מבוא: ההבטחה המתפתחת של MiRNAs Exosomal בסוכרת

סוכרתית, RNA מטבולי הפרעה כרונית המשפיעה על מעל 537 מיליון מבוגרים ברחבי העולם על פי נתוני הסוכרת של צה"ל (Ironic Diabetes) ו-RNA, ממשיכה לכפות נטל כבד על מערכות הבריאות העולמיות, כלים אבחון קו ראשון באינטרנט - גלוקוז מהיר, בדיקות סובלנות אוראליות, ו- HbA1c - יש השפעה פולשנית על דלקת דם נמוכה יותר, לעתים קרובות לאחר שחלה על תפקוד לקוי של דלקת מפרקים ביולוגית, הם מספקים סימנים אישיים של מחלות, אך ורק לאחר תפקוד לקוי של דלקת ריאות, אשר מאפשר סיבוכים מוקדמים יותר, אשר מאפשר לסיבוכים מוקדמים יותר, מאפשר לדלקתיים, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, הוא גורם סיכון ביולוגי נמוך יותר, כלומר, כלומר, הוא גורם לסיבוכים אישיים, לאחר תפקוד לקוי של דלקתיים, לאחר תפקוד לקוי של דלקתיים, לאחר תפקוד לקוי של דלקתיים, לאחר תפקוד דם נמוך יותר, הוא גורם מוקדם יותר, הוא מאפשר לסיבוכים דלקתיים, לאחר תפקוד לקוי של דלקתיים, לאחר תפקוד לקוי של דלקתיים, הוא מאפשר לסיבוכים דלקתיים, לאחר תפקוד דם נמוך יותר, לאחר תפקוד לקוי של דלקתיים, הוא גורם מוקדם יותר, לאחר תפקוד לקוי של דלקתיים, לאחר תפקוד לקוי של דלקת דם לא סדיר יותר, הוא מאפשר, הוא

הביולוגיה של Exosomes ו MiRNAs

מה הם Exosomes?

Exosomes הם vesicles תאים בגודל ננומטר (30-150 nm בקוטר) אשר משוחררים על ידי כמעט כל סוגי התאים לתוך החלל הנוסף סלולרי. הם מקורו מן המסלול אנדומומי: במהלך היווצרות של גופים רב-תחומיים, חלבונים פנימיים מרכזיים, אשר מספקים CDyesicles ve; על ידי היתוך של הגוף הרב-מדומים עם פלזמה, אלה הם תאים משולבים.

מיקרו-RNAs: Gene Regulators in Miniature

MiRNAs הם קצרים (~22 nucleotides) RNA שאינם קידוד כי לאחר transcriptionally לווסת ביטוי גנים על ידי המחייב רצף משלימים באזור 3 של RNAs היעד, בדרך כלל מוביל לדיכוי תרגומים או mRNA destabilization, מ-RNA יחיד יכול לשנות את הביטוי של מאות של תמלילים, הצבתם במרכז של רשתות מורכבות, להיות תגובה תאים דלקתיים, כלומר, דלקתיים, כאשר הם יכולים לעתים קרובות לתקן את רמת השפעה תאים דלקתית של אינסולין, דלקתית, לחץ דם פעיל, דלקתית, כלומר, דלקתית, דלקתית, דלקתית, כאשר הם.

Biogenesis ו-Actioning of Exosomal MiRNAs

התהליך שבו מרנ"א ממיין ל- Exosomes הוא מאודסלקטיבי.ספקי רצף רצף רצף פיזיולוגי, כגון "EXO-motif" (GGAG) המזוהה במינ"א מסוים, מוכר על ידי חלבונים RNA-binding כמו hnRN2B1, אשר להנחות אותם לתוך מנגנונים דלקתיים של דלקת מפרקים (reomation) הנדרשים לשינוי מורכב גם כן, כולל תפקוד מיקרוסקופי של cendiclegomation 3.

MiRNAs in Diabetes Pathogenesis וקידמה

Beta-Cell Dysfunction ו-Insulin Resistance

(ב) סוכרת מסוג 2 (T2D) מאופיינת בכישלון תא המתקדמים וההתנגדות לאינסולין היקפית (Peripheral miRNAs) אשר נגזרת מ- pancreatic islets, יכול לשנות את התהליכים הקריטיים הללו, למשל, FLT:0miR-375rbitogenic) אשר מודגשים בתאים של בטא-Flowi-Ficerta-D2, אשר הוכחו-D.

