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परिचय: A Life-Saving हार्मोन

1921 से पहले, टाइप 1 मधुमेह का निदान प्रभावी रूप से एक टर्मिनल पूर्वानुमान था। फ्रेडरिक बैंटिंग, चार्ल्स बेस्ट, जॉन मैक्लेओड और जेम्स कॉलिप द्वारा टोरंटो विश्वविद्यालय में बदल गया टाइप 1 मधुमेह एक तेजी से मौत की सजा से एक प्रबंधनीय पुरानी स्थिति में, फिजियोलॉजी या मेडिसिन में 1922 नोबेल पुरस्कार प्राप्त करना। [FLT: 0] Insulin थेरेपी [FLT: 2]]] ] के बाद से लाखों लोगों को बचाया है, लेकिन हार्मोन स्वयं केवल एक "डायबिटीज ड्रग नियामक" के रूप में चल रहे चयापचय प्रबंधन की तुलना में काफी जटिल है।

आणविक संश्लेषण और इंसुलिन की संरचना

इंसुलिन एक पेप्टाइड हार्मोन है जो विशेष रूप से लैंगुरहान्स के अग्नाशय वाले कोशिकाओं द्वारा उत्पादित होता है। इसका संश्लेषण एक कसकर विनियमित प्रक्रिया है। इंसुलिन जीन (INS) प्रीप्रोइन्सुलिन के लिए एन्कोड करता है, एक एकल श्रृंखला पूर्ववर्ती। प्रीप्रोइन्सुलिन तेजी से अंतःस्वादिक रेटिकुलम में प्रोइन्सुलिन बनाने के लिए चिपक जाती है। प्रोइन्सुलिन में तीन खंड होते हैं: ए-चेन, बी-चेन और एक कनेक्टिंग पेप्टाइड जिसे सी-पेप्टाइड के रूप में जाना जाता है। चूंकि स्रावी vesicles के भीतर प्रोइन्सुलिन परिपक्व होती है, एंजाइमेटिक क्लीवेज को सक्रिय रूप में सक्रिय रूप में शामिल किया जाता है।

सक्रिय इंसुलिन अणु दो पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला से बना एक छोटा प्रोटीन है। ए-चेन में 21 अमीनो एसिड होते हैं, और बी-चेन में 30 अमीनो एसिड होते हैं, जो दो डिस्ल्फाइड बांडों द्वारा मिलकर जुड़े होते हैं। एक तिहाई डिस्ल्फाइड बांड ए-चेन के भीतर मौजूद हैं। यह विशिष्ट तीन-आयामी संरचना इंसुलिन रिसेप्टर के लिए बाध्यकारी के लिए महत्वपूर्ण है। सह-सचिवित सी-पेप्टाइड, लंबे समय से निष्क्रिय होने के लिए सोचा गया है, संवहनी स्वास्थ्य और सेलुलर मरम्मत में संभावित भूमिकाओं के साथ एक सक्रिय पेप्टाइड के रूप में उभरा है, जिससे यह नैदानिक परीक्षण में एक्सोजेनस प्रशासन से एंडोजेनस इंसुलिन उत्पादन को अलग करने के लिए एक मूल्यवान बायोमार्कर बन गया है।

मधुमेह के स्पेक्ट्रम में इंसुलिन

मधुमेह मेलेटस चयापचय विकारों का एक विषम समूह है जो हाइपरग्लिसेमिया की उपस्थिति से एकीकृत है। मूलभूत विकृति हमेशा इंसुलिन स्राव, कार्रवाई या दोनों में कमी शामिल है। इस इंसुलिन की कमी की विशिष्ट प्रकृति मधुमेह के प्रकार को परिभाषित करती है।

