הקדמה: בקרת האפיגנטית של סוכרת

סוכרת היא קבוצה של הפרעות מטבוליות המוגדרות על ידי היפרגליקמיה כרונית, המונעת על ידי פגמים בפרשת אינסולין, פעולה אינסולין או שניהם. במשך עשרות שנים, נטייה גנטית הייתה מוקד מחקר, אבל זה הפך ברור כי רצף דנ"א קבוע לבדו לא יכול להסביר את העלייה המהירה בסוכרת או את ההשפעה העמוקה של אורח החיים והסביבה.

אפילפסיה פירושה פשוטו כמשמעו "ליצור גנטיקה", והיא כוללת מערכת של שינויים ניתוק השולטת כיצד תאים קוראים ולבצע את ההוראות ב- DNA, בניגוד לגנום, שהוא סטטי במידה רבה, האפיגנומה היא פלסטית ותגובה. הפלסטיות הזו מאפשרת לאורגניזמים להסתגל לשינויים בתנאים, אך גם פירושה שחשיפה שלילית יכולה להשאיר סימנים קבועים שגורמים למחלה.

מכניזם אפיגנטי

DNA Methylation

(התלומיציה של DNA כוללת תוספת של קבוצת מתיל ל-cytosine שאריות, לרוב בתוך CpG dinucleotides.שינוי זה בדרך כלל מדכא את ה-Dirion על ידי חסימת גורם הטמעה או גיוס חלבונים מתיל-מישומיים אשר מקדם טיפול ב- CpG עם סוכרת, שינוי דפוסי methylation נצפות בגנים מרכזיים, לדוגמה, את התגובה של LTX1 (Fin) מופחתת עם סוכרת מסוג 2.

הטון משתנה

חלבונים של הטון יוצרים את הליבה שסביבה דנ"א עטוף, ואת השינויים שלאחר-טרנסלציה שלהם - איצילציה, מתילציה, זרחן, ואחרים - שליטה ב- chromatin נגישות. Acetylation של שאריות הטונים שלו בדרך כלל לשנות דלקת גרוטאין, המאפשרת לגורמי ליתולציה יכול לפעול או לכווץ בהתאם לתסמינים ספציפיים של גלוקוז, ובכך להגביר את רמות הגלוקוזמין שלו.

RNAs לא קידוד

RNAs לא קידוד, כולל מיקרו-RNAs (miRNAs) ו RNAs ארוך ללא קידוד (lncRNAs), לפעול כמו הרגולטורים אפיגנטיים על ידי שינוי ביטוי גנים ברמות מרובות. RNAs כגון miR-375 מועשרים במנגנוני הבטא הלבלבנטיים שלהם והם חיוניים לפרשת אינסולין רגילה.

כיצד אפילפסיה מעצבת סוכרת

מקור התפתחותי ו- Fetal Programming

הזרעים של הסיכון לסוכרת הם לעתים קרובות מושרש לפני הלידה.הרעיון של תכנות התפתחותי - כי הסביבה intrauterine יכול לעצב לצמיתות בריאות מטבולית - הוא עכשיו מבוסס היטב.תינוקות שנולדו לאמהות עם סוכרת הריון סוכרת (GDM) נחשפים היפרגליקמיה באוטו, וחשיפה זו מותירה סימנים אפיגנטיים במחבתות העובר, כבד, ורקמות אלה יכולים לשנות את סימני הסוכרת מאוחר יותר.

מחקרים חורף הרעב ההולנדי סיפקו כמה מן הראיות המשכנעות ביותר.פרטים שהיו בשימוש במהלך הרעב החמור של 1944-1945 הראו שינוי בדפוסי מתילציה DNA בגנים כגון FLT:0IGF2vyFLT:1 ו-FLT:2PPARGC1AFLT 3 בהשוואה לאחים חד-מיניים שנולדו לפני או לאחר הרעב, אלה היו שינויים קלים יותר לדגמי סוכרת מסוג 2, כאשר דווחומים על ידי סוכרת מסוג 2, 5.

טריגר סביבתיים לאורך תוחלת החיים

מעבר לפיתוח מוקדם, גורמים באורח החיים ממשיכים לעצב את האפיגנומה.קלוריות גבוהה, תזונה עתירת שומן יכולה לגרום לתנודות טון שלו בכבד כי מעלה את הסינתזה של ליידיד וגרוטונוגניטיס, קידום עמידות אינסולין.

נהגים אפיגנטיים של התקדמות המחלה

זיכרון מטבולי

לאחר שסוכרת הוקמה, המצב יכול להיות מחלחל באמצעות תופעה המכונה זיכרון מטבולי. ניסויים קליניים כגון DCCT / DEDIC הראו כי שליטה גליקולמית אינטנסיבית מוקדמת מפחיתה את הסיכון לסיבוכים ארוכי טווח, גם אם רמות גלוקוז מאוחר יותר עלייה.זה "זיכרון" של היפרגליקומיה מוקדמת הוא מתווך על ידי שינויים אפיגנטיים מתמשך בתאים vascular ו-Licial, לדוגמה, היפרדות של DNA לא ניתן לשפר את ה-Frephication:

Beta-Cell Decline

אובדן מתקדם של תפקוד בטא-אי בסוג 2 סוכרת מונע בחלקו על ידי שינויים אפיגנטיים.חשיפה Chronic גלוקוז גבוה וחומצות שומן חינם גורם methylation של ה- DNA של ה-FLT:0PDX1FLT:1 ו-FLT:2MAFAFLT 3, חיוני עבור זהות תאי תא אינסולין ותעתיק אינסולין (...)

Insulin Resistance in Peripheral Tissues

(הופנה מהדף sigitalleשרירים, adipose רקמת, ואת הכבד תחת בסיס עמידות אינסולין. in שריר, היפר מתילציה וצמצום הצטברות הטון ב-FLT:0PPARGC1AFLT 1AFLT 1 מקדם אינסולין ו- 4Fid) מגביר את רמות ה- PGC-1α, הורמון של מיטוכונדריגנס וגמונים דלקת ריאות וחמצן דלקתיים (D2Fid)

מיקרווסקולרי ומרובי קומפלקסודוק

שינויים אפיגנטיים מכוונים לפיתוח סיבוכים סוכרתיים (Nphropathy), מתילציה של DNA של ה-DNA של ה-FLT:0UNC13BIRFLT:1 ושינויים ב-FLT:2TGFB1uaFLT 3 , מניעת משככי כאבים ספציפיים ב-Epcus fibrosis והתרחבות mesangial.

חתימה אפיגנטית על פני סוכרת סוגים

סוג 1 סוכרת

בסוג 1 סוכרת, הרס אוטואימוני של תאי בטא מושפעת משינויים אפיגנטיים בתאים חיסוניים.מחקרים זיהו דפוסי מתילציה דנ"א נפרדים בט לימפוציטים מחולים עם סוכרת מסוג 1 בהשוואה לפקדים, המשפיעים על גנים המעורבים בתפקוד תאי T-cell וסובלנות.בנוסף, תאי בטא עצמם עשויים להיות אפיגנטיים ראשוניים להציג את עצמם ביעילות רבה יותר, מגבירים את הרגישים שלהם להתקפות סביבתיות כגון זיהומים ויראליים שעלולים.

סוכרת סוג 2

הנוף האפיגנטי בסוג 2 סוכרת מעוצב מאוד על ידי אורח חיים וגורמים סביבתיים.מחקרים של אגודה כלל זיהה גרסאות סיכון רבות, אבל אלה רק להסביר חלק קטן של יכולתה.שינויים אפיגנטיים לעזור למלא את הפער הזה על ידי אימות ההשפעות של כלולים הסיכון.לדוגמה, ה-FLT:0F7L2FLT1, אשר קשורה מאוד עם סוכרת מסוג 2, שיפור ההשפעה האנרגטית של אינסולין, על מנת להשפיע על רמות הסוכרת.

סוכרת

סוכרת גיאטטית מייצגת חלון חיוני לתכנות אפיגנטיות.נשים עם GDM מציגות methylation DNA שינוי גנים במקום הקשורים לתחבורה תזונתית ותקשורת אימהית-רגשית.שינויים אלה עשויים להימשך לאחר הלידה, לתרום לסיכון מוגבר לפתח סוכרת מסוג 2 מאוחר יותר, העובר חשף שינויים אפיגליקוגנטיים בתאי הבטטה והמטבוליים שלו, ומוביל להתפרצות מוקדמת של מחלות מין ורמות של מחלות מין.

Horizons: תרגום אפיגנטיות לתרגול

תרופות אפיגנטיות כמתמרנות מטאבולית

הניתוק של סימני אפיגנטים הופך אותם ליעדים אטרקטיביים של תרופות. DNA מתיל טרנסאז מעכבים ואת מעכבי הטון שלו דהאצ'טylase כבר מאושרים עבור סרטן מסוים והם נבדקים עבור מחלות מטבוליות. מחקרים קליניים מראים כי מעכבי HDAC יכולים לשחזר את תרכובות הטון שלו ב- דחיסות של אינסולין ו-PDX1 מקדם בתאי בטא, שיפור חשאיות אינסולין.

