סוכרת מסוג 1 ופיגוע החיסון

סוכרת מסוג 1 (T1D) היא מצב אוטואימוני כרוני שבו המערכת החיסונית של הגוף מטרות בטעות ומשמידת את תאי בטא המיוצר אינסולין הממוקם באבני הלבלב של Langerhans.הרס הזה מוביל למחסור מוחלט של אינסולין, הורמון חיוני כדי להסדיר רמות גלוקוז בדם באופן קבוע.

שכיחות T1D גדלה ברחבי העולם, במיוחד אצל ילדים ומתבגרים, עם עלייה שנתית של כ-2-3% באזורים רבים.המחלה מתעוררת ממשחק מורכב של רגישות גנטית (במיוחד HLA-DR3 ו-HLA-DR4 Hplotypes) וגורמים סביבתיים כגון זיהומים ויראליים וגורמים תזונתיים.למרות ההתקדמות בטכנולוגיית ניטור גלוקוז ונוסחאות אינסולין, טיפולים נוכחיים לא לעשות טיפול תרופתי זה כדי למנוע את הפחתת ההשפעה של אינסולין לטווח ארוך של טיפול תרופתית של טיפול תרופתי או נוגד את תהליך החיסון.

בין האסטרטגיות האימונו-רפואיות המבטיחות ביותר הוא השימוש בתאי T רגולטוריים (Tregs) כדי לשקם מחדש את סובלנות החיסון. טרגים לפעול כמו הבלמים של מערכת החיסון, מניעת התקפות מופרזות או בלתי הולמות. ב-T1D, הפונקציה Treg נפגעת לעתים קרובות, לתרום להתקפה אוטואימונית.ההתפשטות של טרינגס - מחלישה, גדל, וחיזוק תאים אלה - כדי לדון במספרים פוטנציאליים של המחקר הנוכחי, אפילו כדי להתגבר על מנת להתגבר על ה-D.

הביולוגיה של תאי מילואים (Tregs)

תאים רקטוריים הם תת-קבוצה מיוחדת של תאים CD4+ T מאופיין על ידי ביטוי של גורם המתעתל (FLT:0FoxP3cioFLT:1, יחד עם רמות גבוהות של שרשרת קולטן IL-2 CD25. Tregs הם קריטיים לשמירה על תאי סרטן חיסוניים ודלקת עצמי.

אצל אנשים בריאים, טרגס שוכן בדם היקפי ורקמות לימפואידים, כל הזמן סיור כדי למנוע תגובות אוטואימוניות לשנות את הטיפול ב-T1D, עם זאת, הן פגמים כמותיים ואיכותיים ב ⁇ כבר תועדו.חלק מהמחקרים דיווחו על מספר מופחת של טרגס בדם היקפי של חולים T1D, בעוד אחרים מוצאים מספר נורמלי אך תפקוד לקוי זה הוא רב-תכלית, כולל תאים גנטיים 2Fregic אחרים של חיסון:

בהתחשב בתפקיד המרכזי של תפקוד Treg לקוי ב T1D פתוגנזה, גישות טיפוליות אשר מגבירות את מספרי Treg ותפקיד הן אסטרטגיה אטרקטיבית.עם זאת, פשוט מעוררות את טרגס FLT:0in vivoFLT 1 (עם טרה-דזה 2 נתן תוצאות מעורבות, אולי בגלל הטראגים הלא מתפקדים לא מגיבים.

התרחבות ויאבו: איך זה עובד

בידוד וטיהור

הצעד הראשון בהתרחבות vivo Treg הוא לבודד טרג מהדם הפריפריה של המטופל. הליך טיפוסי leukapheresis לאסוף תאים מונו-גרעיניים, שממנו CD4+CD25+FoxP3+ תאים מטוהרים באמצעות חרוזים מגנטיים או שטף של תאים מתקדמים (FACS).המטרה היא להשיג אוכלוסייה טהורה של מתחמי בעוד ש-FIX יכול להחמיר את רמת הבטיחות של T90+).