צלב

(ב) דלקת בדרגה נמוכה היא סימן ההיכר של סוכרת. Exosomal miRNAs שוחרר תאים חיסוניים - במיוחד מקרופילים ו T-lymphocytes - יכול להגביר או לחות חומרת דלקתיות.FLT:0miR-1461R-RLT146AFLT 1 ו-FLT:2miR-1,2FLT3, לעומת 2, 000)

תסמונת מטבוליזם ותסמונת Metabolic

(ב) שמנת יתר היא נהג מרכזי של T2D, ו MiRNAs exosomal הם מרכזי לקרוס בין רקמת אדניאק ואיברים אחרים. Adipocyte-derived exosomes מאנשים שמנים לשאת רמות גבוהות של ממצאים FLT:0miR-23bFLT:1, FLT:2miR-27aLT3, ו-Fipperi5;

פוטנציאל אבחון של MiRNAs Exosomal בסוכרת

המונחים: non-Invasive Liquid Biopsy

אחד היתרונות הגדולים ביותר של מ"נ"א אקסוסומי כביומרקרים הוא הנגישות שלהם. Exosomes יכול להיות מבודד ממגיפת דם פשוטה, דגימת שתן, או אפילו דמעות. bilayer שלהם מגן על המינרים הסגורים מ- RNastotic לוכדים, בעוד שהם יציבים להפליא בדגימות מאוחסנים - מחקרים דיווחו כי מ"מ RNA נשאר קפואים מדיום, למרות שעדיין נמצאים בטמפרטורות נמוכות מדידות סטנדרטיות או בינוניות, כולל מחזורים של מחזורים של תאים רפואיים סטנדרטיים.

חתימה מסוג 2 סוכרת

מחקר זיהה מספר רב של מינ"א אשר הם באופן עקבי dysregulated בחולים T2D בהשוואה לפקדים בריאים. A meta-analysis of 13 מחקרים שפורסמו בשנת 2019 דיווחו כי exosomalFLT:0miR-21vyFLT 1, FLT:2miR-126FLT 3, ו-FLT:4miR-29aphi , הם מעודכנים:2:2i .

  • (FLT:0 miR-21igmFLT:1): ⁇ בסרום ופלזמה exosomes מחולי T2D; מטרות PTEN ו PDCD4, קידום עמידות אינסולין ודלקת.
  • (FLT:0 ;126FLT:1: Downregulated in להפיץ exosomes; רמות תואמים עם תפקוד לקוי של רירית ואת נוכחות של סיבוכים vascular. A 2018 מחקר מצא כי מופחת מ miR-126 exosomal יכול לחזות התקדמות מ Normoglycemia כדי prediabetes עם 82% ו 76% ספציפי.
  • (FLT:0 ; 29 משפחה (miR-29a, b, c)FigtLT:1; מוגברים אצל אנשים סוכרתיים; הקשורים עם דלקת אספרטוזיס תא בטא ופרשת אינסולין לקוי.
  • (ב) [ה]: [ה]] [ה]] [ה]]: [ה] [ה], [ה], [ה]], [ה], [ה]]]][ה]], [התחילה], היא [התחילה] של חתימה [הת], [ה], [התחילה] היא] של חתימה], [ה של ה[[ה"ב"ה"ה"ב"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ב"ב"ה"ה"ה"ה"ה"ב"ה"ה"ה"ב"ב"ה"ב"ב"ב"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ב"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה"ה
  • (FLT:0 ,320birFLT:1): רמות גבוהות יותר בפלזמה מנבאות את תחילת T2D באנשים קדם-היבשתיים, עצמאיות מגורמי סיכון מסורתיים.
  • (ב) [15] [15] [17] ,5pFalve:1 ; ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

חשוב לציין, שינויים ב MiRNAs exosomal אלה לעתים קרובות precede שינויים בביומרקרים קונבנציונליים כמו גלוקוז או HbA1c, המציעים תפקיד בגילוי מוקדם.

סוכרת מסוג 1 סוכרת ולא עקבית

(ה-) Exosomal miRNAs גם להראות הבטחה למגוון של תת-סוגים של סוכרת מסוג 1 סוכרת (T1D), הרס אוטואימוני של תאי בטא-תא מוקרן על ידי שינויים מסוימים של מינטרא-יקום:0miR-375) ו-FLT2D2D2D) אשר עשויים להיות מוגברים בסרום של טיפול תרופתי (D2D2D) של טיפול תרופתי (D2D) עם טיפול תרופתי) של טיפול תרופתי (מ-FLT-FLT 3D2D) אשר עשוי להיות מ-R1) אשר יכול להיות מ-R1D) אשר עשוי להיות מ-R1292D) אשר יכול להיות מ-FLT1D2D) עם טיפול תרופתי (מסוג של טיפול תרופתי (מסוג של טיפול תרופתי (מסוג של טיפול תרופתי (מאט) ו-R1D2D2D2D2D) עם טיפול ב-FLT: 2D2D2D2D2D) עם טיפול תרופתי (מסוג של טיפול תרופתי (מסוג של טיפול תרופתי (מאט) ו-FLT:2D2D2D2D2D2D2D2D2D2D2

