ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ को समझना: जीन और पर्यावरण का एक जटिल इंटरप्ले

ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ (AIP) अग्नाशय ऊतक पर एक प्रतिरक्षा-मध्यस्थ हमले द्वारा संचालित पुरानी अग्नाशयशोथ का एक अलग रूप है। शराब या पित्त पत्थर से जुड़े शास्त्रीय क्रोनिक अग्नाशयशोथ के विपरीत, एआईपी प्रतिरक्षा सहनशीलता में टूटने से उत्पन्न होता है, जिससे सूजन, फाइब्रोसिस और घटनात्मक एक्सोक्राइन और अंतःस्रावी विकार होता है। रोग दो मान्यता प्राप्त उपप्रकारों में प्रकट होता है: प्रकार 1, उन्नत सीरम IgG4 और प्रणालीगत भागीदारी से जुड़ा हुआ है, और टाइप 2, जो आम तौर पर पृथक अग्नाशय सूजन और न्यूट्रोफिलिक घुसपैठ के साथ प्रस्तुत करता है।

आनुवंशिक कारक

परिवार और जनसंख्या अध्ययन एआईपी में एक पर्याप्त हेरिटेबल घटक को इंगित करते हैं, जिसमें रोगियों के पहले डिग्री के रिश्तेदार हैं जो ऑटोइम्यून विकारों का मामूली रूप से ऊंचा जोखिम दिखाते हैं। सबसे मजबूत आनुवंशिक संघ क्रोमोसोम 6 पर मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) क्षेत्र के भीतर होते हैं, जो एंटीजन प्रस्तुति और प्रतिरक्षा विनियमन के लिए केंद्रीय अणुओं को एन्कोड करता है। विशिष्ट एचएलए haplotypes को लगातार एशियाई और कोकेशियान आबादी दोनों में 1 एआईपी टाइप करने से जोड़ा गया है। जुड़वां अध्ययन, हालांकि रोग दुर्लभता के कारण संख्या में सीमित है, एक आनुवंशिक योगदान का समर्थन करते हैं, जिसमें डायजगोटिक जुड़वां की तुलना में मोनोज़ीगोटिक जुड़वां के बीच उच्च समरूपता दर होती है।

HLA एसोसिएशन

A LT-DQB1, a LT-DQB1, a LT-DQB1, a LT-DQB1, a LT-DQB1, a LT-DQB1, a LT-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-

गैर-HLA प्रतिरक्षा-Regulatory जीन

ALT-Corrent, acetyl-Corf, acetyl-Corf, acetyl-Corf, ap-Corf, ap-Corf, ap-Corf, ap-Corf, ap-Corf, ap-Corp, ap-Corp, ap-Corp, ap-Corp, ap-Corp, ap-Corp, a-Corp, a-Corp, a-Corp, a-Corp, ap, ap-Corp, ap-Corp, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap

epigenetic संशोधन

एपिजेनेटिक परिवर्तन - डीएनए methylation, हिस्टोन एसिटिलेशन, और गैर कोडिंग RNAs - पर्यावरणीय जोखिमों से प्रभावित जीन विनियमन की एक गतिशील परत प्रदान करते हैं। FOXP3[FLT1]] जीन प्रमोटर नियामक को कम करता है T-cell (Treg) संख्या और कार्य, प्रतिरक्षा सहनशीलता को तोड़ देता है। जेनोम-व्यापक methylation अध्ययन स्वस्थ नियंत्रण के साथ तुलना में एआईपी रोगियों में विभिन्न methylated क्षेत्रों को उजागर करता है, विशेष रूप से एंटीजन प्रस्तुति और साइटोकिन संकेतन में शामिल loci पर। उदाहरण के लिए, हाइपोमेथिलेशन को बढ़ावा देने के लिए [FLT: 3IL] नैदानिक प्रणाली]

टाइप 1 बनाम टाइप 2 जेनेटिक मतभेद

टाइप 2 एआईपी का आनुवंशिक परिदृश्य कम अच्छी तरह से परिभाषित है, आंशिक रूप से इसकी दुर्लभता और सीरम IgG4 ऊंचाई की अनुपस्थिति के कारण। छोटे कोहोर्ट्स में पूरे-exome अनुक्रमण ने अनंत प्रतिरक्षा से संबंधित जीनों में दुर्लभ विविधताओं की पहचान की है, जैसे कि NOD2 और ]IL-10 ]]. टाइप 1 के विपरीत, टाइप 2 एआईपी मजबूत HLA संघों की कमी के लिए प्रकट होता है, एक अलग इम्यूनोड्रापैथोजेसिस का सुझाव देता है।

पर्यावरणीय कारक

पर्यावरणीय जोखिम आनुवंशिक रूप से पूर्व निर्धारित व्यक्तियों में रोग को ट्रिगर करने के लिए hypothesized हैं। जोखिम और नैदानिक शुरुआत के बीच लंबी विलंबता कारण की विफलता को चुनौती देती है, लेकिन महामारी विज्ञान अध्ययन और प्रयोगात्मक मॉडल से सबूतों को देखते हुए कई कारकों को लागू किया जाता है। एक "अतिरिक्त अवधि" की अवधारणा - अक्सर दशकों तक फैले हुए - यह सुझाव देती है कि संचयी जोखिम केवल एक तीव्र घटना ड्राइव रोग शुरू होने के बजाय।