תרבות והתרחבות

לאחר מבודד, טרגס הם תרבותם בתקשורת מיוחדת המכילה גורמי צמיחה, והכי חשוב מינונים גבוהים של IL-2, יחד עם נוגדנים אנטי-CD28 ואנטי-CD28 לספק גירוי קולטן T-cell. אותות אלה מניעים התרחבות חזקה תוך שמירה על ביטוי FOXP3 ותפקוד מדכא.אכילה עם מדיה טריה ו- IL-2 ממשיכה במשך 7-14 ימים, שבמהלכו מספר התא יכול להרחיב 100 עד 1000-תרבות.

התפתחויות בפרוטוקולים של התרחבות הציגו שיטות לייצור FLT:0antigen-specific TregsigtureFLT:1 .במקום להשתמש בגירוי פוליקלוני, טרגים הם במשותף עם אנטיגנים תאי לבלב (למשל, אינסולין peptides, GAD65, Proinsulin) המוצגים על ידי תאים אנטי-גנטיים מלאכותיים זה מייצר תגובות נוגדות במיוחד נגד נוגדנים לדלקתיים, אשר עלולים להפחית את הסיכון לדלקתיים באופן פוטנציאלי, במיוחד נגד נוגדנים.

בקרת איכות ואפיון

לפני השיקום, המוצר Treg המורחבת עובר בדיקות בקרת איכות קפדנית.זה כולל הערכה של טוהר (FoxP3+ אחוז), וכדאיות (היכולת לדכא את התפשטות תאי TFLT קונבנציונלי:0in vitroFLT:1), ואת היעדר אפקט cytokines (IFN- ⁇ , IL-17) שיכול להצביע על זיהום עם תאים סטרופוטוגניים של FSTOFXIFXIFD הוא גם כן סטנדרטי של תאים סטרוגנים.

ניסויים קליניים: עדות T1D

(הניסויים הקליניים המוקדמים חקרו את הבטיחות ואת היעילות המוקדמת של הפולקלונל לשעבר vivo הרחיבו את טרגס ב-T1D.Treg הניסוי על ידי FLT:0 Marek et al. (2013) irFLT:1 מורחבה ב-T1D-onset T1D חולים ודיווחו על אירועים חמורים, עם כמה חולים ששומרים על רמות CLT-Feptent (סימן 3 חודשים) של CLT-Fide, לעומת 12 חודשים:

(השלב הנשלט על ידי פלצבו 2 הוא כעת בעיצומו או לאחרונה הושלם.דוגמה בולטת היא הניסוי (FLT:0)Treg Therapy ב- New-Onset type 1 Diabetes (TREG-DISCO) EvolutionFLT:1 בחסות Treg Therapeutics, אשר משפר באופן אקראי חולים ספציפיים כדי לקבל עירוי יחיד של חומרים מורחבים או פלבו.

ניסויים אלה מדגישים את האפשרות ואת הבטיחות היחסית של טיפול exvo Treg ב T1D. עם זאת, הם גם חושפים אתגרים: חולים רבים מראים רק שימור קבוע של תפקוד בטא-תאים, וכמה ניסיון החזרה איטית של אוטואימוניות כמו טרגס מבולבל במשך חודשים.זה הניע מחקר לאסטרטגיות כדי לשפר את ההתמדה והעוצמה של טרגס המועבר, כגון שינוי אותם כדי להיות עמידים או מצייד אותם עם קולטנים.