תרופות אפיגנטיות בסגנון Lifestyle Interventions as Epigenetic Medicine

שינויים בסגנון החיים נשארים אבן הפינה של מניעת סוכרת, ואת היתרונות שלהם קשורים יותר ויותר לשינויים אפיגנטיים.אימון משנה מתילציה DNA במאות גנים בשריר השלד, רבים מעורבים במטבוליזם גלוקוז ולחץ חמצון. A 12 שבועות תוכנית תרגיל יכול להפחית את מתילציה של תאי דם מוקדמים (FLT:0GLUT4F:1LT), הגדלת הביטוי שלה ושיפור הרגישות של אינסולין כגון הגבלת שומן הרחם (למשל, ירידה במשקל) ואפקטים דרמטי של טיפול תרופתי (Dicase) באופן ישיר) כגון ירידה במשקל 3.

אפילפסיה ביומרקרים לסיכון

[החתימות של methylation מבוססות דם מפותחות לחיזוי הסיכון לסוכרת לפני תחילתו הקלינית.לדוגמה, מצב מתיליזציה של אתרי CpG ספציפיים ב-FLT:0ABCG1igFLT:1 ו-FLT:2PHOSPHO1FLT:3 נקשר עם סיכון מסוג 2 בעתיד ב-Comproatives כאלה biomarkers יכול לאפשר אסטרטגיות ממוקדות עבור טיפולים ספציפיים של טיפול תרופתי (Texi) או טיפול תרופתי (Texiti) או טיפול תרופתי (Texi) עבור נוגדנים.

אתגרים וכיוונים עתידיים

בעוד מחקר אפיגנטי מחזיק בהבטחה גדולה, יש לטפל במספר אתגרים.קביעת סיבתיות נותר קשה: שינויים אפיגנטיים רבים שנצפו בסוכרת עשויים להיות השלכות ולא גורמים להפרעות מטבוליות. מחקרים ארוכי טווח עם אמצעים חוזרים, בשילוב עם מודלים ניסיוניים כמו עריכת אפינומה מבוססת CRISPR, נדרשים להבחין בין הגורמים לאפקט ספציפי לחיקוי הוא עוד הגבלה; פרופילים אפיגנטיים המבוססים על דם עשויים לא לשקף את התופעות המורכבות של תאים בודדים.

שאלה מרכזית נוספת היא היציבות של שינויים אפיגנטיים לאורך דורות.חלק מהסימנים המושרה לסביבה דווחו להתמיד בדורות הבאים במודלים של בעלי חיים, אך ירושה טרנסדוראלית כזו בבני אדם נותרה שנויה במחלוקת ודורשת חקירה נוספת.

Integrating Multi-omics נתונים -genomics, תמלוגים, אפיגנומים, Proteomics, ו metabolomics - חיוני להבנה מלאה. גישות למידה מכונה עוזר לזהות דפוסים החיזוי התקדמות המחלה ותגובה הטיפולית. פרויקטים בינלאומיים שיתוף פעולה כגון ה-Aftgenomes הבינלאומי ליצירת אפיגנטיקהs עבור רקמות שונות ומצבי בריאות, מתן בסיס עתידי לתגליות מוקדמות יותר, סבירות של סרטן, אשר נועדו כדי לשפר את רמות טיפול.

מסקנה

אפיגנטיות מספקות עדשה עוצמתית שבאמצעותה להבין כיצד גורמים סביבתיים, תזונתיים ואורח חיים מעצבים את הסיכון של אדם לסוכרת ומשפיעים על מהלך המחלה.מהימים המוקדמים ביותר של התפתחות לצל הארוך של זיכרון מטבולי, שינויים אפיגנטיים משאירים חותם מולקולרי מתמשך שיכול להניע את הרגישות, התקדמות וסיבוכים.הבנה מכניסטית זו כבר מניבה גישות חדשות למניעת, אבחון, טיפול חשוף יעיל יותר לאסטרטגיות מורכבות, אך ורקמותרפיות, אך יעילות יותר, היא יעילה יותר, אך היא יעילה יותר, אך היא יעילה יותר, אך ורק לתרגום יעיל יותר, אך ורק ליעילות של יעילות, אך ורק לתרגום יעיל יותר, אך ורק ליעילות ויעילה, אך היא המשך, היא יעילה יותר, אך ורק ליעילות של יעילות, אך ורק לתרגום יעיל יותר, אך ורק לתרגום יעיל יותר, אך יעילות, אך יעילות, אך יעילות, אך יעילות, אך יעילות, היא המשך, היא יעילה יותר, היא יעילה יותר, אך היא המשך של יעילות של יעילות, אך היא המשך תהליך זה, אך ורק לתרגום יעיל יותר, ליעילות של יעילות, אך היא המשך של יעילות, אך היא המשך של יעילות של יעילות, אך ורק לתרגום יעיל יותר, אך ורק לתרגום יעיל יותר, אך יעילות, אך יעילות, אך יעילות

  • (FLT:0) אספירין וסוכרת מסוג 2: מנגנונים ופוטנציאל טיפולי (הטבע סוקר את אנדוקרינולוגיה)
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) סממנים ביולוגיים אמפגנטיים לסיכון סוכרת מסוג 2 (Lancet Diabetes & Endocrinology)