धूम्रपान

सिगरेट धूम्रपान सबसे लगातार पर्यावरण जोखिम कारक है। 10 केस कंट्रोल अध्ययनों के मेटा-विश्लेषण में पाया गया कि वर्तमान धूम्रपान करने वालों में कभी-कभी धूम्रपान करने वालों की तुलना में एआईपी विकसित करने की 4.2 गुना बढ़ गई है। जोखिम पैक-वर्षों के साथ बढ़ता है और समाप्ति के बाद घट जाता है, हालांकि यह एक दशक से अधिक समय तक बढ़ रहा है। धूम्रपान प्रणालीगत सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और प्रतिरक्षात्मक विकार को बढ़ावा देता है जबकि अग्नाशय रक्त प्रवाह को कम करता है। यह अग्नाशय प्रोटीन के खिलाफ ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन को भी बढ़ाता है, जिसमें कार्बनिक एनहाइड्रस II शामिल है। महत्वपूर्ण रूप से धूम्रपान केवल एक ही खतरे वाले व्यक्ति से अधिक जोखिम वाले व्यक्ति के साथ बातचीत करता है।

संक्रामक एजेंट और आणविक मिमरी

संक्रमण लंबे समय से आणविक mimicry के माध्यम से ट्रिगर के रूप में प्रस्तावित किया गया है। Helicobacter pylori सबसे अधिक अध्ययन किया गया उम्मीदवार है: इसके प्रोटीन कार्बनिक एनहाइड्रस II के साथ अनुक्रम समरूपता साझा करते हैं, और H. pylori]] अग्नाशय के ऊतकों के साथ क्रॉस-react, जो एक दुर्लभ अणु के रूप में दिखाई देता है।

गुट माइक्रोबायोम

आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन तेजी से ऑटोइम्यून रोग में मान्यता प्राप्त हैं। IgG4 से संबंधित रोग (टाइप 1 AIP सहित) के रोगियों में विविधता कम हो जाती है, एक उच्च फर्मिक्यूट / बैक्टीरोइडेट अनुपात, और प्रो-इंफ्लेमेटरी टैक्सा जैसे कि Streptoccus] और एन्टरोकोकस [FLT: 3]] का प्रतिनिधित्व करता है। डायसबीओसिस आंतों की बाधा को बाधित कर सकता है, जिससे बैक्टीरिया के प्रतिजनों का संक्रमण हो सकता है जो सिस्टमिक प्रतिरक्षा परीक्षण को कम करता है।

अन्य एक्सपोजर

ऑक्यूपेशनल सिलिका धूल एक्सपोजर कई ऑटोइम्यून रोगों से जुड़ा हुआ है; सीमित डेटा से पता चलता है कि सिलिका मैक्रोफेज को सक्रिय करके एआईपी जोखिम को बढ़ा सकता है और एनएलआरपी 3 को बढ़ावा देने के लिए हानिकारक है - आईएल -1β रिलीज। कुछ दवा सेल - विशेष रूप से मधुमेह में इस्तेमाल होने वाले डिप्टिडिल पेप्टिडेज़-4 (डीपी -4) अवरोधक - तीव्र अग्नाशय की जांच के लिए रिपोर्ट की गई है - शायद ही कभी, एक एआईपी जैसी गतिविधि। तंत्र में अल्फ़ानस सिग्नलिंग और बढ़ी हुई प्रतिरक्षा सक्रियण शामिल हो सकती है। शराब की भूमिका अभय है: भारी पीने से पुरानी अग्नाशय प्रतिरक्षा अध्ययन के लिए एक क्लासिक कारण है।

आनुवंशिकी और पर्यावरण के बीच पारस्परिक क्रिया

AIP "multiple-hit" मॉडल का अनुसरण करता है। पहला हिट — HLA-DRB1*0405] या PTPN22]] — एक अनुमेय प्रतिरक्षा वातावरण बनाता है। बाद में पर्यावरणीय ट्रिगर्स, जैसे धूम्रपान या एक [FLT:]H. Pylori संक्रमण, फिर नैदानिक रोग का पूर्वानुमान। यह मॉडल अधूरे पेनेट्रेंस की व्याख्या करता है: जोखिम के कई वाहक कभी भी AIP. Epigenetic संशोधनों को बढ़ावा देने के लिए, autoimone, apone, apone, apone, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap, ap

जीन-पर्यावरण बातचीत भी रोग phenotype को आकार देती है। HLA-DRB1*0405 Allele पहले पेश करते हैं और उच्च सीरम IgG4 स्तर होते हैं। समवर्ती ऑटोइम्यून रोगों के साथ मरीजों - जैसे प्राथमिक sclerosing cholangitis या अकेले Sjögren के सिंड्रोम - अक्सर अतिरिक्त जोखिम वेरिएंट को उजागर करते हैं। इन बातचीत को समझना जोखिम स्तरीकरण को सक्षम कर सकता है: उदाहरण के लिए, धूम्रपान इतिहास के साथ संयुक्त एक आनुवंशिक जोखिम स्कोर उच्च जोखिम वाले व्यक्तियों की पहचान कर सकता है जो धूम्रपान से संभावित रूप से धूम्रपान करने वाले व्यक्तियों को प्रभावित करता है।

