מה זה מיקרוצ'ימריזם?

מיקרוצ'ימריזם מתאר את ההתמדה של אוכלוסייה קטנה של תאים נבדלים גנטית בתוך אדם.המונח נובע מהצ'ימרה המיתולוגית – יצור המורכב מחלקים מבעלי חיים שונים – משום שהמצב פשוטו כמשמעו אומר שגוף אחד נמל תאים מישות אחרת מבחינה גנטית.תופעה זו נפוצה הרבה יותר מאשר מוערך באופן מסורתי ומתרחש באמצעות תהליכים טבעיים כמו גם התערבויות רפואיות.

המקור הטבעי הידוע ביותר הוא הריון. במהלך ההריון, חילופי תאים דו-צדדיים מתרחשים בין אם לעובר. תאי עובר יכול לעבור למחזור אימהי ורקמות, נמשך עשרות שנים לאחר הלידה.בינתיים, תאים אימהיים גם חוצים את השליה ו לסבול ברקמות. תאים שימרניים אלה אינם נוסעים פסיביים; הם יכולים להבדיל סוגים שונים של תאים חיסוניים, גזע, תאים אימהיים, ותאים אמפיריים, כמו גם כן, כמו גם לתפקוד של סרטן כבד, אך הוא, אך הוא בעל תפקוד גופני, אך הוא לא עובר, כמו גם כן, הוא, כמו גם כן, כמו גם, כמו גם, הוא בעל תפקוד המוח, הוא, הוא, הוא, הוא, הוא, הוא, כמו גם, הוא, כמו גם, כמו גם, הוא, הוא, הוא, הוא, תאים רגישים, כמו גם, כמו גם, תאים רגישים, כמו גם, תאים רגישים, כמו גם, תאים דלקת כבד, כמו גם, כמו גם, כמו גם, כמו גם, תאים דלקת כבד, אבל, כמו גם, תאים דלקת כבד, תאים דלקת כבד, אבל, כמו גם, אבל, הוא, הוא, הוא, אבל, הוא, כמו גם, תאים דלקת כבד, הוא, הוא, תאים דלקת כבד, אבל תאים דלקת כבד, אבל

מעבר להיריון, המיקרוצ'ימריזם נובע מ ⁇ דם, השתלת מח עצם, והשתלות איברים מוצקה.בהגדרות השתלה, תאי התורם מהווים אוכלוסייה צ'ימרנית ⁇ .התואר יכול לנוע מרמות נמוכות מאוד לזיהוי רק על ידי טכניקות מולקולריות רגישות כגון PCR דיגיטלית כדי להשלים כימריזם נראה להשתלת מוח מוצלח.ה ואפקט פונקציונלי תלוי על השתלה, תואר של HLA, התאמה חיסונית, והיסטוריה חיסונית.

ארכיון תגיות: Starzl's Observation

התובנה ה ⁇ המקשרת מיקרוצ'ימריזם לסובלנות באה מתומס סטארזל ועמיתיו בתחילת שנות ה-90.חקר ניצולים ארוכי טווח של השתלות כבד וכליות, הם הבחינו כי רבים מהם החזיקו במספרים קטנים של תאים התורמים בדם וברקמות. Remarkly, חולים אלה לעתים קרובות הציגו סובלנות מבצעית - תפקוד גניבת גניבת גניבת חומרים ללא דיכוי מתמשך זה, מציאת תגובות יסודיות מן השדה הזה מ"מדומה"מדומה"לכאורה"לכאורה"לכאורה"מנגד פרדיגמה חיסונית פשוטה יותר.

לפני כן, אימונולוגיה השתלת נשלטת על ידי הרעיון שכל רקמות זרות באופן בלתי נמנע מעוררות תגובה דחייה חזקה אלא אם כן אימונומנטיקה של תאי התורם בתוך המקבל, לעתים קרובות התגלתה כפרת גבולות חיסוניים.עבודתו של סטארזל הוכיחה כי תאים אלה יכולים להיות נסבלים או אפילו מועילים.זה גם העלה את האפשרות כי שימריזם מכוון יכול להיות מתפעל כדי לגרום סובלנות.

מנגנונים של סובלנות

כיצד תאי התורם המיקרויציים מקדמים קבלה? זוהה מספר מנגנונים מקושרים.

תהלוכה מרכזית ואנג'יה

תאים דונור נודדים אל תוך ה- Thymus או איברים לימפואידים משניים יכולים להציג אנטיגן התורם לפיתוח תאי T. זה חשיפה כרונית, ברמה נמוכה בהקשר שאינו דלקתי יכול להוביל למחיקת תאי T התורם-reactive T (הדלנות קטלנית) או להפוך אותם ללא אחריות (כמרים) התהליך מחקה מרכזי, סובלנות שבה תאים עצמיים-אקטיביים הם חלק מהתאים הפעילים שלך, כמו גם מקבל אנטיגן פעיל, כמו Tmus, כמו גם יכול לקבל אותם כדי לקבל אותם.

הרחבה T Cell

תאים מיקרוצ'ימריים יכולים להרחיב ולתחזק תאים T רגולטוריים (Tregs) ספציפיים עבור נוגדנים התורמות.מחקרים במודלים של בעלי חיים ומקבלי אדם מראים כי טרגים מועשרים בדם וגניבת חולים מיקרוצ'ימוניים.אלה טרגים מדכאים את תגובות תאי T באמצעות מנגנונים תלויי מגע ושחרור של חומרים מדכאים מדכאים מדכאים כמו -10 ו-F-β-β-con-con-con-con-con-con-con-con-con-in-con-id.

יצירת מיקרונומנטציה Tolerogenic

תאי התורן, במיוחד תאים דנדריטיים ותאים מדכאים מאוישים, יכולים לסווג את Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) וגורמים אחרים המקדמים מיקרונומנט טורגני.זה מדכא הפעלה תאים dendritic, משמרת את הגוון התא לכיוון phenotypes רגולטורי, ומפחית את הייצור של אפקט דלקת מפרקים של תגובה חיסונית באתר.

Chimerism ו- Immune Balance

המושג של שימריזם מעורב - שבו הן התורמות והן המקבלות תאים hematopoietic coexist - הוא חזק במיוחד עבור ניכוי סובלנות. in העצם מח השתלת, הקמת כימריזם מעורב לעתים קרובות מאפשר לנמען לקבל גרירת איברים מוצקה מאוחרת מאותו התורם ללא דיכוי אימונומי.תתתמי הגזע hematopoietic התורם ליצור תאים חיסוניים חדשים אשר הם משכילים בנמען, המוביל לחיים הסובלנות שנמשכים.

הצד האפל: מיקרוצ'ימריזם בהתחדשות

מיקרוצ'ימריזם אינו תמיד כוח שפיר בתנאים מסוימים, הוא יכול להחמיר את הדחייה או אפילו לגרום לפתולוגיה חיסונית חדשה.

מחלת גרפט-ורוס-מארס

בהשתלת תאים hematopoietic, תאי התורם T נוכחים בגרפט יכולים לתקוף רקמות נמען, גרימת מחלת graft-versus-host (GVHD) זוהי דוגמא קיצונית של microchimerism שבו התאים השימרניים פעילים מבחינה אימונולוגית וגורמים נזק מערכתי השתלות איברים מוצק, תופעה דומה אך נדירה מתרחשת כאשר תורמי לימפוציטים בורחים לתוך תסמינים של מתחמי מתכת ותסמינים של המעי הגסים נגד מצגות, יכולים לכלול פגיעה כרונית, ותסמינים, תפקוד העור.

« « « «

יותר נפוץ, תאים תורם מיקרוצ'ימרניים יכולים לשמש כמקור אנטיגן מתמשך המניע דחייה כרונית.תאים נוסטלליים שנשארים בגרפית הם מטרות עבור נוגדנים נמענים ותאים T, המוביל להשתלת vasculopathy - אומדן פיברנטי מתקדם של כלי שיט.בנוסף, תאי התורם עשויים להפוך לתאי נמענים מקצועיים המפעילים ישירות תאים חיסוניים דרך הנתיב הישיר של כל המחקרים המשתנים ולהפחית את הזיהומים של נוגדנים.

חיסון אוטומטי

מיקרוצ'ימריזם שמקורו בהריון נקשר למחלות אוטואימוניות כמו scleroderma, erythematosus מערכתית lupus erythematosus, בלוטת התריס.התאים השימריים עשויים לייצר ציטוקוקים המשבשים סובלנות עצמית, או שהם עשויים לעבור פעולה עם עצמי-אנטיגנים.זה מספק הערה זהה זהה: תאים שמקדמים סובלנות יכול, בהקשר גנטי או סביבתי שונה.

גורמים שטיפחו את האיזון

בין אם מיקרוצ'ימריזם מוביל קבלה או דחייה תלוי במספר משתנים מרכזיים.

  • (FLT:0Cell type and Structure stateFLT:1: תאי גזע דונומיים ותאים ונדומטיים לא בוגרים נוטים לקדם סובלנות, בעוד תאים דינדריים בוגרים תאים T מופעלים הם אימונוגניים.
  • (FLT:0) אלה של תאים צ'ימרניים 1FLT: רמות נמוכות מאוד עלולות ללכת לרמות לא חדות, בינוניות לגרום לסובלנות, אבל רמות גבוהות יותר יכולות לגרום לתגובה חיסונית.
  • (FLT:0)HLA תאימות: עדיף להתאים את ההסתברות של דחייה, אבל גם משנה את ההתמדה של תאים צ'ירויים.
  • (FLT:0) Immunosuppressive משטרnFreaLT:1; מעכבי Calcineurin (למשל, tacrolimus) פוגעים בהפעלה של תאים ויכולים להפריע להקמת של שימריזם.אסטרטגיות המפחיתות את השימוש ב-calcineurin מוקדם עשויים לאפשר כימרנות טובה יותר וסובלנות.
  • (FLT:0) רגישות מעשית ל-SensitizationFLT:1; חשיפה מוקדמת לאנטיגנים התורמים באמצעות הריון, ⁇ s, או השתלות קודמות מגבירות את התגובה החיסונית לפני הניתוח נגד תאים התורם, לעתים קרובות מעדנים את האיזון כלפי דחייה.
  • (FLT:0) מיקרוביומה וזיהומים ויראליים של ההרחבה:1: המיקרוביום המעיים מנטרים חסינות מערכתית.זיהומים או דלקת יכולים לשבור שימריזם מבוסס ולגרום לדחייה.

יישומים קליניים: הפחתת מיקרוצ'ימריזם

« אינדוקציה משותפת

התרגום הישיר ביותר של מחקר מיקרוצ'ימריזם הוא השימוש של תא גזע hematopoietic של התורם, לצד השתלת איברים מוצקה.אסטרטגיה זו הציגה הצלחה יוצאת דופן בהשתלת כליות, שבו חלק מהחולים להשיג סובלנות מלאה והפסקת כל immunosuppression.פרוטוקולים קליניים בדרך כלל משתמשים בהתנורות לא-myeloablative כדי לאפשר גניבת תאי גזע ללא רעילות של מתח מלא של השתלות העצם הם בדרך כלל מטופלים עם ראיות דומות.

טיפול T Cell Therapy

Infusion of ex vivo הרחיב טרגס כי הם ספציפיים התורם יכול לסמס עם microchimerism. אלה טרגים מדכאים תגובות אלרגיות ו נשמרים כחלק מהאוכלוסייה צ'ימרנית. ניסויים קליניים מוקדמים מראים בטיחות והוכחה של מושג, המאפשרים למקבלים מסוימים להפחית תרופות מדכאות אימונואידים.

« תאים mesenchymal Stem Cells

תאי גזע mesenchymal (MSCs) מהתורם מוערכים ביכולתם להקים מיקרוצ'ימריזם ולגרום לסובלנות. MSCs ידועים כדי לפטור גורמים אימונומודולטוריים ויכולים להבדיל לרקמות, אשר עשויים לתמוך בתיקון גניבת graft.משפטים המשלבים את המיזוג MSC עם השתלת איברים הם מתמשכים (FLT:0linClinClinticalsgovals.

Minimizing Calcineurin Inhibitors

פרוטוקולים המשתמשים בסוכני אינדוקציה חלופיים כגון belatacept ( חוסם עלות) או אי-פעםאולימוס (מעכב מ"ר) עשויים להיות יותר נוקשים להקמת המיקרוצ'ימריזם.הימנעות מעכבי calcineurin מוקדמים מאפשר לתגובות תאי T להיות מודחים על ידי תאים צ'ירויים ולא לדכא את העולם.

מעקב אחר מיקרוצ'ימריזם כביומרקר

ההתקדמות בטכנולוגיית זיהוי עכשיו מאפשרת לכמת מדויק של מיקרוצ'ימריזם מדגימה דם היקפית.Digital PCR יכול לזהות תא תורם אחד ב-100,000 תאים נמענים, בעוד הדור הבא של ריצוף (NGS) באמצעות פולימורפיזם חד-פעמי מספק אפילו יותר רגישות ופרטים.

ניטור אווירי של רמות מיקרוצ'ימריזם יכול לשמש כמערכת התראה מוקדמת.ירידה בדנ"א התורם עלולה לדחות את הדחייה בשבועות, ומאפשרת התאמה מוקדמת של דיכוי אימונואידים.רמות יציבות או גדלות יתאמות עם סובלנות מבצעית ויכולות להנחות תרופות שאנו עושים.כמה מרכזי השתלה של השתלות יש עכשיו שילוב ניטור מיקרוצ'ימריזם לתוך מעקב שגרתי עבור חולים בסיכון גבוה.

לדוגמה, במחקר עתידי שנערך לאחרונה, ⁇ ם זוהה ב-40% ממקבלי השתלת הכליות בשנה אחת, ואלה עם כימריזם לזיהוי היו בעלי שיעור נמוך משמעותית של דחייה ותפקוד גניבת טוב יותר.

מחקר Frontiers

המונחים: Tissue Transplantation

השתלות יד ופנים כרוכות בסוגים רבים של רקמות, כולל עור, שרירים, עצם ועצב.למרות התאמה מינימלית HLA, גרפטים אלה לעתים קרובות חווים שיעורי נמוך באופן מפתיע של דחייה חריפה.מיקרוצ'ימריזם כבר נצפה במקבלים רבים ונחשב לתרום סובלנות זו. מחקרים בודקים האם צפיפות גבוהה ואוכלוסיות תאים מגוונים ברקמות מורכבות מעדיף את ההתמדה של תאים צ'ימיים.

החלפת תאים

בסוג 1 סוכרת, תאי הטלה התורם מפורקים לתוך דליפת פורטל הכבד.תאים אלה יוצרים אוכלוסייה מיקרוצ'ימרית בתוך ה parenchyma הכבד.המנגנונים השולטים בהישרדותם ובתפקודם מתפוררים.יש המקבלים מפתחים סובלנות מבצעית ונשארים תלויים אינסולין במשך שנים; מיקרוצ'ימריזם עשוי לשחק תפקיד.

אינטראקציה מיקרוביומה

המיקרוביום של המעי משפיע על מצב ההפעלה של המערכת החיסונית.שינויים בהרכב מיקרוביאלי יכולים לשנות את החדירה של Treg ואת התגובות דלקתיות, שעלולות להשפיע על היציבות של המיקרוצ'ימריזם. ניסויים מוקדמים במודלים של עכברים מראים כי טיפול אנטיביוטיקה משבש כימרנות וטינה דחייה.אזור זה הוא פוד עבור תרגום קליני.

סיכון לסרטן

מיקרוצ'ימריזם קשור להגנה והן בסיכון גבוה יותר של מחלות.לדוגמה, מיקרוצ'ימריזם עוברי עשוי לעזור לזהות סרטן השד האימהי בשלב מוקדם, אך גם מופיע בסוגי גידול מסוימים.במקבלי השתלה, הסיכון ללימפומה מרוסנת (הפרעת לימפופרטיבית של לידה) עשוי להיות מושפע מרמות שימרניות מסוימות.

