Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) הוא הורמון מטבולי עם אפקטים חזקים על איזון אנרגיה, גלוקוז homeostasis, ואת חילוף החומרים ליפיד מטבוליזם מוקדם של שנת 2000s, FGF21 הוא בעיקר מוסתר על ידי הכבד, אם כי הוא גם בא לידי ביטוי ברקמות מפתח של טיפול תרופתי, phencreasid, ושרירים שללסטיים רבים, אשר פועלים כמו תגובות דלקת ריאות, כמו גם על ידי דלקת ריאות מסוג 2 שנים, 000, 000, 000 של סרטן, 000, 000, 000, 000, 000, 000 נטייה טיפול מוקדם יותר, 000 של טיפול מוקדם יותר, 000 של טיפול מוקדם יותר, 000 של טיפול מוקדם של טיפול מוקדם של טיפול פסיכולוגי.

הבנה FGF21: מבנה, רספסים, וייצור

FGF21 הוא חלבון חומצי 181-amino השייך לגורם הגדילה הפיברבפלסט (FGF) המשפחה, הכולל 22 בני אדם.מה קובע FGF21 מלבדו הוא חוסר התחום של תחום היפרדות, המאפשר לו להימלט מהסיגמנטציה הספציפית במערכת העצבים והפעולה באופן מערכתי.FGF21 אותות באמצעות קולטן מורכב הכולל קולטן FGFR (GFR) או phoceptation) כולל phokuadulance (Fkulial) או FGkulemclott) או phokuad) של FGFR.

ייצור hepatic של FGF21 הוא מואץ באופן דרמטי במהלך תקופות של צום, רעב, או בתגובה לאתגרים תזונתיים כגון תזונה עתירת שומן גבוהה.העלייה הזו מונעת על ידי גורם תמליל peroxysome proliferator activated קולטן α (PPARα), אשר נקשרת ל-FGF21 מקדם. בנוסף, קולטנים גרעיניים אחרים, כולל 20ARGFXFXFXFDate ו-F21 שעות לאחר עלייה ברמת הגירעון תזונתית, לאחר , ירידה נמוכה, לאחר , ירידה של שפעת, , , לאחר , , ירידה של פגום, לאחר גרורת של גירעון אווירית XGFGF21 שעות.

מעבר לכבד, FGF21 מיוצר גם ברקמות לבן וחום, הלבלב, ואת שרירי השלד. בהשמנת יתר וסוכרת מסוג 2, להפיץ ריכוזי FGF21 הם לעתים קרובות שניים עד שלוש פי שלוש גבוה יותר מאשר אצל אנשים רזים ובריאים. זה נחשב מייצג תגובה קדמית ללחץ מטבולי, אבל זה גם אותות התפתחות של FGF21 - אשר הופך להיות פחות יעיל של הורמון תגובה יעילה עבור יעילות.

FGF21 ו- Energy Homeostasis: השפעות על אנרגיה Expenditure ו- Lipid Metabolism

אחת הפעולות המסוכנות ביותר של FGF21 היא היכולת שלה להגדיל את צריכת האנרגיה. במודלים של בעלי חיים, ניהול FGF21 מוביל לעלייה משמעותית בצריכת חמצן וייצור חום, השפעה הממוקדת בעיקר באמצעות ההתחממות של רקמת שומן לבן / Browning מתייחס לטרנספורמציה של אדפטוציטים לבנים מחוסנים אנרגיה לתוך beige או teipips אקספרסיביות כי הם לא גמישים (Foto) באופן ישיר, לעומת זאת, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, הפעילה של ATP1, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, כדי להגביר את ה-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-Fto-FSD, מאשר להפעיל מחדש, מאשר להפעיל גורמים מורכבים, כדי להגביר את ה-FSD, מאשר להפעיל מחדש, מאשר להפעיל מחדש, כדי להגביר את ה-FSD, כדי להגביר את ה-Fto-Fto-Fto-

FGF21 גם מקדם חמצון חומצה שומנית בכבד ורקמות נניח. במהלך צום, FGF21 גבוה אותות הכבד כדי להגדיל את ה ⁇ חמצון של חומצות שומן הנגזרות משומן רקמת שומן לימפוליזה.תהליך זה מייצר גוף קטנוני (חומצה) באופן קולקטיבי (חומצה ו ⁇ butyrate), אשר משמש כמקורות דלק חלופי עבור המוח ורקמות אחרות של HIV.

