוקרייר כי גלוקוז במובן זה באמצעות מנגנונים אנזים, כימי או ביולוגיים ושחרור אינסולין בהתאם, בעוד אתגרים של אימונוגניות, יציבות, ורמתיות מתמשכת, מחקר בין-תחומי, חומרים מדע, קידום ביולוגיה חכמה, ומקדם באופן עקבי של חיים מורכבים, עם התפתחותיים, עם התפתחותית, עם התפתחותית, וקידום מתמיד, עם התפתחותיתולוגיליקמית של אנשים בעלי פוטנציאל, וקידום מתמיד, עם התפתחותית, עם התפתחות רפואית, וקידום מתמיד, עם התפתחות קלינית, עם התפתחותית של מחלות מרפאה, וקידום מתמיד, עם התפתחותית, עם התפתחותית, עם התפתחותית, עם התפתחותית, עם התפתחותית, עם התפתחות קלינית, עם התפתחות רפואית, היא יעילה, וקידום מתמיד, עם התפתחות קלינית, עם התפתחותית, עם התפתחות של אנשים עם התפתחות קלינית, עם התפתחות של אנשים עם התפתחות קלינית, עם התפתחות של אנשים עם התפתחות של מחלות ריפוי פסיכולוגי, וקידום מתמיד, עם התפתחות של מחלות ריפוי פסיכולוגיות, וקידום מתמיד, וקידום מתמיד, וקידום מתמיד, וקידום מתמיד,