הקדמה: Autophagy כשומר של בריאות תאית

תחזוקה של תאי בטא הלבלבלביים - המפיקים היחידים של אינסולין בגוף - היא קריטית עבור רגולציה מטבולית ומניעת סוכרת.בין התהליכים התאיים המבטיחים את תוחלת התא של בטא ותפקוד, autophagy הוא בולט כמו מנגנון בקרת איכות מאוד נשמרת מאוד. Autophagy, פשוטו כמשמעו "אכילה עצמית", הוא קטבי שבו תאים פגומים איברים, חלבונים כפולים אחרים, אז לא רק לתוך מפונקציה שונה, אבל זה לא מזיקה, אבל זה יכול להיות מנקה לתוך רכיבים אחרים.

בשנים האחרונות, שפע של מחקר ביסס כי autophagy הוא חיוני לבריאות התא בטא. אימפולסיבית פלוקס אוטומטי מכוונת - השיעור שבו המטען autophagic מועבר לlysosomes - כבר מקושר הן סוג 1 וסוג סוכרת מתפתחת סוכרת.verse, התערבות אשר משפרת את הפונקציה autophagy נראה לשמר את תפקוד תא beta, ומציעה נתיב מבטיח לפיתוח טיפולי זה.

מכונות מולקולריות של Autophagy

Autophagy הוא לא תהליך חד-ממדי יחיד, מונוליטי אלא כולל מספר מסלולים נפרדים לחלוק מטרה משותפת של מתן חומר ציטופלסימי כדי lysosomes.הבנת הפרטים המולקולריים האלה חיוני להעריך כיצד פגמים ספציפיים תא בטא יכול להתעורר והיכן התערבות יכול להיות ממוקד.

Macroautophagy: The Major Route

Macroautophagy הוא הצורה הנרחבת ביותר נלמדת.זה מתחיל עם קצבה של aphagophore, מבנה membrane בצורת כוס, אשר מרחיבה ו- engulfs חלק של cytoplasm.comm) החלק של אפקט phagophore החיצוני (Lcsol) לאחר מכן למזג מערכת אוטומנטום שלם.

Autophagy: Clearing Specific Targets

מעבר למחזור ציטופלסימי הכולל, תאים משתמשים ב autophagy סלקטיבית כדי לכוון איברים מסוימים או מקרומולקולטים. Mitophagy להסיר באופן סלקטיבי את mitochondria פגומים באמצעות קולטנים כגון PINK1/Parkin; ER-phagy מבטל חלקים של רטיקוליום חמצן אנדלוסימי; ו aggrephagys מנקה חלבונים בתאים.

Chaperone-Mediated Autophagy (CMA) ו- Microautophagy

CMA כרוך ב translocation ישיר של חלבונים ציטוסטוסוליים המכילים מוטיב KFERQ דמוי לתוך lysosomes, המתווך על ידי צ'ופרון Hsc70 ואת קולטן lysosososomal LAMP-2A. מיקרוטופג'י, בניגוד, כרוך בגיבוי ישיר של memcsomal sosomal כדי ulfsososososososososososososososososososososososososososososomal קולטן תאים קטנים של âtras acatit להיות âtraatras ââââââââââââââââââââââââââââ⢠¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ââ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ â ¢ ¢ ââ ¢ ¢ ââââ â â ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢

Autophagy ו Beta Cell Preservation

תאי בטא Pancreatic עומדים בפני אתגרים מטבוליים ייחודיים.הם חייבים לחוש כל הזמן רמות גלוקוז בדם ולהסתר אינסולין בהתאם, תהליך אנרגיה גבוה שמציב דרישות כבדות על רשתות ER ומיטוכונדריות שלהם. כתוצאה מכך, תאי בטא פגיעים ללחץ חמצון, לחץ ER, ואפטופוזיס. Autophagy משמש כהגנה מקדימה נגד איומים אלה.

בקרת איכות מיטונדרית ו מתח Oxidative

Mitochondria הם האתר של ייצור ATP מוקרן, אשר זוגות מזונות זמינות אינסולין granule exocytosis. עם זאת, פעילות שרשרת תחבורה אלקטרוני בהכרח מייצרת ROS. בתנאים רגילים, נוגדי חמצון ו mitophagy לשמור את ROS בבדיקה. כאשר mitophagy הוא לקוי, מצטבר, נזקי DNA מיטוכונדרי, לימבריטיס לימפוזי, חלבונים אכזריים אלה יכולים להיות מופחתים לחץ דם עמוק, ולהפחית את רמות דם עמוק של אינסולין.

מתח ותגובה חלבונים לא ממומשת

ה- Endoplasmic Reticulum הוא האתר של סינתזה אינסולין.תחת תנאים של ביקוש גבוה - כגון התנגדות אינסולין או השמנת יתר - proinsulin שולל עלייה, המוביל ללחץ ER. התגובה חלבון המתגלה (UPR) בתחילה מקל על הלחץ על ידי צמצום תרגומים או עלייה מופרזת של chaperones, אבל כרוני UPR מפעילה apoptosis Auto.

אינסולין גרנול טרובר וסוד

תאי Beta מאחסנים אינסולין בגרינטרופים צפופים, אשר מסודים בגירוי גלוקוז.גרנולים אלה יש תוחלת חיים סופית; זקנים או פגומים יש לנקות כדי לשמור על בריכה תגובתית. Autophagy הוכח כדי למקד באופן סלקטיבי אינסולין נשאר טראנסים עבור השפלה - תהליך המכונה "קרימנטגיה" - וגם להסיר גרגריות כי לא ניתן לצפות בתאים גמישים פחות.

Autophagy ו- Diabetes Pathogenesis

סוכרת מאופיינת באובדן תאים של בטא מתקדם ו / או לקוי.עשרות שנים של מחקר גילו כי פעילות אוטופגית הוא מוטרד במידה ניכרת בשני צורות עיקריות של סוכרת, אם כי הגורמים הבסיסיים שונים.

סוכרת מסוג 1: אוטואימוניות ו- Beta Cell Destruction

בסוג 1 סוכרת, התקפה אוטואימונית הורסת תאים בטא המייצר אינסולין. intriguingly, מחקרים בעכברים סוכרתיים שאינם obese (NOD) - מודל של סוכרת מסוג 1 - הראו כי autophagy הוא upregulated ב- infiltrating תאים חיסוניים וגם בתאי בטא לשרוד.

סוכרת מסוג 2: עומס יתר מטאבולי וכישלון אוטופג'י

בסוג 2 סוכרת, התנגדות אינסולין בתחילה כוחות בטא תאים כדי overproduce אינסולין. Chronic hyperglycemia, hyperlipidemia, דלקת ליצור מצב של עומס מטבולי כי בסופו של דבר overwhelms קיבולת אוטוphagic. לימפוקסיות - מונע על ידי חומצות שומן גבוהות - הוא מדכא חזק של autophagy. לדוגמה, מעכב את autophagide-soly על ידי גלוקוז, כמו משככי כאבים, כמו ירידה של גלוקוז מופחתת.

התנגדות אוטופג'י ו-Insulin Resistance in Peripheral Tissues

תובנות לתוך beta cell autophagy חייב גם לשקול ההקשר מערכתי. autophagy inכבד, שריר, ו רקמת נניח תורמת להתנגדות אינסולין גוף שלם, אשר בתורו מדגיש נוסף על תאי בטא. לדוגמה, מחסור ב autophagy hepatic מוביל ללחץ erati ו steatosis, להחמיר את חילוף החומרים גלוקוז מערכתיים.

ממצאי מחקר מרכזיים ותובנות מכניות

גוף גדל של ראיות ניסיוניות, החל ממודלים גנטיים להתערבויות פרמקולוגיות, ביסס את התפקיד המרכזי של אוטופג'יה בביולוגיה תא בטא.

מודלים בעלי חיים מהונדסים גנטית

קידוד ספציפי של גנים אוטופגיים חיוניים (ATG7, ATG5, Beclin-1 וכו ') בעכברים מייצר באופן אחיד פנוטיפ סוכרתי (ATG7, ATG5, ATG5, beclin-stimulated אינסולין, והצטברות של p62/SQSTM1s - סימן של חומרת תאי דלקת ריאות מעניינת, מסלול גלוקוז-מחדש של תרופות נוגדות-מנטליות-מסוגיות-מסוגיות-הת-הת-הת-מחדש-הת-הת-היתר-הת-היתר-הת-הת-הת-הת-הת-התיקניות-הת-הת-התיקטיבית-הת-התיקפית-התיקטיבית-היתר-היתר-הת-הת-התעל-התעל-התעל-התעל-הת-הת-הת-הת-התעל-התעל-התעל-הת-התעל-התיקים-התיקים-התיקים-התיקים-ידי גירוי-

לימודי האי האנושי

ממצאים מתרגמים ממוטנטים לבני אדם הם קריטיים.כמה קבוצות בחנו סמנים אוטופגניים בכרישים מבודדים מתורמים איברים שנפטרו. Immunostaining for LC3B ו-LAMP2 חושפים רמות נמוכות יותר של נוגדנים אוטומטי ו autophasosomes ב islets מטיפוס 2 סוכרת יחסית לפקדים אלקטרו-n אלקטרו-scopys מאשר נוכחות חריגה של זיהומים של זיהומים מ- HIV ותסמינים של זיהומים אחרים, כמו משככי כאבים, כמו משככי כאבים, כמו גם עם HIV, או משככי כאבים, כמו משככי כאבים, או משככי כאבים דלקתיים, לאחר טיפוליים, לאחר טיפוליים, לאחר משככי כאבים דלקתיים, לאחר טיפוליים, לאחר טיפוליים, או משככי כאבים דלקתיים, לאחר טיפוליים, לאחר טיפוליים, או משככי כאבים דלקתיים, לאחר טיפוליים, 000 סוכרתיים, כמו גם כן, 000 סוכרתיים חד-דלקתיים, לעומת משככי כאבים דלקתיים חד-דלקתיים עם HIV, כמו גם כן, 000 סוכרתיים חד-רפואים חד-או משככי כאבים סוכרתיים, לאחר טיפוליים חד-רפואים, לאחר טיפוליים חד-רפואיים דלקתיים חד-רפואימיים דלקתיים חזקים.

אות: מ"ר, AMPK, וסריטוינס

לפענח את רשת הרגולטורית השולטת autophagy בתאי בטא זיהתה כמה צמתים עמידים סמים. AMP-activated חלבון kinase (AMPK), חיישן אנרגיה סלולרי, מפעיל autophagy על ידי מעכב mTOR ו- phosphorase ישירות נבדקו השפעות של טיפול תרופתי (Ophaic) כדי להגביר את רמות הסוכרת שלה (Ric) כדי להגביר את רמות הסוכרת הראשונה, כלומר, תרופה ראשונה, להפעיל AMPK הוכח כדי להגביר את רמות נמוכות יותר של DOXI) כדי לקדם את רמות נמוכות יותר.

השלכות טיפוליות פוטנציאליות

בהתחשב הקשר החזק בין מחסור autophagy לבין כשל תא בטא, התערבויות כי משפרים את flux autophagic מייצג אסטרטגיה מבטיחה לשמר ייצור אינסולין אנדוגנית. אסטרטגיות אלה ניתן לחלק באופן רחב לתוך גישות פרמקולוגיות, תזונתיות, אורח חיים.

סוכני Pharmacological Agents

  • (FLT:0)MetforminFLT:1: מעבר לפעולה העיקרית שלה כמבצע AMPK, metformin גורם autophagy בתאי בטא באמצעות מסלולים תלויים ועצמאיים AMPK. מחקרים קליניים נדרשים כדי לקבוע אם זה תורם לשימור תפקוד תא בטא סוג 2 סוכרת בשלב מוקדם.
  • (FLT:0)Rapamycin ו mTOR מעכבים את ההרחבה:1; למרות ש-rapamycin הוא גורם אוטופגיה חזק, שימוש כרוני קשור התנגדות אינסולין וחוסר סובלנות גלוקוז עקב מעכבי mTOR ברקמות אחרות.קיצור או מעכבי מ"מ אלקטרוניים" (למשל, אילימוס אנלוגיים) נחקרים על מנת למקסם את ההגנה על תאים תוך כדי צמצום תופעות לוואי.
  • (FLT:0)TrehaloseFLT:1: זה דיסכריזיד טבעי מפעיל autophagy באופן עצמאי מ mTOR על ידי גרימת מתח lysosososososososomal מתון. במחקרים מוטנטים ואנושיים, trehalose להפחית את הלחץ ER ו apoptosis ומשפר את stimulated אינסולין.
  • (FLT:0) ליתיום ומצב הרוח ייצוב: ליתיום, המשמש להפרעת דו קוטבית, מעורר את הפונטאגיה על ידי עיכוב מונופוזה אינסטוזל וצמצום רמות IP3. בעוד לא מעשי עבור סוכרת עקב חלון טיפולי צר, הוא מדגים את העיקרון כי autophagy ניתן להעלות בבטחה.
  • (FLT:0)Histone deacetylase מעכבsph:1: קומפלקסים כמו תת-רצד חומצה הידרוקסמית (SAHA) מעוררים אוטופג'יה על ידי הגדלת תעתיק של גנים אוטופגיה, וחלקם הראו השפעות של גלוקוז בעכברים סוכרתיים.

תזונה וסגנון חיים

שינויים בסגנון החיים נשארים אבן הפינה של ניהול סוכרת, ורבים מהיתרונות שלהם מועברים באמצעות שיפור אוטופגיה.

  • (FLT:0) הגבלת קלוריות וצמצום צום לסירוגין 1 (Feloph: הגבלת אנרגיה מפחיתה פעילות mTOR ומגדילה את AMPK ו- SIRT1, עלייה משמעותית בצמצום האוטומטי.במודלים של בעלי חיים, לסירוגין צום משמר מסה תא בטא ותפקוד. ניסויים אנושיים מצאו שיפור הרגישות אינסולין ופרשת אצל אנשים טרום סוכרתיים.
  • (FLT:0)ExciseFLT:1: פעילות גופנית קבועה מפעילה AMPK וגורמת autophagy בשריר השלד ורקמות אחרות, כולל הלבלב. פעילות גופנית סדירה קשורה בסיכון נמוך יותר סוכרת ועשויה לתמוך ישירות בהישרדות תא בטא.
  • (FLT:0) דיפרטריון (DietaryקומפוזיציהFLT:1) דיאטות עשירות בפוליפנולים (למשל, resveratrol ענבים, כורכום ב כורכום) ושומן פולינוכל ( אומגה 3 חומצות שומן) יכול לעורר אוטופגיה.

אתגרים ומערת

למרות ההבטחה, כמה מכשולים נשארים. ראשון, autophagy הוא חרב כפול: הפעלה מוגזמת עלולה להוביל למוות תאים אוטופגניים, בעוד עיכוב מופרז גורם הצטברות רעילה.שמירה על הרמה האופטימלית של פלוקס היא קריטית.שנית, תאי בטא קיימים מיקרו-סביבה מורכבת; טיפול אוטומנטציה מערכתית עשוי להיות ללא שינוי ברקמות אחרות, כמו גם סרטן המעי הגס, יש צורך בשלב גנטי קשה, כמו גם מחלות לבביות, סבירות, כמו סרטן, יש צורך בשלב שלישי, יש צורך.

שאלות פתוחות ודרכים פתוחות

תחום האוטומטי בסוכרת מתפתח במהירות.כמה שאלות מפתח יעצבו מחקר עתידי ותרגום קליני:

  • האם אנו יכולים לפתח משפרי autophagy סלקטיביים כי תאי בטא ללא השפעה על רקמות אחרות? Beta-cell ספציפית משלוח באמצעות חלקיקים או וקטורים ויראליים עשוי להיות אפשרי.
  • מה התפקיד של autophagy בהתחדשות תאי בטא? כמה מחקרים מציעים כי autophagy לווסת את המעבר של תאים פרוגנסורים לתוך תאים המייצר אינסולין, מציאת עם השלכות על רפואה רגנרטיבית.
  • כיצד autophagy אינטראקציה עם מערכת החיסון בסוג 1 סוכרת? Modulating autophagy ב תאים dendritic או תאי T יכול לשנות את התגובה אוטואימונית.
  • מה הקשר בין אוטומטי לבין דיסמנטציה של תא בטא? ראיות האחרונות מצביעות על כך שתאים בטא כושלים מסוג 2 סוכרת חוזרים למצב דמוי פרוגנסטור; אוטופגיה עשויה להשפיע על התהליך הזה.
  • האם ניתן להשתמש באינטליגנציה מלאכותית כדי למסך לתרכובות חדשניות של autophagy עם מפרט גבוה עבור משטחים הלבלביים?

בקנה מידה גדול, מחקרים ארוכי טווח המשלבים אמצעים של סמנים אוטופגיים (למשל, p62, LC3B בפלזמה או רקמות) עם תוצאות מטבוליות יהיה חיוני לאמת את הפוטנציאל הטיפולי. coaborative conortia כגון רשת מחקר האי האנושי (HIRN) כבר לשלב פרופיל אוטומטי לתוך הפלטפורמות שלהם.

מסקנה

Autophagy הוא תהליך חיוני להגנה על אופניים כי הוא קריטי במיוחד לבריאות ארוכת טווח של תאי בטא הלבלב הלבלב הלבלביים.מנקה mitochondria פגומים וצמצום מתח ER כדי לתזזת מחזור אינסולין, autophagy מגן על המכונות הדרושות עבור סודיות אינסולין נאותה. כאשר autophagy farms - עקב עומס מטבולי על פני, תקיפה אוטואימונית, או נטייה גנטית, להיות מעצימה, שמירה על תפקוד תרופות נוגדות, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, או שיפור משמעותי, או טיפול תרופתי, או שיפור משמעותי, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, שמירה על ידי טיפול תרופתי, שמירה על ידי דלקת ריאות, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, או שיפור משמעותי, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, שמירה על ידי טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, או טיפול תרופתי, כדי לשמור על תפקוד דלקת ריאות, לחץ דם, שמירה על ידי טיפול תרופתי מופחתת, או לחץ דם, או לחץ דם, לחץ דם, או טיפול תרופתי מופחתת, או שיפור משמעותי, לחץ דם, לחץ דם, או טיפול תרופתי מוצק, שמירה על ידי טיפול תרופתי מופחתת, שמירה על ידי טיפול תרופתי מופחתת, או לחץ דם, או

המסע מספסל לצד מיטתה עדיין מתפתח, אך ההתכנסות של מדע בסיסי, מודלים פרה-קליניים, וניסויים קליניים מוקדמים מציירים תמונה תקווה.הבנת קצבי הרגולציה האוטופגית בתאי בטא לא רק להעמיק את הידע שלנו על פתוגנזה סוכרת אלא גם פתח דרכים חדשות להתערבות אשר רותמים את צוות ניקוי תאי הגוף עצמו כדי להילחם אחד של מחלות מטבוליות הזמן המטבוליות שלנו.

(ב) ◄ ⁇

  • (ב) , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ג'ונג, H. S., et al. (2008); אובדן אוטופגיה מקטין את מסת תא בטא צלולה ותפקודו.FLT:0Cell Metabolismph1, 8(4), 318-324.10.2doi16/jcmet.2008.
  • (ב) בפרשת [[המאה ה-20]], [[1966]], [[1966]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]
  • מסיני, M., et al. (2009). Autophagy בסוג אנושי 2 סוכרת תאים בטא הלבלבנטי.FLT:0DiabetologiaphFLT:1, 52(6), 1083-1086.
  • (ב) ברלו, A.D., & Thomas, D.C. (2015). Autophagy בסוכרת: תפקוד תאי, עמידות לאינסולין וסיבוכים.FLT:0.10.10.10.10.10.10.05.