היתרונות של Ex Vivo Treg

  • (ה-FLT:0) שליטה: Physicians יכולים לנהל מספר מוגדר בדיוק של טרג פונקציונלי, עקף את המשתנה ולעתים קרובות לא מספיק טבעי Treg.
  • (FLT:0)Enhanced function:FLT:1 Tregs הרחיבו את ex vivo בתנאים אופטימליים לעתים קרובות להציג עוצמה מדכאת מעולה בהשוואה לטרגים מבודדים טריים, בשל הפעלה ועלייה של מולקולות כמו CTLA-4 ו- ICOS.
  • (FLT:0)Customization: התרחבות ספציפית אנטיגן מאפשר מיקוד של התקפה אוטואימונית ל pancreas, פוטנציאל לחוסם תפקוד חיסוני מערכתי וצמצום הסיכונים זיהום.
  • (FLT:0) פתרונות שילוב: התרחבות אקס-בו 1 (Ex vivo) פותחת דלתות לשינויים גנטיים, כגון ביטוי קולטנים אנטיגנים צ'רימריים (CAR-Tregs) אשר מזהים אנטיגנים ספציפיים של ה-let, או דפקטים המונעים המרה לתאי השפעה.

אתגרים ושיקולי בטיחות

למרות הבטחתו, התרחבות vivo Treg ניצבת בפני כמה מכשולים שיש לפתור לפני יישום קליני נרחב.

אפשרויות לFoxP3 Expression and Phenotype

(ב) דאגה גדולה היא הפוטנציאל להרחיב את טרגס לאבד ביטוי FP3 לאחר ההיתוך - תופעה המכונה FLT:0plasticitycioFLT:1; FOXP3-negative תאים נגזרים מ ⁇ יכול להתפתח לתאים פרו דלקתיים של Tungatory או subsogenic אחרים, להחמיר את החוסנות המוקדמת באמצעות תנאים גבוהים של IL-2 ו-TCRintigimure עשוי להיות ממריץ:2Fern-Fern-Fern-Fern-Fern-Fern-Fern-Fern-Fernbsp;

סליחות והונאה

(ב) ⁇ לעתים קרובות יורד במהירות בדם היקפי, הגבלת משך התועלת הטיפולית.התאים עשויים שלא לעבור ל pancreas בשל ביטוי לא מספיק של קולטנים מקרי רצח כגון FLT:0CCR4teauFLT 1 או FLT:2integrin α4FLT 3 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

סיכון לOver-Immunosuppression

תוך שימוש במספרים גדולים של טרגים חזקים יכול לדכא באופן תיאורטי תגובות חיסוניות מועילות נגד זיהומים או גידולים. בניסויים עד כה, לא עלייה משמעותית בזיהומים חמורים או מחלות ממאירות נצפתה, אבל יש צורך בעקביות רבה יותר.

ייצור מורכבות ועלויות

התרחבות Ex vivo היא תהליך ייצור טוב (GMP:0) ייצור יעיל, כלומר כל אצווה נעשה עבור מטופל יחיד, מה שחייב ניהול ייצור טוב (GMP) מתקנים, ציוד מיוחד, ואנשי סגל מאומן.המוצר הוא אוטומטי, כלומר כל אצווה נעשה עבור מטופל יחיד, מה שהופך אותו יקר (הסתכמו $20,000 $-50,000 דולר למינו) ובאופן לוגיסטי מאתגר ייצור סקאליזציה ולהפחית את העלויות של מוצרי אסטרוגן בריאים.

כיוונים עתידיים: Next-Generation Treg Therapies

התחום נע במהירות למוצרים יותר מתוחכם של Treg שנועד להתגבר על המגבלות הנוכחיות.

מהנדס גנטית טרג

(הופנה מהדף עריכת גנים, במיוחד (FLT:0)CRISPR/Cas9FLT:1, מאפשר שינויים מדויקים לטרגס. לדוגמה, מחיקת ה-FLT:2IL-7RαFLT 3DLT 3 או overexpressing תאים ספציפיים נגד LT-4BCL-2FLT:5 יכול לשפר את ההישרדות שאפתנית יותר הוא דור ה-Fregal Prepregal Prevics (Treg) של 7D) אשר עשוי להיות מאתגר את התפתחות אנטי-Tregal-Tregal)

שילוב האנסים

(הרחבה לבדה לא מספיקה כדי לאפס את האיזון החיסוני ב-T1D, במיוחד בחולים עם מאגר גדול של תאי זיכרון אוטואקטיביים Tregfusion עם סוכנים שמפוצצים או לא פעילים תאי T – כגון: 0אנטי-תמציטים (ATG) LT:1 או LTF:2aleplerated Access) ® (Flowatives) , לעומת אפקט של חיסון נגד חיסון נגד חיסון (T)

מוצרי Allogeneic Treg

כדי להפחית את נטל הייצור ולאפשר "off-the-shelf" זמינות, קבוצות מתפתחות (FLT:0 Allogeneic TregscioFLT:1 מתורמים בריאים.תאים אלה יהיו HLA-תואמים או מינימלית HLA-misתואמים כדי להפחית את הדחייה, אבל הם גם לשאת סיכון של גרימת מחלת ft-vers-host-host אם מזוהמים עם תאים מתקדמים (Digitalgation) ו-Tregation (Ric) הם עשויים לעקוב אחרי כל ניסויים מתקדמים עם ⁇ d) עם ⁇ 1Digative) עם ⁇ d (Raterative) עם התפתחות גבוהה יותר ויותר עם ⁇ digogenic) עם זיכרון CRADigitalgogenic) עם כל ⁇ d) עם דלקתיים (Raterative) עם כל ⁇ d) ו-Dgogenic (R.

שיקולים תקינים ומוסריים

Ex vivo הרחיב טיפולים סלולריים ליפול מתחת ל-FLT:0 תאים ו-Gemique Product Product ProductFLT:1 תקנות על ידי סוכנויות כמו ה- FDA ו- EMA בארצות הברית, מרחיבים טרגים מסווגים כ-FLT:2matic cell Treatment Productrovation FLT 3 וצריכים יישום תרופות חדשות (IND) כולל הדגמה של נוקשות, אופי של המוצר, לאחר בדיקות נוגדות אבטחה או מעקב אחר תופעות לוואי, עבור תופעות לוואי ספציפיות.

אתגרים אתיים כוללים הסכמה מושכלת לטיפול עם סיכונים לטווח ארוך לא ידוע (במיוחד לילדים, שיש להם את המירב כדי להשיג את הפונקציה בטא-תא) העלות הגבוהה מעלה גם בעיות הון, שכן רק חולים במערכות בריאות במימון היטב עשויים להיות בעלי גישה לחוקרים ולמקבלי מדיניות חייבים לעבוד יחד כדי להבטיח כי טיפולים מוצלחים Treg זמינים לכל מי יכול להועיל.

מסקנה

ההתרחבות של תאי T רגולטורית מייצגת שינוי פרדיגמטי בטיפול בסוכרת מסוג 1.על ידי ייצור הבלמים החיסניים של המטופל בסביבה מבוקרת, גישה זו מתייחסת ישירות לגורם השורש למחלה – אובדן סובלנות חיסונית. ניסויים קליניים מוקדמים הראו בטיחות וסיפקו רמזים של יעילות, במיוחד בתפקוד בטא-תאים משמר.

עם זאת, מכשולים משמעותיים נשארים: הבטחת יציבות Treg, שיפור הרציחות והעקשנות, צמצום עלויות הייצור, ובאופן קפדני להוכיח בטיחות לטווח ארוך ותועלת בניסויים מבוקרים אקראיים.הדרך מטיפול ניסיוני לסטנדרט הטיפול תדרוש מאמצים משותפים בין חיסונים, רופאים, יצרנים, וסוכנויות רגולטוריות.אם אתגרים אלה יימסרו, התרחבות Treg exvo Treg עלולה להפוך אבן דרך אישית של אימונומי עבור טיפול תרופתי, כדי למנוע סיבוכים חמורים של אינסולין, כדי להפחית את האינסולין על מנת להפחית את ההסתברות להפחית את ההסתברות להפחית את הסיבוכים שלהם.

מקורות נוספים (FLT:0Key Online Resources for more Reading: FLT:1)

  • (ב) ◄ .JDRF - סוג 1 של סוכרת מחקר FoundationveFLT 1
  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ◄ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ (בתרגום חופשי:0) ⁇ (ב-[[1924]])