סוכרת מסוג 1 (T1D) היא הפרעה אוטואימונית כרונית שבה המערכת החיסונית הורסת באופן סלקטיבי את תאי בטא המייצרת אינסולין של משטחים הלבלביים.הההרס הזה מוביל למחסור מוחלט של אינסולין, המחייב טיפול אינסולין אקסוגני לאורך החיים במשך עשרות שנים, מחקר התמקד בעיקר בתפקידים של תאי Tcreatic, תאי B, ו- Autoantibos בלהיות הרס התא, ראיות גדלות של המערכת החיסונית הנוכחית, אך הוא גם להעמיק את התפקיד של טיפול תרופתית הפעלה.

מערכת ניהול מערכת

המערכת המשלימה היא מרכיב עתיק באבולוציה של חסינות מולד המורכב מ -30 חלבונים מלוטשים וממברינים בשפע. חלבונים אלה מתפשטים במצב לא פעיל והופכים מופעלים בשקד מוסדר הדוק על פני נתקל פתוגנים, תאים פגומים או אותות סיכון אחרים.הקעידה משלימה יכולה להיות מופעלת באמצעות שלושה חניכות נפרדות - קלאסי, kentin, חלופות, חלופות וחלופה - כל מסלולי CvDK1 מופעלת בדרך כלל מופעלת של Cglin מופעלת.

הפעלת C3 מייצרת C3a ו C3b, אשר מתווך כמה פונקציות אפקט: C3b מבסס מטרות עבור phagocytosis, C3a פועל כמו אנפיללוטוקסין מקדם דלקת, ופעולות קזקט נוספות להוביל היווצרות של C5 להמיר, מייצרת C5a (a חזק chemoattractant) ו C5b, הם תאים מורכבים של C5 גרם C5 גרם הגנה C5 גרם) עם C7m C.

באנשים בריאים, משלימים פונקציות כמערכת מעקב מדויקת, חיסול פתוגנים וניקוי פסולת סלולרית תוך שמירה על סובלנות עצמית. דיסורגיה של מערכת זו - בין אם בשל גרסאות גנטיות, דלקת כרונית או תהליכים אוטואימוניים - יכול להוביל לפגיעה בלתי מכוונת רקמות מארחות. גוף גדל של מחקר המחבר דיסטוגניציה כזו של מספר מחלות אוטואימוניות, כולל דלקת מפרקים 1Dol, עכשיו.

T1D Pathogenesis

איגודים גנטיים

קווים מרובים של ראיות המקשרות רכיבי מערכת T1D רגישים.מחקרים של התאגדות כללית זיהה את הסיכון לחוסן ליד גנים הקשורים לשלימה, כולל אלה ⁇ C4, C3, ו הרגולטורים כגון CFH ו- CFHR ג'יקגן ג'ורג'י (CDC) אזור ה- C4D) אשר מכיל את הגנים עבור C4A ו- C4B (אחרי נתיבי תיבות של מסלול ה-CDC) אשר עשוי להמיר את ה- C3, כך שדווח באופן דומה ל- CRMDRMDRMD, כך שדווח על ידי C4D, כך שדווח על ידי C4D, כך ש- C4D, כך ש- C4D, כך ש- C4D, כך שדווח על ידי C4D, כך ש- C4D, כך ש- C4D, כך ש- C4Dפוזיציה, כך, כך שהורדת C4Dפוזיציה, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך ש- C4D-

יישום מוצרים ב Serum ו-Tissues

מחקרים רבים דיווחו על רמות גבוהות של שברים הפעלה משלימים, כגון C3a, C5a, ואת ה-Soluble MAC (SC5b-9), במחזור של אנשים עם T1D האחרון בהשוואה לפקדים בריאים. מוגברים פלזמה C3d, מוצר ההשפלה של C3b, גם נצפה ומתאם עם סמנים של הוא אוטואימוניות בטופציה של פאן-אונקציה של חלבונים אלה אינם מצביעים על ידי C3D.

אייט אוטומטי אנטי-בוודיס ותיקון

נוגדנים עצמיים נגד אינסולין, חומצה גלוטמית decarboxylase (GAD65), הואלט אנטיגן-2 (IA-2), ו-Abtab 8 (ZnT8) הם סמנים serological של T1D. חשוב, רבים נוגדנים אלה יכולים לתקן את ה- Cagons קלאסיקה מאוד, כלומר, המחייב C1cigen ו-iating המסלול הראו כי הם רק התקדמות קלינית של תאים אלה הם לעתים קרובות יותר מאשר IGDA-D-D-D-i-D-D-D-D-i-i-D-D-D-D-D-D-D-D-i-D-D-D-i-i-i-D-D-i-i-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-מחדשההשפעה הם מסוגלים לתקן את העלולים להיות מסוגל לתקן את העלולים לתקן את ה-ההשפעה גבוהה יותר מאשר לפתח השפעה גבוהה יותר מאשר לפתח השפעה גבוהה יותר מאשר עם טיפוליתרון הם בעלי השפעה גבוהה יותר מאשר תאים אלה הם בעלי השפעה גבוהה יותר מאשר תאים אלה הם

Beta Cell Vulnerability to Complement Attack

תאי Beta רגישים באופן מהותי לפציעה מאומתת מכיוון שהם מבטאים רמות נמוכות יחסית של חלבונים רגולטוריים משלימים (למשל, CD55 ו- CD59) בהשוואה לסוגים אחרים של תאים.תחת תנאים פרוינספרימיטוריים, כגון חשיפה לרכיבים ייחודיים של תאי Ctokines כמו interferon- ⁇ ו-Riccrosis factor-α, הביטוי של הרגולטורים האלה עשוי להיות מעצימה יותר, כולל תאים Cta, במיוחד, כולל רכיבים יעילים יותר.

מכניזם של השתלות תא Beta Cell Destruction

דלקת באמצעות Anaphylotoxins

הדור של C3a ו C5a במהלך הפעלה משלימה יש השפעות proinflammatory עמוק. אלה אנפיללוטוקסינים נקשר קולטנים בהתאמה שלהם (C3aR, C5aR1, ו C5aR2) אשר הביעו מגוון של תאים חיסוניים, כולל תאים אדפטיים, מאקרו, נויטרופילים, ותאים dendritic.

אופסנסציה ו- Phagocytosis

קביעת C3b ומוצרים ההתמוטטות שלה (iC3b, C3dg) על פני השטח של תאי בטא משמש כ- asonin רב עוצמה, סימון תאים אלה לחיסול על ידי phagocytes המבטא קולטנים משלימים (CR1, CR3, CR4), Macrophages ו תאים dendtiontic באזור Peri-let יכול לגרום ל-PTSD להיות תאים של תאים אנטי-DIST, או תאים אנטי-DIST, אפילו כדי להתאים את תאים אנטי-Dגניים של תאים אנטי-Dגניים.

Membrane Attack Complex-Mediated Lysis

ההרכבה של מזכר ההתקפה מורכבת על תוצאות של מזכר פלזמה תא בטא במות תאים ישירות על ידי necrosis שנותרה.בהתחשב בביטוי הנמוך של CD59 (אשר מונע MAC הכנס) על תאי בטא, תאים אלה רגישים מאוד ל- MAC-תלוי lysis. in vitro ניסויים להוכיח כי החשיפה של אסטרים אנושיים כדי להשלים סרום מ- TD1 גורם יכול להיות תאים מהירים של תאים פגומים של Cvicide זה.

עקבו אחרי Immunity Immunity Immunity

מעבר לפונקציות ישירות של אפקט, הפעלת השפעות שליליות של תגובות חיסוניות הסתגלות בדרכים מרובות. C3a ו C5a Modulate T cell differentiation and Survival: C5aR אות על תאי T מקדם את תגובות Th1 ו-Th17 תוך דיכוי תא T3a רגולטורי (Treg) פעיל, ובכך מחזיר את האיזון החיסוני מסובלנות ואוטומטיות כלפי חיסון.