סוכרת גילונית מלליטוס

(הראיות המתפתחות מצביעות על כך ש- Exosomal miRNAs משונות ב-Hytus סוכרת הריונית (GDM) גם כן. A 2022 דיווחו כי פלזמה Exosomal FLT:0miR-222-3puaFLT:1 ו- 2miR-146a-5pFLT 3 מוגבר באופן משמעותי בנשים עם GD בהשוואה ל-Mmoemics, ולא ניתן לזהות את ה-D מוקדם יותר מאשר בדיקות טרום-46.

ערך פרוגנוסטי: חיזוי סיבוכים ומחלות Trajectory

דינמי Nephropathy

(ד) מחלת כליות סוכרתית (DKD) היא סיבוך מיקרו-וסקולרי גדול המשפיע על כ-30-40% מהחולים סוכרתיים (Exosomal miRNAs) מתאים nal יכול להעיד על פציעה מוקדמת לפני החלבון או EGFR אשר מזהה ירידה של כליות Arinary exosomal 5Rlin-Rlincation:0miR-unFLT1, 2, 000) ו-FLT2mi-Rcrárcrárárárán-Firdulating ELT2, 000 (UR) ⁇ ) ⁇

דיבקרטי רטינופתיה

(ב) רטינופתיה סוכרתית (DR), מיננדום מתאים רטינואלים וגורמים לדלקתיים (R) ל-Agiogenesis ודלקת (FLT:0miR-126FLT:1, FLT:2miR-150FLT) , ו-FLT-4,200miR-balalph:5 הם בעלי רמת הסיכון ה-ivViFal (החלומיים) אשר דווחהחלים (החלים) עם רמות ה-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-

סיבוכים קרדיווסקולריים

(המחלה הקרדית) היא הגורם המוביל למוות בסוכרת. Exosomal miRNAs מ- cardiac, vascular, ותאים פלטלט מספקים תובנות למתח הגולגולתי, חיזוי atherosclerosis ו- thrombosis (FLT2) שיפור ב- 1RRNA-1FLT1, 2FLT-3RLT3FRE, 3, 3, 4.

שילוב עם ציוני סיכון קליניים

הערך הפרוגנוסטי של miRNAs exosomal הוא משופר באופן משמעותי כאשר בשילוב עם פרמטרים קליניים קיימים.לדוגמה, הוספת Exosomal miR-21 ו- miR-80 ל-KIDGO הסיווג שיפר את האפליה של התקדמות מהירה לעומת איטי DKD בקבוצת אימות (C-statistic מ-0.81) באופן דומה, שילוב פלזמה של סיכון כפול של TRM126 ל-R1R.

יישומים קליניים ואתגרים

מדינת התרגום הנוכחית

בעוד הפוטנציאל של מינ"א exosomal הוא עצום, אימוץ קליני של בדיקות כאלה עומד כמה מכשולים משמעותיים. סטנדרטיזציה של משתנים לפני הניתוחים - כולל צינורות איסוף דם, תנאי אחסון, שיטות בידוד אקסומיש, ואסטרטגיות מירנ"א נורמליזציה - עדיין חסר.ההנחיות MISEV2018 שפורסמו על ידי ISEV קידמו או, אבל בין-labor variatory נשארות משמעותית, עם ממצאים ראשוניים, הם הכרחיים, עם מגוון רחב, עם אינספור, עם אינספור ניסויים, עם אינספור, ואוכלוסיות.

