प्रतिरक्षा प्रणाली की क्षमता को स्वयं को गैर-स्वयं से अलग करने की मूलभूत है, लेकिन कभी-कभी यह अंतर टूट जाता है, जिससे ऑटोइम्यून रोग होता है। हाल के वर्षों में, सबूतों का एक बढ़ता शरीर सूक्ष्म और अक्सर ऐसे टूटने के ड्राइवर की ओर इशारा किया गया है: शरीर के भीतर वायरस की दीर्घकालिक दृढ़ता। हालांकि तीव्र वायरल संक्रमण आम तौर पर दिनों या सप्ताह के भीतर साफ हो जाते हैं, कुछ वायरस एक स्थायी उपस्थिति स्थापित करते हैं, जो ऊतकों में छिपाते हैं और समय-समय पर प्रतिक्रिया करते हैं। इस अवस्था को वायरल दृढ़ता के रूप में जाना जाता है - लगातार प्रतिरक्षा प्रणाली को ऐसे तरीके से प्रोत्साहित करते हैं जो अंततः पुरानी आत्मनिर्घटन प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं।

क्या है वायरल पेरिस्टेंस?

वायरल दृढ़ता कुछ वायरस की क्षमता को संदर्भित करता है जो विस्तारित अवधि के लिए एक मेजबान जीव में रहने के लिए-अक्सर मेजबान के जीवनकाल के लिए- पूरी तरह से प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा समाप्त होने के बिना। एक लायस्टिक संक्रमण के विपरीत, जिसमें वायरस तेजी से मेजबान कोशिकाओं को दोहराता है और नष्ट कर देता है, लगातार वायरस प्रतिरक्षा निकासी को दूर करने के लिए रणनीतियों को रोजगार देता है। वे एक अव्यक्त स्थिति में प्रवेश कर सकते हैं जहां वायरल गतिविधि कम है, या वे बहुत कम स्तर पर दोहरा सकते हैं, लगातार वायरल कणों को बहाते हैं। इस निम्न-ग्रेड की उपस्थिति वर्षों तक अनोटिक हो सकती है, फिर भी यह प्रतिरक्षा प्रणाली को निरंतर चेतावनी पर रखता है।

लगातार वायरस के क्लासिक उदाहरणों में शामिल हैं Epstein-Barr वायरस (EBV) , जो वैश्विक वयस्क आबादी के 90% से अधिक संक्रमित है और बी कोशिकाओं में विलंबित रहता है; cytomegalovirus (CMV) ], एक हर्पसवायरस जो माइलोइड कोशिकाओं में लगातार मौजूद रहता है; मानव इम्युनोडेफिसिएंसी वायरस (HIV) ], जो मेजबान जीनोम में एकीकृत होता है और वायरस को स्थापित करता है; और [FLT:]

कैसे Persisting Viruses Evade और Manipulated Immune System

वास्तव में वायरल दृढ़ता और ऑटोइम्यून रोग के बीच लिंक को समझने के लिए, यह जांचने में मदद करता है कि ये वायरस कैसे जीवित रहते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली आम तौर पर अनार सेंसर (जैसे टोल-जैसे रिसेप्टर) और अनुकूली प्रतिक्रियाओं (टी कोशिकाओं और एंटीबॉडी) के माध्यम से वायरल एंटीजनों को पहचानने के द्वारा संक्रमण को साफ करती है। हालांकि, लगातार वायरस, एक उपकरण के पास सबवर्जन के लिए एक उपकरण है। उदाहरण के लिए, EBV] एक प्रोटीन पैदा करता है जिसे BCRF1 कहा जाता है जो मानव साइटोकिन इंटरलेकिन-10 की नकल करता है, जो अदृश्य कोशिकाओं को निष्क्रिय करता है।

ये evasive रणनीति केवल वायरस की रक्षा से अधिक करते हैं। वे पुरानी प्रतिरक्षा सक्रियण का वातावरण बनाते हैं। लगातार वायरल एंटीजनों की उपस्थिति का मतलब है कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं लगातार उत्तेजित हो रही हैं, जिससे पूर्व-भड़काऊ साइटोकिन जैसे इंटरफेरॉन-गम्मा, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा और इंटरलेकिन-6 के स्तर को बढ़ा दिया गया है। यह कम स्तर की सूजन है, जबकि तुरंत विनाशकारी नहीं है, धीरे-धीरे प्रतिरक्षा प्रणाली के संतुलन को बदल सकती है। वर्षों या दशकों से, यह प्रतिरक्षा प्रणाली को खतरे के रूप में स्वयं-एंटीजेन्स को गलत व्याख्या करने के लिए प्राइम कर सकता है, विशेष रूप से आनुवंशिक रूप से संवेदनशील व्यक्तियों में।

तंत्र लिंकिंग वायरल दृढ़ता से आत्मप्रतिष्ठापन के लिए

कई अलग लेकिन अतिव्यापी तंत्र बताते हैं कि कैसे लगातार वायरस ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर कर सकते हैं। इन मार्गों को समझना लक्षित चिकित्सा विकसित करने के लिए आवश्यक है।

आणविक micry

सबसे व्यापक रूप से अध्ययन तंत्र आणविक मिमरी है, जहां वायरल प्रोटीन मानव प्रोटीन के साथ संरचनात्मक समानताएं साझा करते हैं। जब प्रतिरक्षा प्रणाली एक वायरल एपिटोप के खिलाफ एक मजबूत प्रतिक्रिया को माउंट करती है, तो क्रॉस-रिएक्टिव टी कोशिकाओं या एंटीबॉडी भी स्वयं-टिस को हमला कर सकते हैं जो समान पेप्टाइड अनुक्रम को जन्म देते हैं। एक क्लासिक उदाहरण में शामिल हैं [FLT: 0] EBV और कई स्क्लेरोसिस (MS)]। अनुसंधान से पता चला है कि EBV परमाणु एंटीजन 1 (EBNA1) में एक अनुक्रम होता है जो मानव माइलिन बुनियादी प्रोटीन की नकल करता है।

बाइस्टेटर सक्रियण और एपिकोटोप स्प्रेडिंग

लगातार वायरस भी स्वतः प्रभाव को प्रभावित कर सकता है, जब एक वायरस एक ऊतक को संक्रमित करता है, तो यह सूजन को ट्रिगर करता है जो आसपास के कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाता है। यह स्वयं-एंटीजेन को जारी करता है जो पहले प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपा हुआ था। डेंड्रिक कोशिकाएं तब इन आत्म-एंटीजेन्स को टी कोशिकाओं में पेश कर सकती हैं, जिससे आत्म-हिष्णुता को तोड़ दिया जा सकता है। समय के साथ, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया एपिकोस्टेप फैलने के माध्यम से व्यापक हो सकती है - जहां टी कोशिकाएं शुरू में एक वायरल एपिटोप को लक्षित करती हैं, या फिर पूरी तरह से अलग-अलग प्रोटीन भी। इस घटना को टाइप 1 मधुमेह के जानवर मॉडल में देखा गया है, जहां Coxsackie Br

दोषपूर्ण वायरल जेनोम और इम्यून कॉम्प्लेक्स जमाव

एक अन्य कम सराहना तंत्र में लगातार संक्रमण के दौरान दोषपूर्ण वायरल जीनोम का संचय शामिल है। ये ट्रूनेट या उत्परिवर्ती वायरल कण हैं जो दोहरा नहीं सकते हैं लेकिन फिर भी प्रारंभिक प्रतिरक्षा सेंसर को उत्तेजित कर सकते हैं, जिससे क्रोनिक इंटरफेरॉन उत्पादन होता है। लंबे समय तक इंटरफेरॉन एक्सपोजर एंटीजन-प्रस्तुत कोशिकाओं पर एमएचसी अणुओं और कॉस्टिम्युलेटरी संकेतों को अपग्रेड कर सकता है, जो कि स्वतः सक्रिय टी सेल सक्रियण के लिए थ्रेसहोल्ड को कम करता है।

नियामक टी सेल फंक्शन का परिवर्तन

लगातार वायरस प्रतिरक्षा प्रणाली के नियामक हाथ को भी प्रभावित कर सकते हैं। नियामक टी कोशिकाएं (Tregs) आम तौर पर स्वचालित लिम्फोसाइट्स को दबाती हैं। क्रोनिक वायरल संक्रमण, विशेष रूप से एचआईवी या सीएमवी के साथ, Treg संख्या या समारोह में गिरावट के साथ जुड़ा हुआ है। पर्याप्त दमन के बिना, सामान्य परिस्थितियों में जांच में रखी गई स्वयं प्रतिक्रियाशील क्लोन ऊतक क्षति का विस्तार और कारण बन सकती है। इसके विपरीत, कुछ वायरस अपने खुद की दृढ़ता को लाभान्वित करने के लिए Treg विस्तार को प्रेरित करते हैं, जहां मेजबान वायरल एंटीजनों के अधिक सहिष्कार हो जाते हैं लेकिन आत्म प्रतिक्रियाशील कोशिकाओं पर नियंत्रण खोने के लिए भी अतिसंवेदनशील होते हैं।

विशिष्ट ऑटोइम्यून रोग पर्सिएस्ट वायरस से जुड़े

यह विचार कि वायरल दृढ़ता आत्मप्रतिभूति में योगदान देता है, एक आकार के फिट-सभी परिकल्पना नहीं है। विभिन्न वायरस विभिन्न ऑटोइम्यून स्थितियों से जुड़े होते हैं, और सबूत की ताकत भिन्न होती है।

एकाधिक स्क्लेरोसिस और एपस्टीन-बारर वायरस

शायद EBV और एकाधिक स्केलेरोसिस के बीच सबसे मजबूत लिंक मौजूद है। एकाधिक महामारी विज्ञान अध्ययनों से पता चला है कि लगभग सभी एमएस रोगी EBV के लिए seropositive हैं, जबकि EBV-negative व्यक्तियों के पास MS विकसित करने का अत्यंत कम जोखिम है। संक्रामक मोनोन्यूक्लोसिस (सिम्प्टोमैटिक प्राइमरी EBV संक्रमण) के बाद जोखिम नाटकीय रूप से बढ़ता है। 2022 में, US के सैन्य कर्मियों के एक बड़े संभावित अध्ययन में पाया गया कि MS जोखिम ने EBV संक्रमण के बाद 30 से अधिक गुना बढ़ोतरी की है, लेकिन अन्य आम वायरस के साथ संक्रमण के बाद नहीं (Bjornevik एट अल।

अनुसंधान अब खोज रहा है कि क्या ईबीवी या टीके के खिलाफ एंटीवायरल ड्रग्स जो ईबीवी संक्रमण को रोकने से एमएस की घटनाओं को कम कर सकता है। एमएस में एंटी-ईबीवी थेरेपी के नैदानिक परीक्षणों को दूर किया गया है, और प्रारंभिक परिणाम बीमारी गतिविधि में कुछ कमी दिखाते हैं (]Magliozzi एट अल।, 2022 ).

प्रणालीगत लुपस एरिथेमेटोसस और एपस्टीन-बारर वायरस

प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस (SLE) एक अन्य ऑटोइम्यून बीमारी है जो अंतरंग रूप से EBV से जुड़ा हुआ है। SLE रोगियों में अक्सर EBV के खिलाफ उच्च एंटीबॉडी टियर होते हैं, और EBV डीएनए को उनके रक्त और ऊतकों में अक्सर पता चला है। वायरस बी कोशिकाओं को संक्रमित करता है और उनके अस्तित्व और सक्रियण को बढ़ावा दे सकता है, जिससे परमाणु एंटीजन (जैसे एंटी-डीएसडीएनए एंटीबॉडी) के खिलाफ ऑटोएंटीबॉडी का उत्पादन होता है। इसके अलावा, SLE रोगियों की एक सबसेट EBV प्रोटीन और आत्म-जनों के बीच क्रॉस-रिएक्टिविटी के सबूत दिखाती है, जिसमें Ro /SA और La/SBHG प्रोटीन को देखा गया है।

बी सेल सक्रियण को लक्षित करके SLE के इलाज के लिए उभरती रणनीति (उदाहरण के लिए, बेलामीमाब के साथ) अप्रत्यक्ष रूप से EBV-चालित विकृति को कम कर सकती है। प्रत्यक्ष एंटीवायरल दृष्टिकोणों की भी जांच की जा रही है, हालांकि वर्तमान में SLE के लिए कोई EBV-विशिष्ट एंटीवायरल को मंजूरी नहीं दी गई है।

Rheumatoid गठिया और periodontal/Gut Viruses

Rheumatoid गठिया (RA) एक जटिल वायरल कनेक्शन है। जबकि EBV को लागू किया गया है - विशेष रूप से RA रोगियों में EBV के प्रारंभिक एंटीजन के लिए एंटीबॉडी के उच्च स्तर वाले रोगियों में - अन्य लगातार वायरस की भूमिका में रुचि बढ़ रही है, विशेष रूप से मानव हर्पस वायरस 6 और एक संभावित सक्रियता के बजाय बैक्टीरिया संक्रमण को बढ़ावा देने के लिए।

टाइप 1 मधुमेह और एंटरोवायरस

टाइप 1 डायबिटीज (T1D) एक ऑटोइम्यून बीमारी है जहां प्रतिरक्षा प्रणाली अग्न्याशय की इंसुलिन पैदा करने वाली बीटा कोशिकाओं को नष्ट कर देती है। Persistent enteroviral संक्रमण, विशेष रूप से Coxsackievirus B तनाव के साथ, T1D रोगियों के अग्न्याशय की इसलेट में पता चला है। ये वायरस कम स्तर की दृढ़ता को स्थापित कर सकते हैं, जिससे निरंतर सूजन और बीटा सेल की रक्षा हो सकती है।