טיפול רפואי של Complement in T1D

בהתחשב בראיות המועלות לתפקיד של השלמת T1D פתוגנזה, מגוון אסטרטגיות טיפוליות נחקרות כדי לחסן הפעלה משלימה תוך שמירה על פונקציות הגנה חיוניות.גישות אלה הן בהתפתחות פרה-קלינית או ניסויים קליניים מוקדמים, והם שואפים להתערב בצעדים שונים של ה cascade.

C1 Inhibitors

מעכב C1 esterase (C1-INH) הוא מעכב סרן טבעי המתרחש כי חוסם את המסלולים הקלאסיים וההרצאות על ידי הפעלת C1r, C1s, ו MASP-2 Recombinant Human C1-INH (conestat alfa) מאושר עבור angioedema תורשתית והוא תחת חקירה עבור מצבים דלקתיים שונים.

C3 ו- C5 Inhibitors

תוך שמירה על רמת C3 או C5 יכול לספק דיכוי רחב של פונקציות אפקט משלים. C3 מעכב compstatin ואת האנלוגיה שלה (AMY-101) לחסום את הנקה של C3, מונעים דור של כל שברים במורד הזרם.במקרים של אובדן סוכרת לא-obese (NOD) עכברים, AMY-101 עיכבו את תחילת הסוכרת והפחתו ב- C5xic, כמו למשל, כגון חסימת CRMavirus).

Soluble Complementor 1 (SCR1)

sCR1 (הידוע גם כ-TP10) הוא צורה מרתיעה של קולטן משלים CR1 שפועל כקולטן דה-קוי, חסום את כל שלושת מסלולי ההפעלה על ידי צמצום דעיכת הדעיכה של C3 ו- C5 ממיראזס. במודלים של בעלי חיים של T1D, טיפול מופחתת של sCR1 על גבי משטחים ומשתפר לאחר השתלת פוטנציאל של סוכרת היא מחלה.

המונחים: Complementation Regulators

במקום לעכב את ההפעלה הישירה, אסטרטגיה נוספת היא לשפר את הרגולציה הסופית של אנדוגניות.זה יכול להיות מושג על ידי מתן חלבונים רגולטורים recombinant רגולטורים (למשל, גורם קלוש H, CD55) או על ידי ביטוי מצטבר של רגולטורים membrane על תאי בטא באמצעות טיפול גנטי.לדוגמה, transgenic Overexpression של CD59 בתאים ללא מרשם מוגן נגד תופעות לוואי מזיקות וגרם שלילי כזה של סוכרת יעילה.

RNA Interference ו- Gene Editing

ההתקדמות בהתערבות RNA (RNAi) ו-CRISPR / CAs9 גנים עריכת אפשרויות פתוחות עבור הסרת גנים משלימים במיוחד ברקמות מעורבים T1D. siRNA מיקוד C3 או C5 יכול להיות מועבר ל pancreas באמצעות ננו-חלקיק ספקים, צמצום הפעלה משלימה מקומית ללא אפקטים מערכתיים.

אתגרים ושיקולים

סיכון לזיהום

Complement ממלא תפקיד חיוני בהגנה מפני חיידקים מלוכדים, במיוחד Neisseria Meningitidis. מעכב מערכתי ארוך טווח של C3 או C5 מגדיל באופן משמעותי את הסיכון של דלקת קרום וזיהומים אחרים, כפי שניתן לראות בחולים מטופלים מטופלים מטופלים עם מעכבי eculizumab. עבור מטופלים ספציפיים T1D, אשר בדרך כלל מספקים מטרה חיסונית אחרת, הסיכון הזה חייב להיות בזהירות נגד הטבות פוטנציאליות נגד דלקת ריאות.

תזמון של Intervention

הפעלה משלימה מופיעה כאירוע מוקדם של T1D פתוגנזה, המתרחש עוד לפני הופעת חריגות גליגלימות. Interventions כי חסימת השלמה עשויה להיות יעילה ביותר אם יזמה בשלב הטרקליני, אצל אנשים חיוביים עבור נוגדנים מרובים שיש להם סיכון גבוה של התקדמות מחלה קלינית. חלון זה של הזדמנות, המכונה שלב 1 או 2D, עם מאמצים מתמשכים למסך, עם ניסיון מתמשך על מנת לבצע ניסויים לטווח ארוך, עם זאת, עם מודלים מאתגרים.

Biomarkers for Monitoring

כדי להעריך את היעילות של טיפולים משלימים-מקודמים, ביומרקרים אמינים של פעילות משלימה ובריאות תא בטא נדרשים.מדת פלזמה C3a, C5a, ו sC5b-9 יכול להצביע על הפעלה משלימה מערכתית. סמנים ספציפיים יותר, כגון C4d deposition על תאים (התחילה באמצעות ביופסיה או הדמיה), יכול לספק ראיות ישירות של מטרה, בנוסף להורדת CeptiOS, ו-Ceptects סטנדרטיים.

כיוונים עתידיים

ניסויים קליניים

למרות הנתונים הטרקליניים המבטיחים, רק קומץ ניסויים קליניים העריכו מעכבי משלים ב-T1D. שלב 2 הניסוי של מעכב C1, ה- C1, ב-T1D (CTRI/2020/05/025407) הוא מתקדם.ניסוי נוסף חוקר את הבטיחות של C5 מעכב ecizumab בשילוב עם immunouppressiveupation עבור טיפולים זמניים כגון השתלות עתידיות, אשר צפויים ל-PTD, כמו גם ל-D, אשר יש צורך ב-PTD, אשר יש צורך ב-PTD, אשר יש צורך ב-PTD, כמו גם ב-D, כמו גם ב-PTD, אשר יש צורך ב-D, כמו גם ב-D, לדוגמה, עם תופעות לוואי, אשר יש צורך ב-D, עם תופעות לוואי הפחתה מוקדמת, עם תופעות לוואי ניתוקטיביות, עם תופעות לוואי ניתוקטיביות, עם תופעות לוואי, אשר יש צורך ב-D.

שילוב האנסים

בהתחשב המורכבות של אוטואימוניות T1D, מעכב יחיד-מרוץ עשוי לא מספיק כדי לעצור את הרס התא בטא.שלב מעכבים משלימים עם סוכנים כי לכוון T- co-stimulation (למשל, abatacept) או B cell depletion (למשל, rituximab) יכול לדכא הן מולדות וחסינות מוגברת.

רפואה אישית

פולימורפיזם גנטי במרכיבים משלימים ורגולטורים עשויים להשפיע על הפעילות הבסיסית של הפרט ותגובה לטיפול.לדוגמה, חולים עם מספר עותק C4 נמוך עשויים להפיק תועלת רבה יותר מעיכובים קלאסיים, בעוד אלה עם גרסאות CFH עשויים לדרוש הסגר חלופי נתיב. biomarker מבוסס stratification יכול לאפשר משטרים טיפול מותאם אישית, שיפור תוצאות טיפוליות וצמצום החשיפה מיותרת.

מסקנה

המערכת המשלימה ממלאת תפקיד רב פנים ולא מגובה ב immunopathogenesis של סוכרת מסוג 1.מהמשך דלקת באמצעות אנפיללוטוקסינים כדי לחדד את תאי בטא עבור הרס ושיפור תגובות חיסוניות הסתגלות, תוך השלמת פעילות גופנית יעילה כמעט בכל שלב של נוגדנים דלקתיים אוטואימוניים, אגודות טיפוליות, ואת כל המחקרים הפונקציונליים להתכנסות כדי להשלים את המנגנונים ה- C1D2 של טיפולית-D.