מבוא

ערפילית דיבולטית (DN) נותרה אחת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים ההרסניים ביותר של סוכרת, החשבונאות על כמעט 40% מכל המקרים של מחלה חוזרת של שלב הסיום (ESRD) ברחבי העולם, מבחינה היסטורית, מחקר המתמקד בגורמים מטבוליים ו hemoדינמית - היפרגליקה קלינית, לחץ תוך רציונאלי - כמו נהגים ראשוניים של פציעה חוזרת.

הפתולוגיה של דיבקטי נמופתיה: Beyond Hyperglycemia

Nephropathy סוכרת מתפתח באמצעות שילוב מורכב של חומרים מטבוליים, המודינמיקה, ומנגנונים דלקתיים. Persistent Hyperglycemia מפעילה מסלולים מרובים, כולל פוליול, תוצרי קצה גליקול מתקדמים (גילים) ואת קולטן שלהם RAGE, חלבון kinase C (PKC) הפעלה, ואת hexosamine. אלה מתכנסים כדי לעורר מתח oxidative, קצה הרחם תאים דלקתיים אלה, פעם דלקתיים של לימפונקמיים פעיל - פעם קרישה פעיל דלקתי דם פעיל.

מחסום ההסתננות הגלובארי, המורכב מפודציטים, ממולקולר המרתף, ותאים נוסטלליים, הופך לפגום בהדרגה. תאים מאנגאליים מתרבים ומייצרים ממטריקס עודף (ECM), המוביל להתפרצות גליקולרית של מחזור וגרוטסרוזיס.

Inflammatory Cytokines: Key Mediators of Kidney פציעות

ציטוקינים דלקתיים הם קטנים (<30 kDa) אותות חלבונים משוחררים על ידי תאים חיסוניים, תאי כליות תושב (podocytes, תאים אנגאליים, תאים אפיתליאליים), תאים נוסטליים בתגובה ללחץ.הם לתפקד כמו שליחים תאיים, תיאום תגובות חיסוניות ותיקון.

Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α)

TNF-α הוא ציטוקינה רבת עוצמה המיוצרת בעיקר על ידי מקרופילים מופעלים, אבל גם על ידי תאים mesangial, podocytes, ותאים קונסולריים תחת תנאים היפרגליצריים.אפקטים שלה מתווך באמצעות שני קולטנים: TNFR1 (55) ו- TNFR2 (p.In DN, TNF-α מקדם strasicol-R) של תאים של תאים rumto-Ricol-Ricto-Ricated (Ricol-C) ו-CDC) עם תאים ממריצים של תאים TERDOS) ו-CDC (Dropicto-Ricto-Ricto-CDC) ו-Ricto-Ricto-Ricto-Ricto-Ricto-Riccto-Ricto-Riccto-Ricto-CDC) עם תאים מ-Ricchomto-Ricchomto-Riccto-Ricchomto-Riccto-Ricto-Riccto-Ricto-Ricto-Ricto-Ric

אינטרקלקין-6 (IL-6)

IL-6 הוא ציטוקין pleiotropic המיוצר על ידי סוגים רבים של תאים תאים, כולל תאים mesangial, תאים אפיתליים, ו infiltrating מאקרוphages. זה מפעיל את ההשפעות שלה דרך קולטן IL-6 (IL-6R) ו gp130 אותות לתוך תאים אטומיים אחרים. in DN, IL-617 ממריץ את התפשטות התאים סוכרתיים, מגביר את fibronectin והתנגשות את ייצור דלקת מפרקים של תאים דלקתיים נוספים.

Interleukin-1 Beta (IL-1β)

IL-1β הוא מפתח pro-inflammatory cytokine מעובד על ידי NLRP3 inflammasome ו מוצהר על ידי תאים מאקרוphages ו dendritic. בכליות סוכרת, היפרגליקומיה, חומצת שתן IIit, ו- lipid peroxidation מוצרים להפעיל את NLRP3 inflammasome ב poduxs ותאים , המוביל ל-β-1, כדי להפיץ β-β-β-Ric (NL) β-Fhecidation β-β-β-β-Fhecidation β-β-β-β-β-β-R.

Transforming Growth Factor-Beta (TGF-β)

TGF-β נחשב לציטוקסין הפרוביוטי בערפילית סוכרתית.זה מיוצר בעיקר על ידי תאים mesangial, תא אפיתלית, וחדור מקרופילים תחת השפעת גלוקוז גבוה, AGEs1 ו- mangstos II. TGF-β ממריץ את הסינתזה של חלבונים ECM דומיננטיים כגון התנגשות, IFlastic, Ixi-min, ו-mclastic זה גם גורם דלקתימסטרומטרדבן II.