टाइप 1 मधुमेह: एक ऑटोइम्यून आक्रमण

टाइप 1 डायबिटीज (T1D) एक ऑटोइम्यून स्थिति है जो अग्नाशय बीटा कोशिकाओं के चयनात्मक विनाश की विशेषता है। इस प्रक्रिया को ऑटोरिएक्टिव टी-सेल्स द्वारा मध्यस्थता की जाती है जो विशिष्ट बीटा-सेल एंटीजनों को पहचानती है, जैसे कि इंसुलिन स्वयं, ग्लूटामिक एसिड डिकार्बोक्साइलेज (GAD65), और जिंक ट्रांसपोर्टर 8 (ZnT8)। आनुवंशिक प्रवृत्ति में उच्च जोखिम वाले मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (HLA) haplotypes, विशेष रूप से HLA-DR3 और HLA-DR4 शामिल हैं। पर्यावरणीय ट्रिगर्स, संभावित रूप से एंटरोवायरल संक्रमण सहित, को आनुवंशिक रूप से अनुवांशिक रूप से व्यक्तियों में ऑटोइम्यूनियल संक्रमणों को शुरू करने के लिए शुरू करने के लिए माना जाता है।

विनाश प्रगतिशील है। एक "honeymoon अवधि" अक्सर निदान के तुरंत बाद होती है, जो अवशिष्ट बीटा-सेल फ़ंक्शन को दर्शाता है जो अस्थायी रूप से exogenous इंसुलिन की आवश्यकता को कम करता है। हालांकि, यह चरण अंततः समाप्त होता है, जिसके परिणामस्वरूप पूर्ण इंसुलिन की कमी होती है। T1D वाले व्यक्तियों को जीवन को बनाए रखने और मधुमेह केटोएसिडोसिस (DKA) को रोकने के लिए आजीवन इंसुलिन थेरेपी की आवश्यकता होती है।

टाइप 2 मधुमेह: प्रतिरोध और प्रगतिशील कमी

टाइप 2 डायबिटीज (T2D) मूल रूप से इंसुलिन प्रतिरोध की एक बीमारी है जो प्रगतिशील बीटा सेल डिसफंक्शन के साथ मिलकर बनती है। शुरुआती चरणों में, शरीर के लक्ष्य ऊतकों (मसालेदार, यकृत, वसा) इंसुलिन संकेतन के लिए कम उत्तरदायी हो जाते हैं। अग्न्याशय सामान्य ग्लूकोज स्तर को बनाए रखने के लिए इंसुलिन (hyperinsulinemia) की उच्च मात्रा को गुप्त करके क्षतिपूर्ति करता है। समय के साथ, बीटा कोशिकाएं अब इस अतिसंवेदनशीलता को बनाए रख सकती हैं, जिससे सापेक्ष इंसुलिन की कमी और अतिवृद्धि के कारण हो सकती हैं।

प्रमुख जोखिम कारकों में शामिल हैं visceral मोटापा, शारीरिक निष्क्रियता, आनुवंशिक पृष्ठभूमि, और उम्र बढ़ने। वसा ऊतक रोग, विशेष रूप से विस्कोरल वसा से भड़काऊ adipokine (जैसे TNF-alpha और IL-6) की रिहाई, सीधे प्रणालीगत इंसुलिन प्रतिरोध में योगदान देता है। T2D का प्रबंधन आम तौर पर जीवनशैली संशोधन और मौखिक एजेंटों (जैसे मेथफॉर्मिन) के साथ शुरू होता है, लेकिन बीटा सेल गिरावट की प्रगतिशील प्रकृति के कारण, कई व्यक्तियों को अंततः ]]] एक्सोजेनस इंसुलिन की आवश्यकता होती है ताकि चयापचय लक्ष्य प्राप्त हो सके।

मधुमेह के अन्य रूपों

गर्भावस्था के दौरान गर्भावस्था के दौरान गर्भावस्था के दौरान जेस्टेशनल डायबिटीज मेलिटस (GDM) उत्पन्न होता है, जो महत्वपूर्ण इंसुलिन प्रतिरोध को प्रेरित करता है। जबकि GDM आमतौर पर प्रसव के बाद हल करता है, यह महिलाओं को जीवन में T2D के विकास के लिए उच्च जोखिम की पहचान करता है। अन्य कम आम रूपों में वयस्कों में मोनोजेनिक डायबिटीज (MODY), अव्यक्त ऑटोइम्यून डायबिटीज (LADA) शामिल हैं, जो T1D और T2D दोनों की विशेषताएं प्रदर्शित करता है), और अग्नाशय रोग (जैसे, सिस्टिक फाइब्रोसिस, अग्नाशयशोथ) से माध्यमिक मधुमेह की पहचान करता है।

