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इंसुलिन स्राव में कैल्शियम की केंद्रीय भूमिका

मधुमेह मेलेटस अब वैश्विक स्तर पर 530 मिलियन से अधिक वयस्कों को प्रभावित करता है, जिसमें अनुमानों में 700 मिलियन से अधिक 2045 तक है। दोनों प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह एक कोर दोष साझा करते हैं: अग्नाशय बीटा कोशिकाओं से इंसुलिन स्राव अपर्याप्त है। इंसुलिन रिलीज एक निष्क्रिय घटना नहीं है लेकिन चयापचय और विद्युत संकेतों का कसकर choreograph अनुक्रम है। जबकि ग्लूकोज प्राथमिक उत्तेजना है, इंसुलिन ग्रेन्युल एक्सोसाइटोसिस के लिए अंतिम ट्रिगर इंट्रासेलुलर कैल्शियम एकाग्रता में वृद्धि है (] [Ca ]2+ ]] [[FLT]]]]

कैसे ग्लूकोज़ कैल्शियम प्रवेश और इंसुलिन रिलीज को उत्तेजित करता है

ग्लूकोज मेटाबोलिज्म और एटीपी प्रोडक्शन

बीटा कोशिकाएं अति सुंदर ग्लूकोज सेंसर हैं। ग्लूकोज सेल में GLT2 ट्रांसपोर्टर के माध्यम से प्रवेश करता है और ग्लूकोकेनेज़ ] द्वारा फॉस्फोरिलेटेड है, ग्लाइकोलिसिस की दर सीमित एंजाइम। ग्लूकोज को ग्लाइकोलिसिस के माध्यम से चयापचय किया जाता है और ट्राइकार्बोक्साइलिक एसिड (TCA) चक्र, माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फेटरी एटीपी / एडीपी अनुपात को बढ़ाता है। सेलुलर ऊर्जा स्थिति में यह परिवर्तन महत्वपूर्ण संकेत है कि झिल्ली उत्तेजना के लिए रक्त ग्लूकोज एकाग्रता को जोड़ता है।

KATP चैनल क्लोजर और झिल्ली Depolarization

ATP में वृद्धि सीधे बंद ATP संवेदनशील पोटेशियम (K]ATP]) चैनल , जो चार Kir6.2 pore-forming subunits और चार SUR1 नियामक subunits से बना है। आराम की स्थिति के तहत, ये चैनल खुले हैं, जिससे पोटेशियम प्रवाह को सक्रिय किया जा सकता है और लगभग 70 mV के पास झिल्ली क्षमता बनाए रखा जा सकता है। जब ATP किर6.2 से जुड़ा हुआ है, तो चैनल करीबी है, पोटेशियम प्रवाह को कम करता है। परिणामस्वरूप झिल्ली depolarization महत्वपूर्ण कदम है जो वोल्टेज-gated कैल्शियम चैनल (VGCC ग्लूकोज़ को बंद करने के बीच में) को सक्रिय करता है।

वोल्टेज-गेट चैनल के माध्यम से कैल्शियम इन्फ्लूक्स

एक बार झिल्ली लगभग 40 mV तक depolarizes, वोल्टेज-gated कैल्शियम चैनल खुला. एक्स्ट्रासेलुलर कैल्शियम कोशिका में अपने खड़ी विद्युत रासायनिक ढाल नीचे बहती है. इस influx तेजी से बढ़ा ] [Ca 2+]] ]]]]] ] लगभग 100 nM से कई माइक्रोमोलर. कैल्शियम स्पाइक इंसुलिन ग्रेन्युल एक्सोसाइटोसिस के लिए प्रत्यक्ष ट्रिगर है। कैल्शियम अणुओं के बिना, फिर से मिश्रण को बढ़ावा नहीं कर सकते हैं।

बीटा सेल में वोल्टेज-Gated कैल्शियम चैनल

प्रमुख चैनल उपप्रकार

मानव और कृंतक बीटा कोशिकाओं दोनों में, मुख्य कैल्शियम प्रवेश मार्ग L-type चैनल (Ca ]v]1.2 और Ca]v1.3] और P/Q-type चैनल ](Ca v]2.1]]v[FLT:]]]v[FLT:]]]v]P-type चैनल, जो केवल ग्लूकोज़ के लिए उपयुक्त है।

मधुमेह में चैनल फंक्शन में दोष

टाइप 2 मधुमेह में, क्रोनिक हाइपरग्लिसीमिया और लिपोसोशिटी एल-प्रकार के कैल्शियम चैनल सबयूनिट की अभिव्यक्ति को कम करती है। ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन आगे खराब चैनल गतिविधि। परिणाम ग्लूकोज के लिए एक धुंधला कैल्शियम प्रतिक्रिया है, विशेष रूप से प्रथम चरण इंसुलिन स्राव का नुकसान। आनुवंशिक अध्ययन ने कैल्शियम चैनल जीन (CACNA1C], ]] के रूप में इन मधुमेह रोगियों को आंशिक रूप से कमजोर करने के लिए मधुमेह के रूप में माना जाता है।

कैल्शियम ऑसीलेशन और गुप्त प्रतिक्रिया

शारीरिक स्थितियों के तहत, ग्लूकोज उत्तेजना एक स्थिर कैल्शियम वृद्धि का उत्पादन नहीं करती है बल्कि ]oscillations] in ][Ca]]2+]]i]]]]. ये दोलन प्रति मिनट 2-5 की आवृत्ति के साथ होते हैं और झिल्ली क्षमता में चक्रीय विविधताओं से प्रेरित होते हैं। ऑसीलेटरी पैटर्न कुशल इंसुलिन स्राव के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि यह एक्सोसाइटोसिस मशीनरी के अवमूल्यन को रोकता है और ऊर्जा के उपयोग को बेहतर बनाता है।

डाउनस्ट्रीम कैल्शियम सिग्नलिंग पथ

Calmodulin और CaMKII

सेल के अंदर एक बार, कैल्शियम ]calmodulin (CaM) ], एक सर्वव्यापी कैल्शियम सेंसर। Ca 2+]/CaM] कॉम्प्लेक्स सक्रिय करता है ]कैल्शियम/calmodulin-निर्भर kinase II (CaMKII)] , जो फॉस्फोरिलेट प्रोटीन ग्रेन्युल मोबिलाइजेशन और संलयन में शामिल है।

Synaptotagmins और एक्सोसाइटोसिस मशीनरी

कैल्शियम सीधे एक्सोसाइटोसिस को चलाता है synaptotagmins], स्रावी vesicles पर कैल्शियम-सेंसिंग प्रोटीन। Synaptotagmin-7 बीटा कोशिकाओं में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है और इसमें खुले VGCC के पास स्थानीय उच्च कैल्शियम सांद्रता को समझने के लिए उपयुक्त कैल्शियम आत्मीयता है। बाइंडिंग कैल्शियम पर, synaptotagmin अपने विशिष्ट snreptolation, snreptolation, snaptos, syntaxin-1, SNAP-25, और VAMP2) के साथ बातचीत करता है।

टाइप 1 और टाइप 2 मधुमेह में कैल्शियम

टाइप 1 मधुमेह: ऑटोइम्यून डिस्ट्रक्शन और कैल्शियम मिसहैंडलिंग

बीटा कोशिकाओं के ऑटोइम्यून विनाश से 1 मधुमेह के परिणाम टाइप करें। शुरुआती चरणों में, बीटा कोशिकाओं को जीवित रहने वाले समर्थक भड़काऊ साइटोकिन जैसे कि आईएल -1β और टीएनएफ-α के संपर्क में आते हैं। ये साइटोकिन्स वीजीसीसी समारोह को बाधित करते हैं और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) से कैल्शियम रिसाव को प्रेरित करते हैं, जिससे ईआर तनाव और अंततः एपोप्टोसिस होता है। इस प्रकार, कैल्शियम का गलतफहमी दोषी स्राव और टाइप 1 मधुमेह में बीटा सेल मौत दोनों में योगदान देता है। लाइव सेल इमेजिंग का उपयोग करने वाले हाल के अध्ययनों से पता चला है कि साइटोकिन-उपचार बीटा कोशिकाएं एबरेंट कैल्शियम दोलन और ग्लूकोज पर प्रतिक्रिया करने की कम क्षमता प्रदर्शित करती हैं।

टाइप 2 मधुमेह: मेटाबोलिक तनाव और desensitization

उच्च ग्लूकोज और फैटी एसिड के लिए क्रोनिक संपर्क में टाइप 2 मधुमेह लिपोक्सिसिटी और ग्लूकोलिपोटॉक्सिसिटी का कारण बनता है। इन स्थितियों में बेसल की निरंतर ऊंचाई होती है [Ca ]2+ ]]]i]], जो आंशिक रूप से स्रावित मशीनरी को नष्ट कर देता है और बाद में ग्लूकोज़ के उत्तेजना के लिए कैल्शियम प्रतिक्रिया को कम करता है। ईआर कैल्शियम स्टोर को खराब होने के कारण नष्ट कर दिया जाता है [FLT: 6]SERCA पंप [FLT:] पहला चयापचय संक्रमण हो सकता है।

ER कैल्शियम हैंडलिंग और बीटा सेल स्वास्थ्य

इसके अतिरिक्त, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम मुख्य इंट्रासेल्युलर कैल्शियम स्टोर है। कैल्शियम को ER में SERCA पंप द्वारा पंप किया जाता है और IP3 रिसेप्टर्स ]] और ]ryanodine रिसेप्टर्स ]]]]]] के माध्यम से जारी किया जाता है। उचित ER कैल्शियम होमोस्टेसिस प्रोटीन तह के लिए महत्वपूर्ण है और कैल्शियम स्राव को बढ़ाने में मदद करता है।

कैल्शियम सेंसर और बढ़ाव पथ

सीएएमपी और पीकेए

कैल्शियम के प्रत्यक्ष ट्रिगर से परे, कई प्रवर्धन पथ कैल्शियम संकेतन की प्रभावकारिता को बढ़ाते हैं। इनक्रेटिन हार्मोन GLP-1 cAMP स्तर को बढ़ाता है, जो PKA और Epac2 को सक्रिय करता है। PKA phosphorylates L-type कैल्शियम चैनल, अपनी खुली संभावना को बढ़ाते हुए और कैल्शियम influx को बढ़ाते हैं। Epac2, एक cAMP-सक्रिय guanine nucleotide विनिमय कारक, ग्रेन्युल जुटाने को बढ़ावा देता है और कैल्शियम को एक्सोसाइटोसिस मशीनरी को संवेदनशील बनाता है। यह प्रवर्धन कड़ाई से ग्लूकोज निर्भर है, जिसका अर्थ यह केवल तब होता है जब कैल्शियम स्तर पहले से ऊपर उठाया जाता है, इंसुलिन के जोखिम को कम करने के लिए जिम्मेदार होता है।

कैल्शियम प्रेरित कैल्शियम रिलीज

कुछ स्थितियों में, VGCC के माध्यम से कैल्शियम प्रवाह ryanodine रिसेप्टर्स के माध्यम से ER से कैल्शियम की अतिरिक्त रिहाई को ट्रिगर कर सकता है, जिसे कैल्शियम प्रेरित कैल्शियम रिलीज (CICR) कहा जाता है। CICR प्रारंभिक कैल्शियम संकेत को बढ़ाता है और ऑसीलेटरी पैटर्न में योगदान देता है। बीटा कोशिकाओं में, CICR निरंतर ग्लूकोज उत्तेजना के दौरान इंसुलिन स्राव को बनाए रखने में मदद कर सकता है। ryanodine रिसेप्टर अभिव्यक्ति या कार्य में दोष मधुमेह मॉडल में रिपोर्ट की गई है, यह सुझाव देते हुए कि CICR में हानि इंसुलिन रिलीज को आगे समझौता कर सकती है।

मधुमेह चिकित्सा के लिए एक लक्ष्य के रूप में कैल्शियम

Therapies स्थापित

] सल्फोनाइल्यूरिया (जैसे, glipizide, glibenclamide) K ]ATP चैनलों की sUR1 सब-इकाई से जुड़ा हुआ है, जिससे ATP से स्वतंत्र होने का कारण बनता है। यह बीटा सेल को अलग करता है, VGCC को खोलता है, और कैल्शियम को केवल फ्लक्स और इंसुलिन स्राव को बढ़ाता है। हालांकि, उनकी कार्रवाई ग्लूकोज-निर्भर नहीं है, इसलिए वे हाइपोग्लाइसीमिया का जोखिम उठाते हैं। [FLT:]GLP-1 रिसेप्टर agonists

उभरते दृष्टिकोण

अनुसंधान सक्रिय रूप से कैल्शियम चैनलों के प्रत्यक्ष मॉडुलन की खोज कर रहा है। छोटे अणु जो हृदय या मस्तिष्क चैनलों को प्रभावित किए बिना बीटा कोशिकाओं में एल-प्रकार के कैल्शियम चैनल गतिविधि को चुनिंदा रूप से बढ़ाते हैं, विकास में हैं। एक अन्य एवेन्यू कैल्शियम-बाइंडिंग प्रोटीन जैसे कि शांतोडोलिन या सिनैप्टोटैग्मिन को ठीक-ट्यून एक्सोसाइटोसिस के लिए लक्षित कर रहा है। इसके अतिरिक्त, थेरेपी का उद्देश्य ER कैल्शियम हैंडलिंग में सुधार करना है - जैसे कि SERCA सक्रियता या यौगिकों का विस्तृत विश्लेषण करना, जो ER तनाव को कम करता है - कैल्शियम की उपस्थिति को उजागर करना।

अन्य आइलैट सेल प्रकार में कैल्शियम

कैल्शियम भी अन्य आइसलेट कोशिकाओं से हार्मोन स्राव को नियंत्रित करता है। अल्फा कोशिकाओं , जो ग्लूकोगन को गुप्त करता है, कम ग्लूकोज में टी-प्रकार और एल-प्रकार के चैनलों के माध्यम से कैल्शियम इंफ्लक्स की ओर जाता है, जिससे ग्लूकोगन रिहाई होती है। मधुमेह में, अल्फा सेल कैल्शियम हैंडलिंग को बदल दिया जाता है, जो हाइपरग्लुकागोनिमिया के योगदान में योगदान देता है और हाइपरग्लिसेमिया को कम करता है। delta कोशिकाओं ] में, कैल्शियम ट्रिगर सोमाटोस्टिन रिलीज, जो कि पैराक्राइनी रूप से कैल्शियम के स्राव को कम करने के लिए महत्वपूर्ण ग्लूकोज़न के लिए एक महत्वपूर्ण प्रकार के लिए कैल्शियम को कम करने वाले कोशिकाओं को कम करता है।

बीटा सेल में कैल्शियम डायनेमिक्स को मापने

इमेजिंग तकनीक में एडवांस ने शोधकर्ताओं को वास्तविक समय में कैल्शियम गतिशीलता का सीधे निरीक्षण करने की अनुमति दी है। एकल सेल कैल्शियम इमेजिंग फ्लोरसेंट संकेतकों जैसे कि फुरा-2 या आनुवंशिक रूप से एनकोडेड कैल्शियम संकेतकों का उपयोग करके, जैसे कि जीसीएएमपी ने इसलेट में कैल्शियम संकेतों की जटिलता का खुलासा किया है। इन तकनीकों से पता चला है कि एक आइसलेट के भीतर बीटा कोशिकाएं विद्युत रूप से अंतर कोशिकीय और सामान्य कैल्शियम तरंग प्रसार के माध्यम से जोड़ती हैं।

निष्कर्ष

कैल्शियम आयनों केंद्रीय नियामक हैं जो इंसुलिन एक्सोसाइटोसिस में ग्लूकोज चयापचय को परिवर्तित करते हैं। KATP के बंद होने से, VGCC के उद्घाटन के लिए चैनल और गुप्त ग्रेन्युल के अंतिम संलयन के लिए, हर कदम कैल्शियम गतिशीलता द्वारा ऑर्केस्ट्रेट किया गया है। इस कैस्केड में विघटन - जैसा कि ऑटोइम्यून डिटेक्स्ट के माध्यम से, जो कि 1 मधुमेह या चयापचय तनाव को कम करता है।