אתגרים וקונטרוורס

למרות ההבטחה, כמה אתגרים נותרו. ראשון, להבחין בין הגורם לקורל הוא קשה: מיקרוצ'ימריזם עשוי להיות סימן של סובלנות ולא הסיבה שלו.שני, הטרוגניות של שיטות זיהוי מסבך בין-התיכון של מחקרים.שלישי, אינדוקציה מכוונת של כימריזם נושאת סיכונים של GVHD, גניבת צמיגים, וזיהום רביעי, התופעה אינה אחידה על פני איברים - תמיד מראה סובלנות גבוהה יותר, אך לא מופיע שיעור זהה.

שיקולים אתיים מתעוררים כאשר מנסים למשוך דיכוי חיסוני המבוסס על מעמד צ'ימריזם.פרוטוקולים הנוכחיים דורשים ניטור זהיר ולהגדיר קריטריונים של הפחתת דחייה בלתי הפיך. ניסויים רב-מרכזיים גדולים נדרשים כדי לאמת את הסמן הביולוגי ואת האסטרטגיות.

מסקנה

מיקרוצ'ימריזם מגלם את המורכבות של אימונולוגיה השתלת, הפועלת כצורה טבעית של מודולציה חיסונית וכלי טיפולי פוטנציאלי.היכולת לקדם סובלנות באמצעות תאים צ'ירומריים מתמשך מציעה אלטרנטיבה לדיכוי חיסוני ארוך עם הרעילות הדיילת שלה.כפי מחקר ממשיך לפעום המנגנונים המכניים, אך פרוטוקולים הקליניים מעודנים באופן בטוח כדי לגרום ולנטר את המיקרוצ'יניזם של המטופלים, לא ניתן לקבל מענה מתקדם, אך ורק לאחר מכן, הוא תחום טיפול תרופתי, אך אינו עומד על ידי מערכת חיסון מתקדם, אך אינו עומד על ידי טיפול תרופתי מתקדם, אלא על ידי טיפול תרופתי מתקדם, אך אינו עומד על ידי טיפול תרופתי, אלא על ידי דלקת ריאות מתקדמת, אך ורק על ידי טיפול תרופתי, אך ורק על ידי טיפולית מתקדמת, אלא על ידי טיפוליתקטיבי, אלא על ידי מערכת החיסון, אלא על ידי טיפול תרופתי, אך ורק על ידי טיפולית מתקדמת, כאשר הוא מהווה מטרה מתקדמת, אך ורק על ידי טיפולית מתקדמת, אך ורק על ידי דלקת חיסונית מתקדמת, כאשר הוא מהווה מערכת החיסון, כאשר הוא מהווה מערכת החיסון, אך ורק על ידי טיפולית טיפולית מתקדמת, כאשר הוא מהווה מטרה מתקדמת, אשר עומדת על ידי טיפול תרופתית מתקדמת, כאשר היא מערכת החיסון, אך ורק

  • (ה) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ :0) ניטור של תאי צ'ימרן (FLT) מציע חלון בזמן אמת למצב החיסון של ה- ft.
  • (ב) ,0) תא גזע והשתלות איברים 1 (אנ') הוא אסטרטגיה מבטיחה לסובלנות עמידה.
  • (ב) ,0) , תרפיה בתאי TLCFLT:1 ו- MSCs סינרגיה עם microchimerism כדי לקדם קבלה.
  • (ב) ⁇ :0) ,(CautionphFLT:1: אותם תאים צ'ימרניים המקדמים סובלנות עשויים, בתנאים שונים, דחיית דלק או אוטואימוניות.

(ב) לקריאה נוספת, ראה את הביקורת הנשנית של Starzl et al. (ראה:0 The Lancet, 1992FLT:1), סקירה מקיפה של microchimerism בהשתלה (ראה:2NIHFLT 3: 3), התקדמות קלינית לאחרונה בסובלנות מבוססת שימריזם (FLT:4 New England Journal of Medicine, 2020Freacio:5), וסקירה עדכנית על מנגנונים מתקדמים על מנגנוני IFLT (R).