नैदानिक प्रभाव

निदान विचार

आनुवंशिक और पर्यावरणीय योगदानकर्ता पहचान को परिष्कृत करते हैं। स्वतः रोग और धूम्रपान की स्थिति का पारिवारिक इतिहास नियमित रूप से मूल्यांकन किया जाना चाहिए। 1.4 ग्राम / एल से ऊपर एलिवेटेड सीरम IgG4 टाइप 1 एआईपी का पहचान बना हुआ है लेकिन विशिष्ट नहीं है; IgG4 के साथ IgG4 / IgG अनुपात, घुलनशील IL-2 रिसेप्टर, या कार्बनिक एनहाइड्रस II और लैक्टोफेरिन के साथ स्वचालित रूप से निदान समीक्षक के रूप में प्रकट हो सकता है।

उपचार और पूर्वानुमान

कॉर्टिकोस्टेरॉइड (prednisolone 0.6 मिलीग्राम / किग्रा / दिन 2-4 सप्ताह के लिए तने के बाद) दोनों प्रकार के लिए पहली-रेखा है, जिसमें प्रतिक्रिया दर 80% से अधिक है। हालांकि, रीलैप्स रेट टाइप 1 (30-3 वर्षों के भीतर 30%) में अधिक है, टाइप 2 (10-20%) की तुलना में। कुछ HLA haplotypes जल्दी relapse और स्टेरॉयड निर्भरता के साथ संबंध है। हालांकि, अक्सर वापसी के साथ रोगियों के लिए, कम खुराक स्टेरॉयड के साथ रखरखाव चिकित्सा, azathioprine, mycophenolate mofetil, या rituximab प्रभावी है। पर्यावरणीय संशोधन - विशेष रूप से धूम्रपान समाप्ति -

भविष्य निर्देश

Genome-wide एसोसिएशन अध्ययन (GWAS) बहुजातीय आबादी में उपन्यास संवेदनशीलता loci की पहचान करने के लिए नीचे हैं, जिसमें वेरिएंट शामिल हैं TNFAIP3] (A20) और ]]IL-23R], जो अन्य ऑटोइम्यून रोगों में निहित हैं। एपिजनोम-व्यापक एसोसिएशन अध्ययन (EWAS) धूम्रपान-विशिष्ट methylation हस्ताक्षरों को प्रकट कर सकता है जो रोग की शुरुआत की भविष्यवाणी करता है। पर्यावरणीय पक्ष पर, विस्तृत एक्सपोजर आकलन के साथ संभावित सह-संचालित अध्ययन की आवश्यकता है।

व्यक्तिगत चिकित्सा क्षितिज पर है। मरीजों को ले जाने PTPN22] जोखिम वेरिएंट उन चिकित्सा से लाभ उठा सकते हैं जो नियामक T-cell फ़ंक्शन को बढ़ावा देते हैं, जैसे कि कम खुराक IL-2 या abatacept. मजबूत पर्यावरणीय ट्रिगर वाले लोग प्रारंभिक जीवनशैली हस्तक्षेप के लिए उम्मीदवार हो सकते हैं, जिनमें संरचित धूम्रपान समाप्ति कार्यक्रम और आहार संशोधन शामिल हैं। नैदानिक परीक्षणों में आनुवंशिक या epigenetic बायोमार्कर द्वारा रोगियों को मजबूत करने के लिए आवश्यक हैं ताकि एक आकार के विकल्प से अधिक दृष्टिकोण से आगे बढ़ सकें। प्रेरित pluripotent स्टेम सेल (iPSC) मॉडल का विकास एक विशिष्ट स्क्रीन वेरिएंट के लिए चिकित्सीय परीक्षण प्रदान करता है।

संक्षेप में, ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ ऑटोइम्यून रोगों के जटिल एटियोलॉजी को बढ़ा देता है। सबूतों का एक बढ़ता शरीर आनुवंशिक प्रवृत्ति से योगदान को उजागर करता है - विशेष रूप से एचएलए क्षेत्र के भीतर - और धूम्रपान और संक्रमण जैसे पर्यावरणीय ट्रिगर। इन कारकों के बीच अंतर-प्रदर्शन रोग उपप्रकार, गंभीरता और चिकित्सा के जवाब को निर्धारित करता है। जारी किए गए अंतःविषय जांच पहले निदान, अधिक प्रभावी उपचार और अंततः निवारक रणनीतियों के लिए वादा रखती है। जीन-पर्यावरण बातचीत की हमारी समझ गहरी हो जाती है, जोखिम स्तरीकरण और लक्षित हस्तक्षेप की संभावना नैदानिक वास्तविकता के करीब चली जाती है, जिससे इस चुनौतीपूर्ण बीमारी में बेहतर परिणामों की आशा हो जाती है।

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