שיקולים טכניים

  • (FLT:0) יעילות החלמה: 1FLT:1 אף שיטה אחת לא מחלימה את כל המרכיבים באופן שווה; אולטרה-ריכוזיות מניבה טוהר גבוה, אבל היא עבודה-רגישה ולא ניתן לדרג בקלות. Size-exclusion chromatography וערכת המשקעים מהירים יותר אך עשויה לבודד חלקיקים לא-osomal ומדורגים.
  • (FLT:0RNA החילוץ וההוויה:FLT:1 Exosomal miRNA מניב לעתים קרובות נמוך - במיוחד בשתן או סיבולת - חקר שיטות זיהוי רגישות. Quantitative PCR (qPCR) היא הגישה הנפוצה ביותר, אבל הדור הבא של ריצוף (NGS) משמש יותר ויותר להתגלות.
  • (FLT:0)Normalization: FLT:1 נפוץ השתמש בבקרות ספייק-in (למשל, סל-miR-39) או אזכורים אנדוגניים (למשל, miR-16, miR-10b, או miR-451a) יש מערות: miR-16 עצמו משתנה בסוכרת וסרטן מסוימים.
  • <חזק>ההטרוגניות: מחקרים רבים הם קטנים (<100 משתתפים) וחוסר אימות בקבוצות עצמאיות.גיל, מין, מדד מסת גוף, שימוש בתרופות (למשל, metformin, סטטינים), ותחלואה יכולים להשפיע על פרופילי נירנברג exosomal, אך רק מחקרים עבור מייסדים אלה.

סליחות ועלויות

לפני בדיקות MiRNA exosomal יכול להיכנס להנחיות קליניות, הם חייבים להוכיח לא רק תוקף אנליטי אלא גם כלי קליני - כלומר, ראיות כי השימוש שלהם משפר את תוצאות המטופל בהשוואה לפרקטיקה הנוכחית. חברות, כולל Exosome Diagnosticsticstics (מותג bio-Techne) ו- miR- מבוססי סטארט-אפ, פיתחה אסימונים עבור cology, אבל עדיין לא קיבלו אישור FDA לסוכרת.

כיוונים עתידיים ומחקרים עתידיים

אינטליגנציה מלאכותית ל- MiRNA Signature

אלגוריתמי למידת מכונות מוחלים יותר ויותר על נתונים של MiRNA גדול כדי לחשוף דפוסים כי בריחה גישות סטטיסטיות קונבנציונליות. יער אקראי, מכונות וקטורים למידה עמוקה הוכשרו על פרופילים miRNA כדי לסווג מעמד סוכרת ולנבא סיבוכים.בהוכחה אחת של מחקר תפיסה, מודל יער אקראי באמצעות 384 exosomal miRNAs השיג AUC של 0.94 עבור להבחין בין T2D של בקרה יעילה על פני פלטפורמות אלה יכול לעזור לזהות באופן עצמאי.

MiRNAs Exosomal כמו מטרות טיפוליות

מעבר לאדיח, מיננדום exosomal נחקרים כסוכנים טיפוליים או מטרות. הנדסה exosomes כדי לספק אנטי-miR oligonucleotides או miRNA מחקה היא תחום פעיל של מחקר פרה-קליני. לדוגמה, exosomes רכוב עם סוכרת מסוג CR-46a מחק הוכח להפחית דלקת ולשפר את הרגישות אינסולין במודלים של סוכרת.

שילוב עם עוד Omics

integrating exosomal miRNA profiling עם proteomics, metabolomics, ו אפיגנומיקס עשוי לספק תמונה מלאה יותר של פתפיזיולוגיה סוכרת. . Multi-omics גישות יכול לזהות מסלולים סיבתיים, לחשוף את מחלות תת-סוגים, ולאפשר תרופות דיוק - התאמת מטופלים לטיפולים על בסיס הטכניקות הראשוניות שלהם.

מסקנה

מיקונמים חיצוניים מייצגים שינוי פרדיגמטי באופן שבו אנו ניגשים לאבחון, ניטור ופרוגנוזה של סוכרת.נוכחותם ביו-fluids נגיש בקלות, יציבות יוצאת דופן, ויכולת לשקף את הפתולוגיה התאית להפוך אותם למצביעים ביולוגיים אידיאליים עבור גילוי מוקדם וסתירה הסיכון, בעוד אתגרים משמעותיים - סטנדרטיזציה, אימות, אישור רגולטורי, ועלות - אסור להתגבר, הוכחה משלימה מאות מחקרים עתידיים של טיפול תרופתי זה הופך להיות מושפע ממיליוני נקודות טיפול ביולוגיות.

(ב) [ה]: [קרא] [ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]] [ה]]] [ה]]]] [ה]]]]] [ה]]]] [ה]]]] [ה]ה'] [ה'] [ה']']'[ה']']']'[ה'[ה']']']'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה']'[ה']']'[ה']'[ה']'[ה'[ה']']']']'[ה']']'[ה'[ה'[ה']']']']']']']'[ה']']']'[ה']'[ה']']']'[ה']']']'[ה'[ה'[ה'[ה']'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה'