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The role of epigenetics in Obesity and मधुमेह जोखिम (Across Generations)

एपिजेनेटिक्स मूल रूप से बदल रहा है कि वैज्ञानिक मोटापे और टाइप 2 मधुमेह जैसे पुरानी बीमारियों के विकास और विरासत को कैसे समझते हैं। जबकि मानव जीनोम एक निश्चित डीएनए अनुक्रम प्रदान करता है, एपिजेनेटिक तंत्र से पता चलता है कि जीन गतिविधि को पर्यावरणीय संकेतों द्वारा गतिशील रूप से विनियमित किया जाता है। आहार, शारीरिक गतिविधि, तनाव और रसायनों के संपर्क में सभी क्रोमैटिन से परे जैव रासायनिक संशोधनों को प्रेरित कर सकते हैं - प्राथमिक रूप से डीएनए मिथाइलेशन और हिस्टोन एसिटिलेशन - जो अंतर्निहित आनुवंशिक कोड को बदलने के बिना जीन ट्रांसक्रिप्शन को बदल सकते हैं। इन संशोधनों में चयापचय और रोग संवेदनशीलता पर गहरा और स्थायी प्रभाव हो सकता है। अधिकांश सम्मोचन उन बच्चों के लक्षण को प्रभावित कर सकते हैं जो उनके जन्मजाति को प्रभावित कर सकते हैं।

आणविक स्तर पर epigenetic तंत्र

epigenetic निशान एक नियामक परत है कि पता लगाता है कि जो जीन पर या एक दिए गए सेल प्रकार में बंद कर दिया जाता है के रूप में काम करते हैं। दो प्रमुख तंत्र क्षेत्र पर हावी:

  • DNA methylation: CpG dinucleotides के भीतर साइटोसिन अवशेषों की 5-कार्बन स्थिति के लिए एक methyl समूह के सहसंतुलित जोड़। इस प्रक्रिया को डीएनए methyltransferases (DNMTs) द्वारा उत्प्रेरित किया जाता है। उच्च CpG घनत्व वाले प्रमोटर क्षेत्रों को अक्सर सक्रिय जीन में असंख्य किया जाता है; अतिसंक्षिप्तता आम तौर पर ट्रांसक्रिप्शन कारक बाध्यकारी और methyl-binding प्रोटीन की भर्ती को रोकने के द्वारा ट्रांसक्रिप्शन को चुप्पी करती है। भ्रूण के दौरान डीएनए methylation पैटर्न स्थापित किए जाते हैं और अपेक्षाकृत स्थिर होते हैं लेकिन पर्यावरणीय कारकों द्वारा फिर से तैयार किया जा सकता है।
  • Histone संशोधन : Histones - प्रोटीन जो डीएनए को न्यूक्लियोसोम में पैकेज करते हैं - नीचे के ट्रांसलेशनल संशोधन जैसे कि एसिटिलेशन, मिथाइलेशन, फॉस्फेटोरिज़ेशन, और यूबिकेशन। लाइसिन अवशेषों (जैसे, H3K9ac) की Acetylation सकारात्मक आरोपों को निष्क्रिय करता है, क्रोमैटिन को आराम देता है और ट्रांसक्रिप्शन को सुविधाजनक बनाता है। हिस्टोन डी एसिटाइलेज़ (HDACs) द्वारा Deacetylation क्रोमैटिन को संघनित करता है और जीन अभिव्यक्ति को दबा देता है।

इसके अतिरिक्त, गैर कोडिंग RNAs] जैसे माइक्रोआरएनए और लंबे गैर कोडिंग RNAs (lncRNAs) विशिष्ट जीनोमिक loci के लिए epigenetic संशोधक गाइड। उदाहरण के लिए, lncRNAs बहुसंख्यक संपीड़न परिसरों को चुपचाप विकास जीनों में भर्ती कर सकता है। साथ में, ये सिस्टम एक जटिल नियामक नेटवर्क बनाते हैं जो पर्यावरणीय इनपुट, ऑर्केस्ट्रेट सेल भेदभाव का जवाब देते हैं और पूरे जीवन में ऊतक विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति को बनाए रखते हैं।

मोटापे और टाइप 2 मधुमेह में epigenetic हस्ताक्षर

मोटापा और टाइप 2 मधुमेह (T2D) आनुवंशिकी, पर्यावरण और epigenetics के बीच बातचीत से प्रेरित जटिल विकार हैं। केस-कंट्रोल अध्ययन और बड़े कोहोर्ट विश्लेषण ने चयापचय रूप से प्रासंगिक ऊतकों में Reproduible epigenetic परिवर्तन की पहचान की है।

Adipose Tissue में epigenetic परिवर्तन

मोटापे वाले व्यक्तियों से ऊतक को अलग करता है, FTO (वसा द्रव्यमान और मोटापे से ग्रस्त) जीन का हाइपोमेथिलेशन बढ़े हुए BMI और कमर परिधि के साथ प्रमुखता। FTO locus मोटापे के लिए सबसे दृढ़ता से जुड़े आनुवंशिक जोखिम प्रकारों में से एक है, लेकिन epigenetic विविधता इसके अंतर-क्षतिग्रस्त ऊतकों को जोड़ने वाली एक प्रणाली प्रदान करती है।

अग्नाशय द्वीपसमूह में Epigenetic Dysregularion

T2D दाताओं से अग्नाशय बीटा कोशिकाओं में, इंसुलिन जीन (INS) प्रमोटर ] का हाइपरमेथाइलेशन इंसुलिन स्राव को कम करने के साथ जुड़ा हुआ है। मानव की एक जेनोम-व्यापक अध्ययन में T2D और गैर मधुमेह दाताओं के बीच 800 विभेदक रूप से मिथाइलेटेड क्षेत्रों को पता चला, कई बीटा सेल समारोह और ग्लूकोज चयापचय में शामिल जीनों में। इसके अलावा, ] बढ़ी HDAC गतिविधि [[FLT: 3] मधुमेह रोगियों के इसलेट में उनके शरीर की कमी के लिए हानिकारक हो सकती है।

विकास के दौरान epigenetic प्रोग्रामिंग

]स्वास्थ्य और बीमारी (DOHAD) परिकल्पना के विकास मूल यह बताता है कि प्रारंभिक जीवन एक्सपोजर लंबे समय तक चयापचय स्वास्थ्य को आकार देता है। Epigenetics इस घटना के लिए आणविक आधार प्रदान करता है।

डच हंगर शीतकालीन और अन्य महामारी विज्ञान साक्ष्य

डच हंगर शीतकालीन (1944-1945) एक ऐतिहासिक प्राकृतिक प्रयोग है। अकाल के दौरान गर्भधारण से मोटापे, ग्लूकोज असहिष्णुता और वयस्कता में हृदय रोग की बढ़ती दर दिखायी गई। इन व्यक्तियों के दशकों के एपिजेनेटिक विश्लेषण ने आईजीएफ 2 लोकोकस पर डीएनए मिथाइलेशन को बदल दिया, साथ ही साथ विकास और चयापचय जैसे कि ]]INSIGF, HNF4A, और LEP में शामिल जीनों में समान रूप से संभोग के साथ जुड़े हुए समय-समय पर यौन-विशिष्ट और निर्भर थे।

मातृ मोटापे, भू-स्थानिक मधुमेह, और अंतःस्नातक प्रभाव

मातृ मोटापे और गर्भावस्था मधुमेह विश्व स्तर पर बढ़ रहा है और अगली पीढ़ी पर epigenetic अंक छोड़ दिया। मोटापे से ग्रस्त माताओं के बच्चों को मोटापे और T2D का खतरा बढ़ गया है। कृंतक मॉडल में, मातृ मोटापे का परिचय ] hypothalamic POMC जीन का हाइपोथालेमिकता, जो मानसिक चयापचय को नियंत्रित करता है, गर्भावस्था के दौरान अतिphagia और वजन बढ़ने का खतरा बढ़ जाता है। मोटापे से मानव संक्रामक ऊतक का विश्लेषण ]LEP, NR3C1 (glucocoroid-amino-diphenyl) पर परिवर्तन प्रकट होता है।

ट्रांसजेनरेशनल एपियोजेनेटिक इनहेरिटेंस: पशु मॉडल से लेकर मानव तक

epigenetics का सबसे provocative पहलू यह संभावना है कि अधिग्रहित epigenetic निशान को संतानों के लिए प्रेषित किया जा सकता है जो सीधे पर्यावरणीय ट्रिगर के सामने नहीं थे-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

रोडेंट स्टडीज से सशक्त साक्ष्य

] agouti व्यवहार्य पीले (Avy) माउस एक क्लासिक मॉडल है। Avy allele एक intracisternal A कण (IAP) retrotransposon upstream of the Eastigen; इसकी methylation स्थिति कोट रंग और मोटापे को निर्धारित करती है। गर्भवती बांधों को दूध पिलाने के साथ मिथाइल डोनर (फोलिक एसिड, विटामिन B12, choline, बीटाइन) methylation राज्य को बदल देता है, दुबला, भूरे रंग की संतान पैदा करता है। यह प्रभाव कई पीढ़ियों के माध्यम से जारी रह सकता है, यह दर्शाता है कि पुरुष आहार गर्भावस्था के अंतःसंयोजन के साथ गर्भवती डीएनए के प्रभाव को प्रभावित कर सकता है।

मानव साक्ष्य: चुनौतियां और क्लूस

मानव टीईआई लंबे पीढ़ी के समय, आनुवंशिक संप्रेषण और नैतिक बाधाओं के कारण अध्ययन करने के लिए अधिक कठिन है। Overkalix अध्ययन स्वीडन में पाया गया कि उनके धीमी गति से विकास अवधि (लगभग 9-12 वर्षों) के दौरान पैतृक दादा की खाद्य उपलब्धता ने नाभिकीय मृत्यु दर और नाभिकीय जांच में मधुमेह जोखिम की भविष्यवाणी की है। ये यौन-विशिष्ट, ट्रांसजेनरेशनल कोरिलेशन epigenetic संचरण के अनुरूप हैं। हाल ही में अध्ययनों में पहचान की गई है इन चयापचयों में मानव चयापचय के परिणाम के साथ अंतर है।

एपिजेनेटिक मार्क्स को उलटना: हस्तक्षेप और उपचार

निश्चित आनुवंशिक उत्परिवर्तन के विपरीत, epigenetic अंक गतिशील रूप से विनियमित और संशोधित कर रहे हैं। यह प्रतिवर्तीता मोटापे और मधुमेह को रोकने या इलाज के लिए चिकित्सकीय अवसर प्रदान करती है।

जीवन शैली और पोषण संबंधी हस्तक्षेप

गंभीर व्यायाम epigenetic remodeling के लिए सबसे शक्तिशाली उपकरण बने हुए हैं। A Mediterranean आहार polyphenols में अमीर, ओमेगा-3 फैटी एसिड, और फाइबर को सूजन से संबंधित जीनों जैसे IFNG, TNF, और IL6 चयापचय में कमी] के साथ जोड़ा गया है।

औषधीय और जीन-एडिटिंग दृष्टिकोण

दवा है कि डीएनएमटी (जैसे, एज़ासिटिडिन, डिकिटाबाइन) या एचडीएसी (जैसे, वेरिनोस्टैट, रॉमीडिप्सिन) को कैंसर के लिए अनुमोदित किया जाता है और अब चयापचय रोग के लिए खोज की जा रही है। माउस मॉडल में, HDAC अवरोधक [[FLT1]] जैसे कि उप-ऑलैण्डिक चुप्पी (Saphasylor)] के लिए एक विशिष्ट समाधान है।

नैतिक, कानूनी और सामाजिक निहितार्थ

यदि epigenetic निशान विरासत में लिया जा सकता है, तो परिणाम भविष्य की पीढ़ियों तक व्यक्ति से परे बढ़ाते हैं। यह गर्भवती होने से पहले लड़कियों और युवा महिलाओं के लिए पर्याप्त पोषण सुनिश्चित करने के लिए उन्हें पीढ़ियों के पार होने का लाभ हो सकता है। उसी समय, ]]Epigenetic fatalism]]]]]] का खतरा है। उदाहरण के लिए, गर्भवती होने से पहले लड़कियों और युवा महिलाओं के लिए पर्याप्त पोषण सुनिश्चित करना अभी भी आवश्यक है।

गोपनीयता मुद्दे भी उभरते हैं: यदि epigenetic प्रोफाइलिंग पीढ़ियों में रोग जोखिम की भविष्यवाणी कर सकता है, तो इस जानकारी तक पहुंच होनी चाहिए? बीमाकर्ता या नियोक्ता "उच्च जोखिम" epigenetic पैटर्न वाले व्यक्तियों के खिलाफ भेदभाव कर सकते हैं, भले ही एकल epialleles की भविष्यवाणियों की शक्ति अभी भी सीमित है। नियामक ढांचे को व्यक्तिगत अधिकारों की सुरक्षा के साथ epigenetic दवा के वादा को संतुलित करने की आवश्यकता होगी। अंत में, शोधकर्ताओं को यह सुनिश्चित करना चाहिए कि विविध आबादी में epigenetic अध्ययन स्वास्थ्य असमानताओं को सुदृढ़ नहीं करते हैं या कुछ समूहों के स्टिगमटिमाण के कारण होते हैं।

भविष्य निर्देशन और नैदानिक अनुवाद

क्षेत्र परिपक्व होने के रूप में, कई एवेन्यू वादा करते हैं। ]Epigenetic biomarkers रक्त या लार में चयापचय जोखिम का प्रारंभिक पता लगाने में सक्षम हो सकता है, इससे पहले नैदानिक लक्षण दिखाई देते हैं। उदाहरण के लिए, PPARGC1A] पर methylation, या [FLT: LT-ABCG1 ] (Polypse-types, data will be the reposit, and the data will be the alt-type, and the data will be the alt-type of the alt-types.

चिकित्सीय मोर्चे पर, लक्षित epigenetic दवाओं या CRISPR आधारित संपादन के साथ जीवन शैली हस्तक्षेप के संयोजन से मोटापे और मधुमेह के अंतर-जनन चक्र को तोड़ सकता है। नैदानिक परीक्षणों का परीक्षण HDAC अवरोधकों के लिए गैर-alcoholic फैटी जिगर रोग और इंसुलिन प्रतिरोध चल रहे हैं। अंत में, ]Epigenetic घड़ियों का विकास - डीएनए methylation पर आधारित जैविक उम्र के उपाय - हस्तक्षेप की प्रभावशीलता की निगरानी में मदद कर सकते हैं और दीर्घकालिक स्वास्थ्य परिणामों की भविष्यवाणी कर सकते हैं।

निष्कर्ष

महामारी विज्ञान पर्यावरण और जीनोम के बीच एक गतिशील इंटरफ़ेस प्रकट करता है, यह बताता है कि जीवनशैली और प्रारंभिक जीवन जोखिम मोटापे के जोखिम को आकार देता है और टाइप 2 मधुमेह है। डीएनए methylation, हिस्टोन संशोधन, और गैर कोडिंग आरएनए, आहार, तनाव और विषाक्त पदार्थों के माध्यम से चयापचय रूप से महत्वपूर्ण ऊतकों जैसे कि वसा, मांसपेशी और अग्नाशय की जीवनशैली में जीन अभिव्यक्ति को फिर से व्यवस्थित कर सकते हैं।

आगे पढ़ने के लिए: ]Nature समीक्षा आनुवंशिकी transgenerational epigenetic विरासत पर लेख]; WHO मोटापे पर तथ्य पत्र ]] पब मेड में बैरिएट्रिक सर्जरी के बाद epigenetic परिवर्तन की प्रणालीगत समीक्षा ]; WHO मोटापे पर तथ्य पत्र ]] ]]]] ]]]]]