יתר על כן, FGF21 משפיע על סחר שומנים על ידי שיפור הנקה של ליפופרוטאין בעלות נמוכה מאוד (VLDL) וצמצום סינתזת הכולסטרול. מחקרים אנושיים עם FGF21 הפגינו באופן עקבי הפחתות בטריגליצרידים ו- LDL, יחד עם עלייה ב- HDL.שילוב של צריכת אנרגיה מוגברת, חמצון משופר שומן, ושיפור פרופיל ליפידפידפיד כעמדות חזקות עבור כולסטרול דיפרמיה.

תפקיד FGF21 במערכת העצבים המרכזית

FGF21 יכול לחצות את מחסום הדם המוח ולפעול ישירות על המוח, במיוחד את אזורי ההיפותלמוס וההינדבראין המעורבים איזון אנרגיה.ניהול מרכזי של FGF21 מדכא תיאבון ומשפר את צריכת האנרגיה. באופן מפתיע, עם זאת, העדפה היקפית של FGF21 לעתים קרובות לא מובילה לסימניאקציה במינון בבני אדם; במקום זאת, ההשפעה העיקרית על אנרגיה מופיעה על מנת להגדיל את ההעדפות של אלכוהול, מאשר להפחית את רמת העדיפות המרכזית של טיפולית, למשל, להפחתה של צריכת אלכוהול, מאשר להפחית את רמת הסוכר הפחתת רמת העדיפות המרכזית של טיפולית, מאשר להפחית את רמת הפחתת רמת הפחתת רמת העדיפות הגבוהה.

הפרדוקס של FGF21 Resistance ב Obesity

למרות שרמות FGF21 עולות בהשמנת יתר, היתרונות המטבוליים הצפויים הם לעתים קרובות בוטה.תופעה זו, המכונה התנגדות FGF21, מראה את ההתנגדות של אינסולין מבוסס היטב נראה סוכרת סוג 2. במדינות עמידות, רקמות יעד כגון רקמת adipose לבנה והכבד לא מגיב כראוי ל- FGF21, למרות ריכוזים גבוהים.

מכניזם מולקולרי של התנגדות

אחד התורם העיקריים הוא ההפחתה בביטוי ⁇ klotho ברקמות adipose. ⁇ klotho הוא מקבל משותף חובה עבור FGF21; בלעדיו, FGF21 לא יכול לקשור ביעילות ל FGFRs. בעכברים שמנים ובני אדם, ⁇ klothoRNA ורמות חלבון מופחתים ברקמות תת-עורכותיות ומולקולנוע, להגביל את FG3GX3x3x, בנוסף לחשיפה פנימית מופחתת, כמו גם סימנים מורכבים של אותות של חשיפה להפחתה של פחמן CX3GX3X3X3X3X3X3x3x3X3X3, כמו ירידה נמוכה יותר, כמו ירידה בחשיפה נמוכה יותר, כמו גם ירידה בחשיפה נמוכה יותר, כמו ירידה של ירידה של ירידה בחשיפה פנימית מופחתת של ירידה ברקמות דלקתית של ירידה ברקמות דלקתית של ירידה בחשיפה פנימית מופחתת.

(FLT:0)InflammationFLT:1 הוא שחקן מפתח נוסף בהתנגדות FGF21. Obesity מאופיין על ידי מצב של דלקת בדרגה נמוכה כרונית, עם גורם ערפילית גידול גבוה (NF ⁇ ), ביןleukin-6 (IL-6), וציטוקינים דלקתיים דלקתיים אחרים יכולים להפריע ל- FGF21ing E-NKunic) אשר עלולים לפגוע ב-NKunkite (N) ו-NKunkicern-NCRI) באופן דומה יותר ל-NCRI) ו-NCRICunk21 (NCR) ו-NCRI) ו-NCRI) אשר עלול לפגוע ב-NCRI-NCRI) ו-NCRIOLOLOL.

קיומו של התנגדות FGF21 יש השלכות חשובות על הטיפול.פשוט להעלות את רמות FGF21 עוד עם תוספי מזון או טיפול גנטי עשוי להיות לא יעיל אם רקמות היעד הן לא מגיבות.זה הוביל את הפיתוח של אנלוגיות FGF21 וגרסאות שיש להן עוצמה מוגברת, יותר מחצית חיים, ואת היכולת לעקוף מנגנוני התנגדות.

FGF21 ו- Glucose Metabolism: Implications for Diabetes

FGF21 מפעילה אפקטים עמוקים על גלוקוז יוסטז, מה שהופך אותו למטרה מבטיחה לטיפול בסוכרת.ההורמון משפר את הרגישות לאינסולין, מעורר את גלוקוז ברקמות היקפיות, ומדכא את ייצור הגלוקוז הפטי. פעולות אלה מתווך באמצעות אות מתואמת בכבד, רקמת אדית, ו pancreas.

השפעות על Liver

בכבד, FGF21 מדכא את gluconeogenesis על ידי צמצום הביטוי של אנזימים מרכזיים כגון phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) וגלוקוז-6-phosphatase (G6Pase) אפקט זה הוא גם מתווך על ידי הפעלת ER1/2 ו- downstreamion של CRE ו-FG2xic פעילות גופנית, הוא גם מקדם טיפול מופחתת.

בנוסף, FGF21 מפחיתה דלקת ריאות hepatic, אשר לעתים קרובות קשורה התנגדות אינסולין ומחלות כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) על ידי הגדלת חמצון חומצי שומן וירידה דה novo lipogenesis, FGF21 מקלה על הצטברות שומן כבד - נהג עיקרי של עמידות אינסולין hepatic.

תוצאות על Ad נניח Tissue

FGF21 מעורר את גלוקוז ברקמות של דלקת גלוקוז באמצעות מעבר של חומר גלוקוז מסוג 4 (GLUT4) ל- Cell membrane.אפקט זה הוא עצמאי של אינסולין, מה שהופך FGF21 בעל ערך במיוחד במדינות של עמידות אינסולין חמורה.ברקמות דלקת מפרקים לבנה, FGF21 גם מדכא את לימפוזה בתנאים מסוימים, צמצום חומצות שומן חופשיות כי אחרת עלולה להחמיר את תופעת האינסולין חום (Foldic) מאשר חום, חום, חום, כמו גם כן, חום, חום, חום, חום, חום, חום, חום, כמו גם כן, חום שומן, חום, שומן, כמו גם כן, FGF21, כמו גם מדכא, שומן, שומן, עשוי לעזור שומן, שומן, שומן, שומן, שומן, שומן, עשוי לעזור לך, חום שומן, כמו גם כן, שומן, שומן, כמו גם כן, שומן, יכול לעזור לך, יכול לעזור לך, כמו גם כן, שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן, כמו גם כן, שומן שלילי שומן שלילי שומן, כמו גם כן, יכול לעזור דלקת ריאות, יכול לעזור לך, כמו גם כן, כמו גם כן, יכול להיות מוקדם יותר מאשר חום שומן, 000 חום שומן, כמו גם כן,

השפעות על Pancreas

קולטנים FGF21 ו ⁇ klotho באים לידי ביטוי בתאי הבטון הלבלביים, כולל α ו- β תאים. במחקרים בבעלי חיים, FGF21 מגינים על ⁇ מ apoptosis המושרה על ידי golipotoxicity, oxidative Stress, ו- Endoplasmic reticulum הלחץ. זה גם מעורר סוד אינסולין בתנאים של היפרגליקה, אם כי הוא שלילי על ידי הורמון גלוקוז משמעותי, לעומת זאת, לעומת תופעות לוואי של גלוקוז.

פיתוח טיפולי: FGF21 Analogs בניסויים קליניים

בהתחשב היתרונות המטבוליים הרחבים שלה, כמה אנלוגיות FGF21 פותחו ונבדקו בניסויים קליניים בבני אדם. אנלוגיות אלה נועדו לשפר את הרוקחקוקטיקאים - FGF21 יש חיים קצרים של בערך 1-2 שעות - וכדי לשפר את החוזק.רוב האנלוגיים משלבים שינויים כגון pegylation, היתוך לתחום אנטי-גוף, או חומציות amino substitutions toצמצם את הניאונקציות מחייבת כדי להפחית את ההסתברות.

Pegbelfermin (BMS-986036)

Pegbelfermin הוא אנלוגיה של pegylated של FGF21 שפותחה על ידי בריסטול-Myers Squibb. בשלב 2 ניסויים עבור דלקת טטמטופטיטיס לא אלכוהולית (NASH) וסוג 2 סוכרת, pegbelmin בשלב זה מופחת באופן משמעותי שומן כבד, שיפור סמני fibrosis, והורדת Hb1c ומטופלים בצום.

Efruxifermin (AKR-001, לשעבר AMG 876)

Efruxifermin הוא חלבון Fc-FGF21 היתוך שפותח על ידי Akero Therapeutics. בשלב 2b ניסויים עבור NASH (למשל, מחקר HarMONY), efruxifermin השיגה שיעורים משמעותיים של רזולוציה NASH ללא הגדלת fibrosis, וגם שיפור שומן כבד, HbA1c, ומשקל גוף פעם בשבוע היו נסבלים עם השפעה מתונה של שלב זה עשוי להיות טיפול תרופתי.

אנליסטים נוספים בפיתוח

כמה טיפולים מבוססי FGF21 אחרים נמצאים בשלבים קודמים.(FLT:0)LL-F22earFLT:1 (הפעילות לאורך זמן FGF21) מ LG Chem הציגה הבטחה במודלים של בעלי חיים.FLT:2NNC0194-0499FLT 3: הוא גם שיפור משמעותי של FGF21 מ-Nivo Nordisk כי נבדקו במין ו- 2LP שיפור משמעותי של גלוקוז.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות ההבטחה של טיפולים מבוססי FGF21, מספר אתגרים נותרו.ראשון, FGF21 התנגדות בהשמנת יתר - בין אם בשל ביטוי ⁇ klotho מופחת, דלקת כרונית או ניכוי קולטן - עשוי להגביל את היעילות של אנלוגיות FGF21 אקסוגניות בחולים בסיכון המטבולי ביותר.

(FLT:0) השפעות של ההרחבה 1 (FLT:1) הן דאגה נוספת.האירועים השליליים הנפוצים ביותר בניסויים קליניים הם גסטרון מעיים (nausea, שלשולים, הקאות), שהם בדרך כלל קלים אך עשויים להשפיע על עמידה.בנוסף, FGF21 יכול לגרום לירידה בדחיסות מינרלים העצם במודלים פרה-קליניים, אם כי השפעה זו לא נצפתה בבירור בניסויים אנושיים עד כה על נתונים קרדיווסקולריים ונדרשים על תוצאות בריאותיות.

(FLT:0)Dosing and AdministrationFLT:1 גם מציב אתגרים.רוב ה- FGF21 דורש זריקות תת-עורניות שבועיות, אשר עשויות להיות פחות אטרקטיביות לחולים בהשוואה לתרופות אוראליות.הפיתוח של גרסאות הפעלה ארוכות יותר או ניסוחים אוראליים (למשל, באמצעות פטידים עם יציבות מוגברת או ננו-קררים) יכול לשפר את הנוחות והדבקות.

כיוונים עתידיים כוללים חקר טיפולים שילוביים.בהתחשב מנגנונים משלימים של FGF21 לאגוניסטים קולטנים GLP-1, אגוניסטים GIP, ו- thiazolidinediones, co-administration עשוי לייצר אפקטים סינרגיסטים על ירידה במשקל ובקרת גליקוליקמית. מחקרים ראשוניים בממכרנטים הראו כי שילוב FGF21s עם GLP-1 תוצאות משקל רב יותר מאשר ניסויים קלים יותר מאשר מצופה של גלוקוז.

בנוסף, הבנת ה- FGFLT:0.comtissue-RegulationFIRLT:1 ; לדוגמה, זיהוי FGF21 יכול לאפשר טיפולים ממוקדים יותר.לדוגמה, שיפור הפעולה FGF21 במוח ללא השפעה על רקמות היקפיות עלול להפחית את התיאבון ללא אובדן העצם. בדומה, פיתוח agonים מוטה כי מעדיף להפעיל תת-סוגים מסוימים של FGFR יכול להפריד השפעות מטבוליות מועילות מתופעות לוואי לא רצויות.

לבסוף, התפקיד של FGF21 במחלות אחרות - כגון מחלת לב וכלי דם, מחלת כליות כרונית, ומחלות כבד שומניות לא אלכוהוליות - נחקר באופן פעיל.התכונות האנטי דלקתיות של ההורמון ואנטי-אפפטיות עשויות להרחיב את התועלת שלו מעבר להפרעות מטבוליות.בשנים הקרובות סביר לראות גל של נתונים קליניים שיבהירו את הפוטנציאל המלא והמגבלות של תכונות טיפוליות המבוססות על FGF21.

מסקנה

Fibroblast Growth Factor 21 הוא הורמון מטבולי קריטי המשלב איזון אנרגיה, גלוקוז homeostasis, ואת חילוף החומרים של ליפיד. הפעולות שלה בכבד, adipose רקמת, pancreas, המוח הופך אותו הרגולטור חזק ייחודי של כל הגוף, בעוד סוכרת מסוג 2, FGF21 התנגדות מציב אתגר, אבל אנלוגיות מונדסות יכולת מרשימה להפחית שומן, אך שיפור תופעות לוואי מולקולריות של טיפול תרופתיות לטווח הארוך, כמו גם טיפול תרופתי, כמו גם תופעות לוואי.