Table of Contents

מבוא: Burden של סוכרת ובריאות אשולרית

סוכרת היא הפרעה מטבולית כרונית המשפיעה כיום על יותר מ 537 מיליון מבוגרים ברחבי העולם, עם תחזיות מעל 700 מיליון עד 2045. בעוד ששליטה גליקולמית נותרה אבן הפינה של ניהול סוכרת, הסיבוכים ארוכי הטווח של המחלה - במיוחד מחלה לב וכלי דם (CVD) - מייצגים את הגורם העיקרי של תחלואה ותמותה באוכלוסייה זו.

גורמי סיכון מסורתיים כגון היפרגליקמיה, עמידות לאינסולין, dyslipidemia, ו hypertension רק להסביר חלקית את המורכבות של vasculopathy סוכרתית. במהלך העשור האחרון, המתווך הביואקטיבי של ליפטן sphingosine-1-phosphate (S1P) הופיע כמודולטור קריטי של vascular homeostasis, ו dysregulation שלה ב- מציעה שכבה חדשה משכנעת של ביקורות על תפקוד קליני של SRP.

בהקשר רחב יותר של מחלת דם סוכרתית, הקוראים עשויים להתייחס להנחיות המקיףות של האגודה האמריקנית לסוכרת:0 (cardiology Guidelines) ו-National Institutes of Health’s Review of Health of FLT:2diabetes and Heart DiseaseFLT 3: 3.

Sphingosine-1-Phosphate: Structure, Metabolism ו-Vircular Actions

יסודות ביוכימיים של S1P

Sphingosine-1- פוספט הוא lysophospholipid שמקורו חילוף החומרים של membrane sphingolipids. the Gospel, sphingosine, הוא זרחן על ידי שני kinase - sphingosine kinase 1 (SK1) ו sphingosine kinase 2 (SK2) כדי ליצור תאים ספציפיים SCC2.

במחזור, S1P אינו חופשי בפתרון.הרוב (כ-65–70%) מחויב לדלפק שפתיים בעלות גבוהה (HDL), עם רוב השאר נשאו על ידי אלבלין, ובמידה פחותה, על ידי לימפופרוטאינים אחרים כולל LDL ו- VLDL. חלבון זה מחייב לא רק מרחיב את מחצית החיים של S1P, אלא גם השפעות ביו-זמינות שלה וקולטן נראה HDL1, מדוע נראה כמו גם תכונות ספציפיות של HDL.

חמישה קולטני S1P מבוססי חלבון G-S1PR5) מתווך את ההשפעות התאיות של תבניות S1P. Expression משתנות על פני רקמות: S1PR1 ו-S1PR3 בשפע על תאים אנדואליים ותאים שריר חלקיים, S1PR2 יש הפצה רחבה יותר והוא קשור לעתים קרובות לסימן פרוטמטורי,14 נמצא בעיקר תאים חיסוניים.

תפקודים וחילוניים נורמליים של S1P

בתנאים פיזיולוגיים, S1P ממלא תפקיד לא מוקרן בשמירה על שלמות vascular.

  • (FLT:0) ייצוב מחסום אנדותלאלי: ייצוב של ריצוף 1:1 , הפעלת אותות מסית'ריים S1PR1 באמצעות Gi ו- Downstreamways (למשל, Rac1, PI3K/Akt) כדי לחזק את הצמתים ולמנוע דליפות אשולרית.
  • (FLT:0) רישום של טון vascular:FearLT:1 ; S1P יכול לגרום להגבלות של vasoconstriction (דרך S1PR2/3 על שרירים חלק) וvasodilation (באמצעות S1PR1-mediated Nitric oxide ייצור תחמוצת oxide).אפקט נטו תלוי באוכלוסיית הקולטן והקשר.
  • (FLT:0)Immunomodulation:FLT:1 S1P ⁇ s לימפוציטים ישירות מאיברים לימפואיד; מודולים קולטנים S1P טיפוליים (למשל, fingolimod) לנצל את זה עבור immunosuppression.
  • (FLT:0Cell Survival and תפוצה: FLT:1 S1P מקדם הישרדות תאים אנדוגניים ואנגוגנזה, אשר קריטי לריפוי הפצעים ותיקון רקמות.