קי קיטורקינים וג'מולינס

  • (FLT:0) מאנוציטים צ'מואטרקנט חלבון-1 (MCP-1/CCL2): ההרחבה 1 מגייסת מאקרופילים לתוך הכליה; קולטן CCR2 בא לידי מונטוציטים. MCP-1 מופקד בכליות סוכרתית ומכניס ישירות לייצור דלקתי.
  • (FLT:0 interleukin-18 (IL-18): ההרחבה 1 (A חבר במשפחת IL-1, IL-18 עולה ב sera ו- DN חולים.זה מקדם ייצור בין-פרנון-גמה (IFN- ⁇ ) מתאים T ומקרופילים, תורם לדלקת ממותגת תא ופציעות אירוביות.
  • (FLT:0) Interleukin-17A (IL-17A): איור 1 של תאים Th17, IL-17A פועל על תאים אפיתליאליים ו אנדוטיים כדי לעורר שחרור chemokine ו- neutrophil גיוס. מחקרים אחרונים למנוע את ציר IL-17 ב DN התקדמות.
  • (FLT:0)Osteopontin (OPN): veF1 cytokine ומולקולה אדמדן מוגדלים בכליות סוכרת; הוא מקדם חדירה מקרופילאז' ופברוזיס.

רשת Cytokine ב DN Progression

Cytokines אינם פועלים בבידוד; הם יוצרים רשת מורכבת ומחוברת שמגבירת דלקת ומניעה fibrosis. לדוגמה, IL-1β ו-TNF-α מפעילה באופן סינרגיטי NF-lawB, גורם תמליל מאסטר המרחיב את הרקמות הפרו-דלקתיות, כולל IL-6, IL-8, ו- MCP-1, ממריץ את ה-RIgation, אשר מקדם גם את ה-β-FIN-FIN-FIN, אשר מקדם עוד יותר את ה-FIN.

בנוסף, Cytokines לגרום ללחץ חמצון, אשר בתורו מפעיל את ייצור inflammasome ומשפר שחרור Cytokine, יצירת מחזור אכזרי.לדוגמה, TNF-α מגביר את ייצור ה-Stochondrial ROS, אשר יכול לגרום NLRP3 inflammasome הפעלה ו- IL-1β לשחרר את זה בין רקמות amplies מעבר למה שכל okine הוא להשיג אסטרטגיות יעילות עבור אינטראקציה.

עדויות קליניות: רמות Cytokine כביומרקרים

מחקרים קליניים רבים הוכיחו כי רמות מחזוריות של ציטוקינים דלקתיים מתאמות עם חומרת DN וקידמה. A meta-analysis של 33 מחקרים מצאו כי רמות סרום TNF-α היו גבוהות באופן משמעותי בחולי סוכרת עם רמות מיקרו-אלבום ו-Cubinuria בהשוואה לחולים לאמו-סטומריים.

מעבר לציטוקינים בודדים, פרופילים ציטוקין המורכב עשויים להציע דיוק חיזוי טוב יותר.לדוגמה, פאנל רב-ציטוקינים כולל TNF-α, IL-6, IL-1β, ו-TGF-β יכול לסווג חולים בסיכון גבוה להתקדמות מהירה.בנוסף, כל כךלול קולטנים cytokine כמו sTFR1 ו-NFRNFR עשויים להיות מנבאים את ה-T2s של הפחתת ה-TN.

מטרות טיפוליות של Cytokines: אסטרטגיות נוכחיות ותעוררות

ההכרה בדלקת כנהג מפתח של DN עוררה חקירה על טיפולים cytokine-targeted. בעוד renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) חוסמי ACE ו ARBs) ולאחרונה יותר מעכבי SGLT2 ו- GLP-1 קולטני קולטנים מפעילים כמה השפעות נוגדות דלקתיות, ישירות רטיקוליום עשוי לספק יתרון נוסף.

סוכני אנטי-TNF-α

סמים כמו etanercept (מונולוגים TNFR2-Fc fusion חלבון), infliximab, ו adalimumab (מונולוגים מונוקלוניים) משמשים נרחב במחלות דלקתיות כגון דלקת מפרקים קרומטית ופסוריאזיס. במודלים טרום קלינים DN, etanercept מופחתת אלבומין, ggloulosclerosis, ומאקרו in tration in arcaration יש צורך במחקרים קלים יותר, כולל דלקת מפרקים קלים, כולל דלקתיים קלים.

IL-6 חלוץ אנטגוניסטים

Tocilizumab, נוגדנים מונוקלי הומניים נגד IL-6R, בלוקים IL-6 אות. במכרסמים סוכרתיים, זה הפחית דלקת חוזרת ופיברוזיס. מחקר קטן של הוכחה של תפיסה בחולים DN הראו ירידה בסמן דלקתי ומגמה לקראת הורדת אלבוםן.עם זאת, IL-6 עשוי להפריע לזיהומים ביטחוניים מארחים; בטיחות לטווח ארוך במקרי מחלה כרונית.

אסטרטגיות אנטי-IL-1β

Canakinumab, נוגדן אנטי-IL-1β, נחקר במשפט CANTOS למחלת לב וכלי דם.ניתוח פוסט-הואץ הציע צמצום באירועים קרדיווסקולריים חמורים ותועלת אפשרית בתוצאות הכליות, כולל ירידה איטית יותר GFR. Anakinra, an IL-1 קולטני antagonist, הראה גם השפעות הגנתיות במודלים של חיות סוכרתיות.שלב 2 של ניסוי canabnum הוא מתמשך.

Anti-TGF-β מתקרב

בהתחשב בתפקיד המרכזי של TGF-β בפיברוזיס, זה מטרה אטרקטיבית. אסטרטגיות מרובות נחקרו: ניטרלי נוגדנים (למשל, fresolimumab), אנטיסנס oligonucleotides, ומולקולות קטנות מיקוד TGF-β I kinase ( מעכבי I ⁇ ) עם זאת, TGF-β יש גם פונקציות ביתיות חשובות, כולל דיכוי חיסוני או זיהומים חלקית.

סוכני אנטי דלקתיים אחרים

  • (FLT:0)Bardoxolone methyl:FreaLT:1 ; An Activator of Nrf2 אשר מפחית מתח חמצון וייצור NF-lawB- מונע cytokine.The BEAM ו- BEACON הראו שיפור ראשוני GFR אבל העלה חששות בטיחות עקב אירועים קרדיווסקולריים; ניסויים שוטפים הם הערכה מופחתת בחולים עם סיכון לב וכלי דם נמוך יותר.
  • (FLT:0)Pentoxifylline:FLT:1 A phosphodiesterase מעכב עם אפקטים אנטי-TNF-α.כמה מחקרים קטנים מציעים כי הוא מפחית חלבון ואט את הירידה GFR ב DN. משפט רב מרכזי גדול (PRED) דיווח על הגנה משמעותית כאשר הוסיף ל- RAAS.
  • (FLT:0) ספירנולון ו- eplere ⁇ :03: אנטגוניסטי קולטן מינרלוקריקואיד:1 מינרלוציאונין (MRAs) שגם להפחית את ייצור הcytokine הדלקתי.החדש שאינו סטרואיד MRA קנסנס הוכיח השפעות הגנתיות חזקות ב DN, חלקית באמצעות מנגנונים אנטי דלקתיים.
  • (FLT:0)Omega-3 חומצות שומן: FIRLT:1 הקטנת הייצור של eicosanoids דלקתי ו ציטוקינים; כמה ניסויים מצביעים על הפחתה צנועה באלבינוורה.

שילוב האנסים והרפואה האישית

בהתחשב ב Redundancy ו- cross-talk של מסלולים ציטוקין, מיקוד ציטוקינה אחת עשוי לספק רק תועלת חלקית.שלב טיפולים, כגון מצור כפול TNF-α /IL-1β או שילוב סוכנים אנטי-cytokine עם מעכבי RAAS / SGLT2, יכול להניב תוספים או אפקטים סינרגיים.

פרספקטיבה עתידית ומחקר מתמשך

המחקר ממשיך לחשוף ציטוקינים חדשים ונתיבים מעורבים ב DN. IL-11, ציטוקין פרוביוטי מזוהה לאחרונה, מופיע מטה הזרם של TGF-β ועשוי להיות מתווך יותר מכוון של fibrosis. Th17-derived IL-17 ו- IL-22 נחקרים בדגמים DN.

בנוסף, ציר הבטן-קידני ותפקיד של רעלים אורמיים בדלקת מערכתית בCKD מתקדם צובר תשומת לב.טכנולוגיות מתפתחות כמו RNA יחיד RNA ריצוף חשפו חדש מיאלואיד-דרדרבן-צלצלצל תאים מתרבים בסוכריות, פתחים לטיפולים ספציפיים תאים.

כמה ניסויים קליניים הם כיום הערכה מעכבי ציטוקין ב DN. הניסוי RESCUE הוא לבדוק את IL-6 מעכב Ziltiveksab בחולים עם CKD ודלקת. משפט ARTEMIS (canakinumab) הוא לרשום חולים עם סוכרת מסוג 2 ו CKD. תוצאות ממחקרים אחרים יבהירו את הסיכונים והיתרונות של אנטי-cytine באוכלוסיה זו.

מסקנה

ציטוקינים דלקתיים הם נהגים מרכזיים של התקדמות ננופתית סוכרתית, הדבקה תאית, דלקת ופיברוזיס. רמות של TNF-α, IL-6, IL-1β, ו-TGF-β אינם רק מעכבים ביולוגיים של פעילות גופנית, אלא גם מטרות טיפוליות הנוכחיות (RAASers, SGLT2, מעכבים את ה-GDR) באופן חלקי, או מעכבים את הטיפול הני של טיפול תרופתי.

(ב) [ה] [ה]] [ה]] [ה]], [ה], [ה], [ה]], [ה], [ה], [ה]], [ה]], [ה'], [ה'], [ה'], [ה'], [ה']']'[ה']']']'[ה'[ה']']']']'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה']']']'[ה']']'[ה']']']']'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה']']']']']'[ה']']']'[ה'[ה'[ה']']']'[ה']']']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה