Cystic Fibrosis और इसके प्रणालीगत बर्डेन को समझना

साइटिक फाइब्रोसिस (CF) एक ऑटोसोमल प्रतिवर्ती आनुवंशिक विकार है जो सिस्टिक फाइब्रोसिस ट्रांसमेम्ब्रेन आचरण नियामक (CFTR]) जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है। यह दोष क्लोराइड और द्विकार्बोनेट परिवहन को epithelial सेल झिल्ली में बाधित करता है, जिससे मोटे, चिपचिपा बलगम के उत्पादन में वृद्धि होती है जो वायुमार्ग, अग्नाशय नलिकाओं और अन्य एक्सोक्राइन संरचनाओं को रोकता है। जबकि श्वसन जटिलताओं सबसे प्रमुख नैदानिक विशेषता है, CF का प्रणालीगत प्रभाव फेफड़ों से परे अच्छी तरह से फैलता है।

पिछले दो दशकों में, CF के साथ लोगों के लिए औसत अस्तित्व की उम्र नाटकीय रूप से बढ़ी है - अब कई विकसित देशों में 50 वर्ष से अधिक है - CFTR न्यूनाधिक चिकित्सा और बहुविषय देखभाल में प्रगति के लिए धन्यवाद। हालांकि, इस दीर्घायु ने सीएफआरडी की बढ़ती प्रचलितता को कम कर दिया है, जो 40 वर्ष की उम्र तक CF के साथ लगभग 40-50 प्रतिशत वयस्कों को प्रभावित करता है। इस आबादी में सूजन और मधुमेह के बीच मेकेनिस्टिक लिंक को समझना केवल जैविक रूप से आकर्षक नहीं बल्कि सीधे नैदानिक रूप से कार्रवाई योग्य है।

Cystic Fibrosis में क्रोनिक सूजन की भूमिका

CF में, सूजन संक्रमण के लिए केवल एक तीव्र प्रतिक्रिया नहीं है - यह एक सतत, आत्म-propagating राज्य है जो ऊतक विनाश को चलाता है। अंतर्निहित श्लेष्म स्टेसिस एक सूक्ष्म वातावरण बनाता है जो बैक्टीरिया के उपनिवेश को बढ़ावा देता है, विशेष रूप से Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus [FLT: 3]], और Burkholderia cepacia जटिल। मेजबान प्रतिरक्षा प्रणाली एक मजबूत तंत्रिका संक्रमण, सक्रिय फेफड़ों के साथ प्रतिक्रिया करती है।

वास्तव में, सीएफ में सूजन फेफड़ों तक सीमित नहीं है। नैदानिक स्थिरता की अवधि के दौरान भी व्यवस्थित भड़काऊ मार्करों को बढ़ाया जाता है, और भड़काऊ milieu रक्तप्रवाह में फैलता है, यकृत, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट और एंडोक्राइन अंगों को प्रभावित करता है। अग्न्याशय, जहां सीएफटीआर डिसफंक्शन पहले से ही बाइकार्बोनेट और एंजाइम स्राव को बाधित करता है, एक प्रमुख लक्ष्य बन जाता है। नलिकाओं के अवरोधन, आसीन विनाश और भड़काऊ घुसपैठ का संयोजन धीरे-धीरे फाइब्रोटिक और वसा ऊतकों के साथ कार्यात्मक अग्नाशय परेन्कीमा को प्रतिस्थापित करता है - एक प्रक्रिया जो एक्सोक्राइन और एंड एंड एंड एंड एंड एंड एंड एंड एंड एंड एंडोक्राइन फंक्शन दोनों को कम करने वाली प्रक्रिया को कम करती है।

अग्नाशय द्वीप सूजन और बीटा सेल डिसफंक्शन

लैंगेरिया की इसलेट, जो इंसुलिन पैदा करने वाले बीटा कोशिकाओं को घर में रखते हैं, को छोड़ नहीं दिया जाता है। CF वाले व्यक्तियों के ऑटोप्सी अध्ययन में प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा महत्वपूर्ण आइसलेट घुसपैठ प्रकट होती है, जिसमें मैक्रोफेज और T-लिंफोसाइट्स शामिल हैं, साथ ही साथ एमिलॉयड सामग्री की जमावट भी शामिल है। यह भड़काऊ वातावरण सीधे कई तंत्रों के माध्यम से बीटा-सेल फ़ंक्शन को बाधित करता है:

  • Cytokine इलाज बीटा सेल apoptosis]: प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन (विशेष रूप से IL-1β और TNF-α) ट्रिगर इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड जो बीटा कोशिकाओं में कैस्पैस को सक्रिय करते हैं और प्रोग्राम सेल की मृत्यु को प्रेरित करते हैं। यह इंसुलिन का उत्पादन करने के लिए उपलब्ध कुल बीटा सेल द्रव्यमान को कम करता है।
  • ]Oxidative तनाव : स्थानीय भड़काऊ कोशिकाओं द्वारा उत्पन्न प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति बीटा सेल एंटीऑक्सीडेंट रक्षा को नुकसान पहुंचाती है, माइटोकॉन्ड्रिया को नुकसान पहुंचाती है और इंसुलिन स्राव मशीनरी को बाधित करती है।
  • ]एन्डोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव : परिधीय इंसुलिन प्रतिरोध की स्थापना में इंसुलिन की बढ़ती मांग - बीटा कोशिकाओं के भीतर भड़काऊ milieu-causes ने प्रोटीन संचय को गलत तरीके से बदल दिया, इसके अलावा उनके अस्तित्व और कार्य को समझौता किया।

क्लासिक प्रकार 1 मधुमेह के विपरीत, जहां ऑटोइम्यून विनाश तेजी से और निकट-पूर्ण है, सीएफआरडी में बीटा सेल हानि क्रमिक और आंशिक है। कई व्यक्तियों को कुछ अवशिष्ट इंसुलिन स्राव बनाए रखने के लिए, जो अधिक आक्रामक शुरुआत और केटोसिस-प्रवण रोग की अनुपस्थिति बताते हैं। हालांकि, कार्यात्मक रिजर्व नाजुक है, और इंसुलिन की मांग में मामूली वृद्धि भी है - जैसे कि तीव्र फुफ्फुसीय एक्सेसर्बेशन या ग्लूकोकार्टिकोइड थेरेपी के दौरान - एक मुखौटा हाइपरग्लिसीमिया को अनमास्क कर सकते हैं।

Inflammation and इंसुलिन प्रतिरोध के बीच लिंक

इंसुलिन उत्पादन को खराब करने के अलावा, पुरानी सूजन प्रणालीगत इंसुलिन प्रतिरोध को प्रेरित करती है। वसा ऊतक, यकृत और कंकाल की मांसपेशी सभी इंसुलिन के कार्यों के लिए कम उत्तरदायी हो जाते हैं जब एक प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन milieu में स्नान किया जाता है। उदाहरण के लिए, TNF-α, इंसुलिन रिसेप्टर के साथ हस्तक्षेप करता है जो इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट -1 (IRS-1) के बढ़े हुए सेरिन फॉस्फोरिलेशन को बढ़ाकर संकेत करता है, जबकि आईएल-6 तीव्र चरण रिएक्टरों की रिहाई को उत्तेजित करता है जो इंसुलिन प्रतिरोध को बढ़ावा देता है। CF में, ये प्रभाव पुनःवर्ती संक्रमण, ऑक्सीडेटिव तनाव और malabsorption और बढ़ी हुई ऊर्जा द्वारा प्रेरित catabolic राज्य द्वारा मिश्रित होते हैं।

इसके अलावा, ग्लूकोकोकार्टिकोइड्स का उपयोग - सबसे अधिक pulmonary सूजन को नियंत्रित करने के लिए आवश्यक है - इंसुलिन प्रतिरोध के लिए एक iatrogenic घटक को शामिल करता है। यह एक जटिल परिदृश्य बनाता है जहां ग्लूकोज होमोस्टेसिस को अस्थिर करने के लिए अंतर्जात और exogenous कारकों को शामिल किया जाता है। महत्वपूर्ण बात यह है कि मामूली इंसुलिन प्रतिरोध, जब कम बीटा सेल द्रव्यमान के साथ संयुक्त होता है, उपवास और पोस्ट-प्रैंडियल हाइपरग्लिसीमिया का उत्पादन करने के लिए पर्याप्त होता है।

मधुमेह के अन्य रूपों से CFRD को अलग करना

Cystic fibrosis-संबंधित मधुमेह मधुमेह स्पेक्ट्रम में एक अद्वितीय स्थिति पर कब्जा कर लिया है। यह दोनों प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह की विशेषताएं साझा करता है, फिर भी पूरी तरह से ऑटोइम्यून और न ही विशुद्ध रूप से इंसुलिन प्रतिरोधी है। नीचे तालिका मुख्य अंतर को उजागर करती है (HTML संगतता के लिए मुकदमा में यहां प्रस्तुत):

  • Onset: CFRD आम तौर पर किशोरावस्था या युवा वयस्कता में उभरता है, जबकि टाइप 1 अक्सर बचपन में प्रस्तुत होता है और मध्यम आयु में 2 प्रकार या बाद में होता है।
  • ]Autoimmunity: बीटा सेल autoantibodies (जैसे, GAD65, IA-2) क्लासिक CFRD में अनुपस्थित हैं (हालांकि एक सबसेट में एक प्रकार का एक्सामिस्टिंग प्रकार 1 मधुमेह हो सकता है)।
  • Ketosis: केटोएसिडोसिस सीएफआरडी में दुर्लभ है क्योंकि अवशिष्ट इंसुलिन स्राव आमतौर पर केटोजेनिस को दबाने के लिए पर्याप्त होता है।
  • ]Insulin प्रतिरोध : वर्तमान में, सीएफआरडी में इंसुलिन प्रतिरोध आम तौर पर टाइप 2 मधुमेह की तुलना में हल्का होता है, गंभीर बीमारी या स्टेरॉयड उपचार के अलावा।
  • Disease trajectory: CFRD, टाइप 1 से धीरे-धीरे आगे बढ़ता है लेकिन सामान्य प्रकार 2 से अधिक तेजी से, ग्लाइसेमिक गिरावट बीटा सेल समारोह को कम करके बड़े पैमाने पर संचालित होता है।

यह भेद इस बात को रेखांकित करता है कि क्यों CFRD को अपने स्वयं के साक्ष्य आधारित प्रबंधन प्रोटोकॉल की आवश्यकता होती है, न केवल अन्य मधुमेह प्रकारों से दिशा निर्देशों का अनुप्रयोग।

CRISD के नैदानिक परिणाम: परे ग्लूकोज नियंत्रण

अनियंत्रित CFRD CF में समग्र स्वास्थ्य पर प्रभाव पड़ता है। अतिग्लिसेमिया प्रोटीन उत्प्रेरक को बढ़ावा देने और ग्लूकोसुरिया के माध्यम से ऊर्जा हानि को बढ़ाकर पोषण की स्थिति को खराब कर देता है। यह प्रतिरक्षा समारोह को भी बाधित करता है, जिससे अधिक बार-बार और गंभीर फेफड़े के प्रकोप का कारण बनता है। एकाधिक अवलोकन अध्ययनों से पता चला है कि CFRD के साथ व्यक्तियों को एक सेकंड में मजबूर एक्सपेरिटिव वॉल्यूम (FEV1) और उच्च स्तर की आबादी के साथ अधिक तेजी से गिरावट का अनुभव होता है।

सीएफआरडी के लिए स्क्रीनिंग

चूंकि सीएफआरडी अक्सर पॉलीडिपीसिया या पॉलीयूरिया के क्लासिक लक्षणों के बिना अनजाने में विकसित होता है, वार्षिक स्क्रीनिंग आवश्यक है। देखभाल का मानक, जैसा कि Cystic Fibrosis Foundation द्वारा अनुशंसित है, एक मौखिक ग्लूकोज सहिष्णुता परीक्षण (OGTT) है जो एक बार साल की उम्र में 10 से शुरू होता है, सभी रोगियों में ज्ञात बिना CFRD। अकेले उपवास ग्लूकोज अपर्याप्त है क्योंकि कई रोगी केवल पोस्ट-प्रदेशीय अति-ग्लाइसीमिया का प्रदर्शन करते हैं। ओजीटीटीटी एक 1.75 ग्राम / किग्रा (अधिकतम 75 ग्राम) ग्लूकोज लोड के बाद 0 और 120 मिनट पर ग्लूकोज स्तर को मापता है। एक 2 घंटे ग्लूकोज ≥200 मिलीग्राम / डीएल (11.1 एमएमओएल / एल) 140 डिग्री सेल्सियस के बीच की प्रारंभिक निगरानी करता है।

सतत ग्लूकोज मॉनिटरिंग (CGM) का प्रयोग ग्लाइसेमिक पैटर्न पर कब्जा करने के लिए एक पूरक उपकरण के रूप में किया जाता है, विशेष रूप से तीव्र बीमारी और रात भर के दौरान। CGM सूक्ष्म अति-glycemic एक्सर्सियंस का पता लगा सकता है कि OGTT याद कर सकता है, और इसका उपयोग उभरते सबूतों द्वारा नैदानिक परिणामों के साथ CGM-व्युत्पन्न मीट्रिकों को जोड़ने के लिए समर्थन दिया जाता है।

CFRD प्रबंधन में विरोधी भड़काऊ रणनीतियाँ

बीटा सेल हानि और इंसुलिन प्रतिरोध दोनों को चलाने में सूजन की केंद्रीय भूमिका को देखते हुए, उपचार जो सूजन प्रतिक्रिया को कम करते हैं, इंसुलिन थेरेपी के लिए तार्किक सहायक होते हैं। कई दृष्टिकोणों की जांच के तहत हैं:

CFTR मॉड्यूलेटर और सूजन

अत्यधिक प्रभावी CFTR न्यूनाधिक उपचारों के आगमन जैसे कि ivacaftor, lumacaftor-ivacaftor, tezacaftor-ivacaftor, और elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI) - CFTR समारोह को आंशिक रूप से बहाल करके CF देखभाल में क्रांतिकारी बदलाव आया है। ये एजेंट आंशिक रूप से मंदबुद्धि या धीमेपन के कारण श्लेष्मापन को कम करते हैं।

Azithromycin और अन्य विरोधी भड़काऊ एजेंट

Azithromycin, स्थापित विरोधी भड़काऊ गुणों के साथ एक मैक्रोलाइड एंटीबायोटिक है, नियमित रूप से cf में pulmonary exacerbation को कम करने के लिए प्रयोग किया जाता है। इसके प्रभाव रोगाणुरोधी कार्रवाई से परे विस्तार: यह न्यूट्रोफिल इलास्टेज को दबा देता है, साइटोकिन उत्पादन को कम करता है और मैक्रोफेज फंक्शन को संशोधित करता है। कुछ अवलोकन डेटा से पता चलता है कि क्रोनिक एज़िथ्रोमाइसिन का उपयोग सीएफआरडी में बेहतर ग्लाइसेमिक नियंत्रण से जुड़ा हुआ है, हालांकि यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण विशेष रूप से ग्लूकोज परिणामों को लक्षित करने की कमी है।

अन्य विरोधी भड़काऊ रणनीतियों में उच्च खुराक वाले इबुप्रोफेन (सीएफ के साथ बच्चों में फेफड़ों के कार्य में कमी को धीमा करने के लिए छोड़ दिया गया), कॉर्टिकोस्टेरॉइड (पेटिक साइड इफेक्ट्स के कारण सावधानीपूर्वक इस्तेमाल किया), और लक्षित जैवlogic उपचार शामिल हैं। उदाहरण के लिए, आईएल -1 या टीएनएफ-α के खिलाफ एंटीबॉडी ने प्रीक्लिकनल मॉडल में बीटा सेल तनाव को कम करने का वादा दिखाया है, और प्रारंभिक चरण परीक्षण सीएफआरडी में अपनी क्षमता की खोज कर रहे हैं। हालांकि, ये एजेंट इम्युनोसप्रेशन के जोखिम को ले जाते हैं, और नैदानिक अभ्यास में उनकी भूमिका को परिभाषित किया जाना है।

इंसुलिन थेरेपी: सीएफआरडी प्रबंधन का आधार

विरोधी भड़काऊ रणनीतियों के वादा के बावजूद, इंसुलिन सीएफआरडी उपचार की मुख्यधारा बनी हुई है। मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों के विपरीत - जो अक्सर कुर्ब्सॉर्शन या यकृत चयापचय के कारण सीएफ में अप्रभावी या अनुप्रस्थ होते हैं - इंसुलिन सुरक्षित है और सीधे अपर्याप्त स्राव और इंसुलिन प्रतिरोध के दोहरे दोषों को संबोधित करता है। सीएफआरडी में इंसुलिन थेरेपी का लक्ष्य विशेष रूप से चयनित हाइपोग्लाइसेमिया के पास रहना है।

सीएफआरडी में पोषण प्रबंधन को विशेष ध्यान देने की आवश्यकता होती है। सीएफ रोगियों को अक्सर शरीर के वजन को बनाए रखने के लिए उच्च कैलोरी, उच्च वसा वाले आहार की आवश्यकता होती है, और इंसुलिन खुराक को तदनुसार समायोजित किया जाना चाहिए। "कार्बोहाइड्रेट गिनती" की अवधारणा को वसा और प्रोटीन के ऊर्जा घनत्व के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है, जो पर्याप्त इंसुलिन की अनुपस्थिति में रक्त ग्लूकोज भी बढ़ा सकता है। सीएफ में विशेषज्ञता वाले पंजीकृत आहार देखभाल टीम के अमूल्य सदस्य हैं।

भविष्य अनुसंधान निर्देश

CF में मधुमेह के लिए सूजन को जोड़ने वाले सटीक आणविक मार्गों के बारे में बहुत अधिक स्पष्ट रहना है। चल रहे अनुसंधान कई प्रमुख क्षेत्रों पर केंद्रित है:

  • ] बीटा सेल तनाव के जैवचिह्नकों की पहचान : मार्कर्स जैसे प्रोइन्सुलिन-टू-सी-पेप्टाइड अनुपात, आइसलेट-विशिष्ट माइक्रोआरएनए, और साइटोकिन प्रोफाइल को परिसंचारित करने से पहले सीएफआरडी प्रगति की भविष्यवाणी सक्षम हो सकती है।
  • ]] गट-पैन्क्रिया अक्ष की भूमिका को समझना : आंतों के सूक्ष्मजीव प्रणालीगत सूजन और चयापचय को प्रभावित करते हैं। CF-associated डिस्बिओसिस और आंत की सूजन प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के माध्यम से बीटा-सेल डिसफंक्शन में योगदान दे सकती है।
  • ]Dveloping लक्षित विरोधी भड़काऊ उपचार : छोटे अणुओं और जीवविज्ञान कि इस तरह के IL-1β antagonists (जैसे, anakinra, canakinumab) के रूप में प्रमुख भड़काऊ मध्यस्थों को बेअसर करने के लिए उनके क्षमता के लिए मूल्यांकन किया जा रहा है, जो उनके लिए है।
  • ] एक्सप्लोरिंग आइलेट प्रत्यारोपण : हालांकि अभी भी प्रयोगात्मक है, आइलेट प्रत्यारोपण CF रोगियों में मधुमेह के लिए संभावित इलाज प्रदान करता है, जिन्हें फेफड़ों के प्रत्यारोपण की भी आवश्यकता होगी और इस प्रकार इम्युनोसप्रेशन प्राप्त किया जाएगा। प्रारंभिक परिणाम इंसुलिन स्वतंत्रता को बहाल करने में वादा दिखाते हैं।

सहयोगात्मक बहुकेंद्रीय परीक्षणों, संगठनों द्वारा समर्थित जैसे Cystic Fibrosis Foundation], राष्ट्रीय मधुमेह संस्थान और पाचन और गुर्दे रोग], और यूरोपीय श्वसन सोसायटी, नैदानिक अभ्यास में इन खोजों का अनुवाद करने के लिए आवश्यक होगा।

निष्कर्ष

सिस्टिक फाइब्रोसिस में सूजन और मधुमेह के बीच संबंध यह है कि कैसे एक एकल आनुवंशिक दोष प्रणालीगत जटिलताओं के एक झरना को चला सकता है। क्रोनिक, अनसुलझे सूजन हानि अग्नाशयवादी islets, बीटा सेल समारोह में impairs, और इंसुलिन प्रतिरोध को बढ़ा देता है - एक चयापचय विकार पैदा करना जो टाइप 1 और टाइप 2 मधुमेह दोनों से अलग है। व्यापक देखभाल जो अंतर्निहित भड़काऊ milieu और परिणामी ग्लूकोज डिस्रेगेशन को संबोधित करती है, वह आवश्यक है। CFTR न्यूनाधिक चिकित्सा में अग्रिम आशा है कि इसके स्रोत पर सूजन को रोकने से रोका जा सकता है या CFRD को कम किया जा सकता है, जबकि लक्षित एंटी-इंफ्लेमेटरी एजेंट और बायोमार्कर के परिणामों को बाधित करता है।

आगे पढ़ने के लिए, देखें अमेरिकन डायबिटीज एसोसिएशन के मानकों के केयर फॉर CFRD] और अमेरिकन लंग एसोसिएशन के CF संसाधन ]]]].