इंसुलिन कार्रवाई का सेलुलर तंत्र

इंसुलिन इंसुलिन रिसेप्टर (IR) के लिए बाध्य करके अपने जैविक प्रभाव को लागू करता है, लक्ष्य कोशिकाओं की सतह पर पाया जाने वाला एक ट्रांसमेम्बर्रेन टायरोसिन किनेज़ रिसेप्टर। रिसेप्टर के अल्फा-सब्युनिट में इंसुलिन का बंधन एक अनुरूप परिवर्तन पैदा करता है जो बीटा-सब्युनिट में टाइरोसिन किनेज़ डोमेन को सक्रिय करता है, जिससे रिसेप्टर के स्वयं के ऑटोफोस्फाइलेशन और इंट्रासेलुलर डॉकिंग प्रोटीन के बाद के फॉस्फोरिलेशन, मुख्य रूप से इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट (IRS) परिवार का नेतृत्व होता है।

फॉस्फोरिलेटेड आईआरएस प्रोटीन मचान अणुओं के रूप में कार्य करते हैं, दो प्रमुख संकेतन कैस्केड शुरू करते हैं। फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज़ (PI3K)-Akt pathway इंसुलिन के अधिकांश चयापचय कार्यों के लिए जिम्मेदार है, जिसमें मांसपेशियों और वसा ऊतकों में कोशिका झिल्ली के लिए GLUT4 ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों का स्थानांतरण शामिल है। माइटोजन-सक्रिय प्रोटीन किनेज़ (MAPK) पथमार्ग ] मुख्य रूप से मांसपेशियों और वसा ऊतकों में वृद्धि-प्रचार और इंसुलिन के जीन नियामक प्रभाव को मध्यस्थता करता है।

GLUT4 का ट्रांसलोकेशन कंकाल की मांसपेशियों में ग्लूकोज अपटेक के लिए दर सीमित कदम है। एक इंसुलिन प्रतिरोधी अवस्था में, ये संकेत पथ खराब हो जाते हैं, अक्सर आईआरएस प्रोटीन (इन्फेक्टरी सिग्नल या अतिरिक्त लिपिड द्वारा संचालित) के सेरिन फॉस्फोरिलेशन के कारण, जो सामान्य टाइरोसिन फॉस्फोरिलेशन कैस्केड को रोकता है। यह बताता है कि इंसुलिन प्रतिरोध टी 2 डी और चयापचय सिंड्रोम की एक मुख्य विशेषता क्यों है।

इंसुलिन के व्यापक चयापचय कार्य

जबकि रक्त ग्लूकोज को कम करने के लिए सबसे अच्छा जाना जाता है, इंसुलिन एक शक्तिशाली अनाबोलिक हार्मोन है जो सभी तीन प्रमुख मैक्रोन्यूट्रिएंट्स: कार्बोहाइड्रेट, वसा और प्रोटीन के भंडारण को समन्वयित करता है।

ग्लूकोस होमोस्टेसिस

इंसुलिन शरीर का प्राथमिक ग्लूकोज-कम हार्मोन है। यह कंकाल की मांसपेशी और वसा ऊतकों में ग्लूकोज को ऊपर की ओर ले जाने में मदद करता है। यकृत में, इंसुलिन ग्लूकोनेजेनिस (गैर कार्बोहाइड्रेट पूर्ववर्ती से ग्लूकोज का उत्पादन) को दबा देता है और ग्लुकोजेनेसिस ( भंडारण के लिए ग्लिसोजेन का संश्लेषण) को उत्तेजित करता है। भोजन के बाद, इंसुलिन में वृद्धि यह सुनिश्चित करती है कि ग्लूकोज लोड तेजी से रक्तप्रवाह से साफ़ हो जाता है और भविष्य की ऊर्जा मांगों के लिए संग्रहीत हो जाता है।

लिपिड चयापचय और भंडारण

इंसुलिन शक्तिशाली रूप से वसा के रूप में ऊर्जा भंडारण को बढ़ावा देता है। वसा ऊतकों में, यह लिपोप्रोटीन लाइपेस (एलपीएल) को उत्तेजित करता है, जो हाइड्रोलाइज ट्राइग्लिसराइड्स को लिपोप्रोटीन को फैलाने से रोकता है, जिससे मुक्त फैटी एसिड के उत्थान की अनुमति मिलती है। यह समवर्ती रूप से हार्मोन-संवेदनशील लाइप्स (एचएसएल) को रोकता है, जो संचलन (लिपोलिसिस) में संग्रहीत फैटी एसिड की रिहाई को अवरुद्ध करता है। यकृत में, इंसुलिन डी नोवो लिपोजेनेसिस को बढ़ावा देता है, जो ट्राइग्लिसराइड्स के रूप में भंडारण के लिए वसायुक्त एसिड में अतिरिक्त ग्लूकोज का रूपांतरण करता है।

प्रोटीन संश्लेषण और मांसपेशी रखरखाव

इंसुलिन कंकाल की मांसपेशियों के लिए एक महत्वपूर्ण उपचय संकेत के रूप में कार्य करता है। यह मांसपेशियों की कोशिकाओं में अमीनो एसिड के उत्थान को उत्तेजित करता है और mTOR] सिग्नलिंग पथमार्ग के सक्रियण के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण को बढ़ावा देता है। इसके साथ ही, इंसुलिन शक्तिशाली रूप से प्रोटीन टूटने (प्रोटेओलिसिस) को रोकता है। यह शुद्ध सकारात्मक नाइट्रोजन संतुलन दुबला शरीर द्रव्यमान और ऊतक मरम्मत को बनाए रखने के लिए आवश्यक है। इंसुलिन की कमी, जैसा कि अनियंत्रित T1D में देखा गया है, गहरी मांसपेशी बर्बादी और catabolism की ओर जाता है।

इंसुलिन थेरेपी: डिस्कवरी से एडवांस्ड एनालॉग्स तक

चिकित्सीय इंसुलिन का विकास दवा इतिहास में एक मील का पत्थर की उपलब्धि का प्रतिनिधित्व करता है, जो कच्चे पशु के अर्क से सटीक फार्माकोकेनेटिक प्रोफाइल के साथ अत्यधिक इंजीनियर डिजाइनर अनुरूपता तक जाता है।

इंसुलिन तैयारी का विकास

पहला इंसुलिन थेरेपी ने बोवेन या पोर्सिन पैन क्रीज से निष्कर्षों का उपयोग किया। जबकि जीवन की बचत, ये जानवर इंसुलिन मानव इंसुलिन से अमीनो एसिड अनुक्रम में थोड़ा भिन्न होते हैं, जिससे एलर्जी प्रतिक्रियाओं और एंटीबॉडी गठन होता है। 1970s और 1980s में, पुनः संयोजक डीएनए प्रौद्योगिकी ने सिंथेटिक "मानव" इंसुलिन (जैसे, हुमुलिन, नोवोलिन) के उत्पादन को E. Coli] या खमीर में सक्षम किया। अगली पीढ़ी ने इंसुलिन एनालॉग्स पेश किया, जहां विशिष्ट अमीनो एसिड को अवशोषण और कार्रवाई की अवधि में बदलाव लाने के लिए प्रतिस्थापित किया गया है।

आधुनिक इंसुलिन के फार्माकोडायनामिक्स और प्रकार

आधुनिक इंसुलिन थेरेपी एक "बेसल-बोलस" रेजिमेंट पर निर्भर करती है जो शरीर के प्राकृतिक पैटर्न की नकल करती है इंसुलिन स्राव।

  • ]Rapid-acting एनालॉग: (Insulin lispro, aspart, glulisine) Subcutaneous इंजेक्शन मिनट के भीतर एक शुरुआत पैदा करता है, 30-90 मिनट में एक चोटी, और 3-5 घंटे की अवधि। नए अल्ट्रा-rapid योगों (Fiasp, Lyumjev) भी तेजी से अवशोषण है, बेहतर मैच पोस्टप्रैंडियल ग्लूकोज एक्सर्सन के लिए डिज़ाइन किया गया है।
  • ]Short-acting "Regular" इंसुलिन: एक धीमी शुरुआत और लंबे शिखर के साथ एक पुराने सूत्रीकरण, मुख्य रूप से intravenous infusions या कुछ पंप प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया।
  • ]]इंटरमीडिएट-एक्टिंग एनपीएच इंसुलिन: में अवशोषण में देरी के लिए प्रोटामाइन होता है, जिसके परिणामस्वरूप इंजेक्शन के कई घंटे बाद एक स्पष्ट चोटी होती है। इसे मोटे तौर पर बेसल कवरेज के लिए लंबे समय तक अभिनय एनालॉग्स द्वारा प्रतिस्थापित किया गया है।
  • लंबे समय से अभिनय एनालॉग: (Insulin glargine, detemir, degludec) ये एक विस्तारित अवधि पर अपेक्षाकृत फ्लैट, "peakless" प्रोफ़ाइल प्रदान करते हैं। गलर्जिन यू-100 लगभग 24 घंटे तक रहता है, जबकि degludec (U-100 या U-200) 42 घंटे से अधिक कार्रवाई की अवधि प्रदान करता है, जो अधिक खुराक लचीलापन और हाइपोग्लाइसीमिया के कम जोखिम की पेशकश करता है।
  • ]Inhaled Insulin: (Afrezza) तेजी से अभिनय शुष्क पाउडर फेफड़ों में साँस लेने के लिए। इसके अद्वितीय फार्माकोकेनेटिक्स एक बहुत तेजी से शुरुआत और छोटी अवधि की पेशकश करते हैं, पहली चरण इंसुलिन प्रतिक्रिया की नकल करते हैं, लेकिन pulmonary समारोह की निगरानी की आवश्यकता है।

आधुनिक वितरण प्रणाली और निगरानी

इंसुलिन डिलीवरी शीशी और सिरिंज से कहीं आगे बढ़ गई है। इंसुलिन पेन सुविधा और खुराक सटीकता प्रदान करते हैं। इंसुलिन पंप (निरंतर सबक्युटेनस इंसुलिन जलसेक), सीएसआईआई एक सतत बेसल दर और ऑन-डिमांड बोलस प्रदान करते हैं। निरंतर ग्लूकोज मॉनिटर (सीजीएम) वाले पंपों के एकीकरण ने हाइब्रिड बंद लूप सिस्टम (आर्टिफिसिअल पैनक्रास) को बढ़ा दिया है, जहां एक स्मार्ट एल्गोरिथ्म स्वचालित रूप से वास्तविक समय ग्लूकोज रीडिंग के आधार पर इंसुलिन वितरण को समायोजित करता है, जो आत्म-प्रबंधन के बोझ को काफी कम करता है और समय-समय पर स्थिति में सुधार करता है। [[FLT: 3 मधुमेह]

इंसुलिन थेरेपी के नैदानिक चुनौतियों को नेविगेट करना

अपनी जीवन-बचत क्षमताओं के बावजूद, इंसुलिन थेरेपी महत्वपूर्ण नैदानिक चुनौतियों को प्रस्तुत करती है, जिसके लिए रोगी शिक्षा और चिकित्सा निरीक्षण की आवश्यकता होती है।

]Hypoglycemia इंसुलिन थेरेपी का सबसे आम और खतरनाक तीव्र जटिलता है। ऐसा तब होता है जब इंसुलिन खुराक भोजन या अंतर्जात उत्पादन से शरीर की ग्लूकोज आपूर्ति से अधिक हो जाती है। लक्षण स्वायत्त सक्रियण (स्वीटिंग, tremor, palpitation) से लेकर न्यूरोग्लाइकोपेनिक प्रभाव (संवहन, दौरे, चेतना की हानि) तक होते हैं। गंभीर हाइपोग्लाइसीमिया को ग्लुकोगन या अंतःशिरा dextrose के साथ तत्काल हस्तक्षेप की आवश्यकता होती है। हाइपोग्लाइसेमिया का डर एक प्रमुख मनोवैज्ञानिक बाधा है जो अक्सर रोगियों को अपनी इंसुलिन खुराक को अनुकूलित करने से रोकता है।

]वजन लाभ इंसुलिन शुरू करने और गहनता का एक अक्सर अवांछित साइड इफेक्ट है। वसा भंडारण को बढ़ावा देकर, ग्लूकोसुरिया को कम करने और catabolic राज्य को कम करने से, इंसुलिन थेरेपी शरीर के वजन में महत्वपूर्ण वृद्धि हो सकती है। मेथफॉर्मिन, जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट या एसजीएलटी 2 अवरोधक का उपयोग इस प्रभाव को टाइप 2 मधुमेह में कम करने में मदद कर सकता है।

]Lipodystrophy और इंजेक्शन साइट मुद्दों, जिसमें लिपोहाइपरट्रॉफी (वसार गांठ) और लिपोएट्रोफी (वसार अवसाद) शामिल हैं, एक ही क्षेत्र में बार-बार इंजेक्शन से उत्पन्न होते हैं। इन क्षेत्रों में अनियमित इंसुलिन अवशोषण होता है, जिससे बिना ग्लूकोज़ की परिवर्तनशीलता होती है। इंजेक्शन साइटों को घुमाना और प्रत्येक इंजेक्शन के लिए नई सुई का उपयोग करना आवश्यक निवारक उपाय है।

Cost and Access formidable बाधाओं को बनाए रखा है। एनालॉग इंसुलिन की बढ़ती कीमतों ने कुछ क्षेत्रों में एक सार्वजनिक स्वास्थ्य संकट पैदा किया है, जिससे मरीजों को उनके इंसुलिन को जन्म दिया है - एक अभ्यास जो तेजी से घातक हो सकता है। बायोसिमलर इंसुलिन और रोगी सहायता कार्यक्रमों के बारे में जागरूकता चिकित्सकों के लिए महत्वपूर्ण है। ]] FDA मार्गदर्शन प्रदान करता है ] ] इंसुलिन उत्पादों के बीच सुरक्षित रूप से स्विच करने और विस्तार में जैव-सिमिलर की भूमिका को समझने के लिए।

इंसुलिन और मधुमेह देखभाल के भविष्य लैंडस्केप

इंसुलिन थेरेपी में सुधार करने में अनुसंधान एक त्वरित गति पर जारी है। कई फ्रंटियर्स असाधारण वादा रखते हैं। Glucose-responsive इंसुलिन (GRI) , या "स्मार्ट इंसुलिन" को केवल तभी सक्रिय होने के लिए डिज़ाइन किया गया है जब रक्त शर्करा के स्तर में वृद्धि होती है, और जब स्तर सामान्य हो जाता है, तो संभवतः हाइपोग्लाइसीमिया के जोखिम को समाप्त कर देता है। Oral इंसुलिन ] निर्माण को गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट से बचने के लिए इनकैप्सुलेशन तकनीकों का उपयोग करके विकसित किया जा रहा है, जो नाटकीय रूप से प्रसव को आसान बना सकता है और पालन में सुधार कर सकता है।

beta-cell प्रतिस्थापन चिकित्सा में स्टेम सेल-विकास बीटा कोशिकाओं की सुरक्षा शामिल है जो उन्हें प्रतिरक्षा हमले से बचाते हैं, संभवतः टी1डी के लिए कार्यात्मक इलाज की पेशकश प्रणालीगत इम्यूनोसप्रेशन की आवश्यकता के बिना। Immunotherapy] इन वास्तविकताओं के लिए महत्वपूर्ण बीटा सेल विनाश के पहले ऑटोइम्यून हमले को रोकने के उद्देश्य से (प्रीवेशन परीक्षणों) टी1डी के लिए अंतिम लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करता है। JFlang]

निष्कर्ष: मास्टर मेटाबोलिक नियामक

इंसुलिन एक साधारण ग्लूकोज कम दवा से कहीं अधिक है। यह एक अति सुंदर विनियमित अनाबोलिक हार्मोन है जो मानव शरीर में ईंधन के भंडारण और उपयोग को नियंत्रित करता है। बीटा सेल में इसके जटिल आणविक संश्लेषण से इसके जटिल डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड तक, इंसुलिन कार्बोहाइड्रेट, लिपिड और प्रोटीन के चयापचय को ऑर्केस्ट्रेट करता है। मधुमेह के रोगजनन इंसुलिन स्राव, कार्रवाई या दोनों के रोग से अविभाज्य है। जबकि इंसुलिन की खोज 100 साल पहले एक घातक बीमारी को एक प्रबंधनीय स्थिति में बदल देती है, आधुनिक विज्ञान भौतिक विज्ञान की सीमाओं को धक्का देती है, जो अंततः शारीरिक समझ के लिए एकमात्र स्वस्थ व्यक्ति है।