בהתחשב בתפקידים הפילוטרופיים האלה, לא מפתיע שסימן S1P שהפך למורכב במחלות לב וכלי דם רבות, כולל אלה המונעים על ידי סוכרת.

דיסורגיה של Plasma S1P בסוכרת

חילופי S1P וחלוקת נושא

מחקרים קליניים רבים מדדו להפיץ ריכוזים S1P בחולים סוכרתיים, אך התוצאות לעתים סותרות בשל הבדלים באוכלוסיות המטופלות, מצב גליגלימי וטכניקות מדידה. A meta-אנליזה של מחקרים תצפיתיים כי סך פלזמה S1P בדרך כלל גבוה סוכרת מסוג 2 בהשוואה לבקרות בריאות, בעוד מחקרים מסוימים מראים רמות מופחתות בסוג 1 או בחולים עם סיבוכים מתקדמים.

עקבי יותר הוא התגלית כי ההפצה של S1P בין נושאות היא משבשת.שיעור S1P הנמשכת ב- HDL הוא לעתים קרובות מופחת סוכרת, עם עלייה יחסית בשבריר רבת החוב של אלבטן.מאז HDL-bound S1P נחשב מגן (מניעה vasodilation ותפקוד מחסום), שינוי זה עשוי להיות פרו-תפקודי.

מנגנונים של S1P Dysregulation

Hyperglycemia ו-Oxidative Stress

רמות גלוקוז גבוהות יורדות מטה את sphingosine kinase 1 ביטוי בתאי קצה בעוד מרחיבה S1P lyase, האנזים כי degrades S1P intracellly. זה מוביל להורדת ייצור S1P המקומי בתוך הקיר הספינה.בנוסף, מינים חמצן תגובתי (ROS) שנוצר על ידי היפרגליקמיה יכול לחמצן את המולקולה S1P עצמו או לשנות את פעילותו, חלבונים פונקציונליים שלה.

Inflammation ו- Cytokine Signaling

סוכרת היא מצב של דלקת בדרגה נמוכה כרונית. Pro-inflammatory cytokines כגון TNF-α ו- IL-1β לשנות את דפוסי ביטוי הקול קולטן S1P על תאים פולשניים.לדוגמה, TNF-α מגביר את הביטוי S1PR2 תוך ירידה S1PR1 על תאים endothelial. זה משנה את האיזון ממכשולים-bilizing (S1-R) ל-R-R-R-R) ל-R-R-R.

מוצרים מתקדמים (גילים)

AGEs מצטברים ברקמות סוכרתיות ויכולים לקשור לקולטן שלהם (RAGE) על תאים endothelial, הפעלת אותות קscades אשר מעכב פעילות SphK1. AGE-RAGE אינטראקציה גם מקדם את ההשפלה של S1P הובלת, עוד צמצום oxyF לייצא אותות אוטומטי.

השפעות על תפקוד גדר ההפרדה Endothelial

הפרעת מחסום אנדואלי היא סימן ההיכר של microangiopathy סוכרתית, המוביל אלבבינוריה בכליות, edema מקולרי ברשתית, ו לקויה היתוך ברקמות היקפיות. S1P בדרך כלל פועל כמו סוכן רב עוצמה לכשול מכשול באמצעות S1PR1. בסוכרת, הפחיתה את S1PR1 של S1 ליטרה מוגברת ולהגדיל את פעילות SPR2 מאפשרת עבור שרשרת האור והעצבנות של תאים עצביים של המוחיתים האלה.

Nitric Oxide Bioavailability ו-Votor Dysfunction

סגסוגת Nitric (NO) הוא הvasodilator העיקרי המיוצר על ידי endotal no synthase (eNOS) S1P, באמצעות S1PR1, מפעיל את הזרחן תלוי של eNOS (Ser1177), שיפור ללא ייצור. in the Diabetes, זה סימן קדמיה הוא לקוי יותר, ייצור חמצן מוגבר חמצן מ- Nogicic-Folreic-of-of-Fol-of-of-of-S.

⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

תפקידו של S1P במסחר תאים חיסוני הוא גם מוטרד סוכרת.תחת תנאים רגילים, S1P ⁇ s מדריך לימפוציטים דרך איברים לימפואידים.בקיר הספינה, Pro-atherogenic S1P-S1PR2 אותת על תאים endothelial upregulates מולקולות אדפטיות כגון VCAM-1 ו- ICAM-1, קידום adocytehesion ו-Ration in the Colticsteration in the Colticulosis in the cell.

Smooth Cell Phenotypic Switching

תאים שרירים חלקיים (VSMCs) בסוכרת עוברים מתג phenotypic מחוזה (quiescent) למצב סינתטי (פרו-חיים, מגרטורי) אשר תורם להיפרפליגזיה ניאונטית ונוקשות פולשנית. S1Ping דרך S1PR2 ו- S1PR3 מקדם את ה-VMC וההגירה, בעוד S1 עשוי להחמיר את ה-Val Retypes.

לסקירה מפורטת של S1P אות ב-VMC, ראה במאמר זה ב- Circulation ResearchFLT:1.

כפלות קליניות ופוטנציאלי Biomarker

פלאסמה S1P כביומרקר עבור דיבולטי סיבוכים

בהתחשב בדיסregulation עקבי של רמות S1P וחלוקת נושא סוכרת, פלזמה S1P נחקרת כסמן ביולוגי פוטנציאלי לסיבוכים פולשניים.מספר מחקרים חצויים דו"ח כי נמוך HDL-bound S1P מתואם לחומרת מחלת עורקים כלילית, מחלה היקפית, ומיקרו-Inuria בנתי סוכרתית.

עם זאת, התועלת הקלינית נותרה מוגבלת על ידי חוסר של אסימונים סטנדרטיים ואת ההשפעה של תרופות להורדת שומנים (סטטיסטיקה, סיבים) המשפיעים גם על רמות S1P. מחקרים פוטנציאליים גדולים יותר נדרשים כדי לקבוע ערכים מופחתים לקבוע אם S1P מוסיף כוח חיזוי מעבר לגורמי סיכון מבוססים.

קישור ל- Specific Vecular Pathologies

דיבקרטי רטינופתיה

Retinopathy הוא גורם מוביל לעיוורון אצל מבוגרים בגיל העבודה.S1P תורם ליציבות פולשנית מחדש דרך Müller glial cell-derived S1P פועל על perictes ותאים endothelial. in the retinal vascularיציבות דרך Müller gliicul-ild S1Ping הוא שילוב עם אובדן pericte ומיקרונזימות.

דינמי Nephropathy

הכליה מסתמכת על S1P עבור יושרה podocyte ותפקוד מחסום גלומרן מפוסטרציה.צמצם את ה- S1PR1 איתות במודלים סוכרתיים מוביל ל- podocyte effacement וחלבוןuria. Podocyte-specific S1FPR1 עכברים דפוקה מחדש תכונות רבות של רשפתיה סוכרתית מוקדמת.verse, שחזור SPR1 עם אלבוניפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים עם עכברים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים אופטיים.

נוירופתיה דיבהטית

אספקת עצבית היקפית של עצב נפגעת גם על ידי S1P dysregulation. תאים אנדרוטיליים אנדרוטאלי תאים Schwann להגיב S1P. למרות פחות נחקר מאשר רטינופתיה וערפילית, ראיות מתעוררות מצביעות על כך ש-S1P קולטן יכול לשפר את זרימת הדם העצבית ואת מהירות ההתנהגות במודלים של נוירופתיה סוכרתית.

אפשרויות טיפוליות: Targeting S1P ב-Dibetic ו-Cycular Disease

גישות קליניות

כמה אסטרטגיות לשחזר את האותות S1P נורמלי הראו הבטחה במודלים של בעלי חיים של סוכרת:

  • (FLT:0S1PR1 agonists:FreaLT:1 ⁇ ⁇ זעיר כגון SEW2871 ו CYM-5442 לשפר את תפקוד מחסום ההסטולימי ולהפחית את נטל הסטוסטרוטי בעכברים אמפולפטיים A-defientic עכברים.
  • (FLT:0S1PR2 antagonists:031 ; חסימת S1PR2 עם JTE-013 (תרכובת טורוט) מפחיתה את הדבקות של לוקציטים ו-VMC התרחבות בכלי סוכרת.עם זאת, חששות ספציפיות קיימים, ומולקולות חדשות יותר הן בפיתוח.
  • (FLT:0) של פיתוח HDL-S1Pura:FLT ( 1 Infusion of restructed HDL מועשר עם S1P מחזירה vasodilation ומצמצמצמת דלקת פולשנית בחולדות סוכרתיות. גישה זו ממנת את המוביל המוגן הטבעי אך דורשת טעינה יעילה של S1P.
  • (FLT:0)Sphingosine kinase 1 פועלי משנה: FLT:1 מאז פעילות SphK1 יורדת ב- חוליית סוכרת, פועלים סלקטיביים כגון KPC6-5 נבדקו כדי להגביר את ייצור S1P המקומי, עם אפקטים נוחים על ריפוי פצעים סוכרתיים ודלקתיים.

תרופות שאושרו קלינית עם S1P-Modulating Properties

חלק מהתרופות המשמשות כיום להפעיל השפעות לב וכלי דם מועילות חלקית באמצעות S1P Homeostasis:

  • (FLT:0)Fingolimod (FTY720): ההרחבה 1 (A S1PR1/3/5/4/5 agonist המשמש עבור מספר רב של sclerosis. Fingolimod מפחית את ה-Liציטים egress, אבל ההשפעות שלו על תפקוד פולשני סוכרתי מעורבים מחקרים מוקדמים להראות הגנה מפני רטינופתיה סוכרתית בעכברים, אבל נתונים קליניים בסוכרת חסרים.
  • (FLT:0)Statins:FLT:1 תרופות אלה להורדת כולסטרול להגדיל את פעילות SphK1 ולהגדיל את רמות ה-HDL-bound S1P, פוטנציאל לתרום להטבות הטפילוטרופיות שלהם.
  • (FLT:0)Fibrates ו-niacin:FreaLT:1 ; PPAR-α agonists (fibrates) ו-niacin הן להגדיל את apolipoprotein M (apoM), רכיב HDL הספציפי המקשר רמות S1P. גבוה יותר apoM תואמים עם תפקוד טוב יותר S1P ושיפור .
  • (FLT:0GLP-1 אגוניסטים קולטנים:FreaLT:1) נתוני מתפתחות (למשל, liraglutide) מצביעים על כך שמודולטורים incretin אלה יכולים להעלות את SphK1 בתאים endothelialים, המציעים מנגנון חידוש להטבות הלב וכלי הדם שלהם מעבר לשליטה גליקולית.

עבור סקירה מקיפה של תרופות S1P-מודולציה בשימוש קליני, אנא ראה (FLT:0 זה הטבע סוקר את המאמר Cardiology איורFLT:1).

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות ההבטחה, תרגום של טיפולים S1P-targeted לחולים סוכרתיים פרצופים hurdles.הטבע הpleiotropic של S1P אותing פירושו כי קולטן מערכתי יכול לגרום אפקטים לא מאומתים, כגון immunosuppression (S1PR) או bradycardia (S1PR1 בצומת node) ספציפי או חלקי יכול לתרום להפחתה של Side SOLyptics1 (כמו Scert) או טיפול תרופתית) כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, לעתים קרובות, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, טיפול תרופתיתרפיסטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטמי (S (S1, או חלקית (S) או חלקית, לעומת זאת, לעומת 2.

גישות מודרך ביולוגית שמזהות חולים עם HDL-S1P נמוך או ביטוי גבוה S1PR2 יכול לעזור להתאים אישית את הטיפול.השימוש ב- lipidomics מתקדמים כדי לאפיין את פרופיל ה-Sphingolipid עשוי לשפר את הstratification המטופל.

מסקנה

sphingosine-1-פוספט עומד על הצומת של חילוף החומרים של ליפיד, ביולוגיה פולשנית, וסוכרת. dysregulation שלה - באמצעות רמות משתנות, חלוקת נושא, מעבר קולטן, ותקלות אות - מחלוקות באופן משמעותי כדי לרתום את תפקוד הדם-המחזורי הזה, אך מגביר את הזיהומים הלב וכלי המנועים המסוכנים שמאפיינים סוכרתיים את ה-SHD-S.

לקריאה נוספת: לדיון מעמיק של חילוף החומרים של sphingolipid במחלות מטבוליות, ראה את ההצהרה המדעית של איגוד הלב האמריקאי על FLT:0Sphingolipids ו- Cardiovascular HealthFLT:1.