Therapeutic Implications: Virus को लक्षित करना

यह मान्यता है कि वायरल दृढ़ता कुछ ऑटोइम्यून रोगों का एक मूल कारण हो सकता है, उपचार के लिए बहुत अधिक प्रभाव पड़ता है। वर्तमान ऑटोइम्यून थेरेपी मुख्य रूप से प्रतिरक्षा दमन पर ध्यान केंद्रित करती है - सूजन को कम करने और स्वतः सक्रिय कोशिकाओं को अवरुद्ध करती है। लेकिन ऐसे दृष्टिकोण ब्लंट इंस्ट्रूमेंट्स हैं, अक्सर मरीजों को संक्रमण और कैंसर के प्रति संवेदनशील छोड़ देते हैं। यदि एक विशिष्ट वायरस रोग चला रहा है, तो एंटीवायरल रणनीति अधिक लक्षित और शायद इलाज योग्य दृष्टिकोण पेश कर सकती है।

कई रास्ते खोजे जा रहे हैं:

  • Antiviral ड्रग्स: ड्रग्स जो वायरल प्रतिकृति को रोकता है, जैसे कि acyclovir (herpesviruses) या tenofovir (HIV के लिए) वायरल लोड और जुड़े प्रतिरक्षा सक्रियण को कम कर सकता है। MS में वैलासाइक्लोविर और अन्य विरोधी हर्प दवाओं के नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं। EBV के लिए, दवा ]]ibrutinib (BTK अवरोधक) का परीक्षण किया जा रहा है क्योंकि यह दोनों वायरल संक्रमण को कम कर देता है और बी सेल सिग्नलिंग को संशोधित करता है।
  • ]Therapeutic टीका: Vaccine लगातार वायरस के खिलाफ टी सेल प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देने के लिए डिज़ाइन किया गया है - उदाहरण के लिए, एक EBV टीका लक्ष्य gp350 या एक CMV टीका- प्रतिरक्षा प्रणाली को नियंत्रित करने में मदद करेगा वायरल प्रतिक्रिया और स्वतः जोखिम को कम।
  • Adoptive सेल थेरेपी: वायरस-विशिष्ट टी कोशिकाओं (जैसे, EBV-विशिष्ट साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स) को EBV-चालित लिम्फोमा के इलाज में वादा दिखाया गया है और सैद्धांतिक रूप से वायरस-प्रभावित कोशिकाओं को साफ करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है जो आत्मप्रतिरक्षा को चलाने वाले हैं।
  • ]]Immune modulation with antiviral intent: कुछ दवाएं, जैसे interferon बीटा (MS में इस्तेमाल किया), दोनों विरोधी और इम्यूनोमोड्युलेटरी गुण हैं। fingolimod]]] जैसे नए एजेंट अप्रत्यक्ष रूप से लिम्फ नोड्स में लिम्फोसाइट्स को फँसाकर EBV प्रतिक्रिया को कम कर सकते हैं।

महत्वपूर्ण रूप से, किसी भी एंटीवायरल दृष्टिकोण को इस संभावना पर विचार करना चाहिए कि वायरस को अब ऑटोम्युनिटी स्थापित होने के बाद आवश्यक नहीं है। देर से चरण के रोग में, ऑटोम्यून प्रक्रिया स्वयं को अलग कर सकती है, जो प्रारंभिक ट्रिगर से स्वतंत्र है। इसलिए, पहले ऑटोम्यून संकेतों के समय प्रारंभिक हस्तक्षेप महत्वपूर्ण हो सकता है।

चुनौतियां और भविष्य निर्देश

जबकि वायरल दृढ़ता और आत्मप्रतिरक्षा के बीच संबंध सम्मोहित है, महत्वपूर्ण चुनौतियों का अस्तित्व रहा है। सबसे पहले, प्रोविंग कॉसेशन मुश्किल है। अधिकांश अध्ययन अवलोकनात्मक हैं और यह नहीं अलग कर सकते हैं कि क्या वायरस आत्म-प्रतिरक्षा का कारण बनता है या क्या आत्म-प्रतिरक्षा केवल लोगों को वायरल दृढ़ता के प्रति अतिसंवेदनशील बनाती है। संभावित कोहोर्ट अध्ययन जो रोग की शुरुआत से पहले संक्रमण को ट्रैक करते हैं - जैसे कि MS / EBV अध्ययन ऊपर उल्लेखित है - मदद, लेकिन वे महंगे और समय लेने वाले हैं।

दूसरा, एक ही वायरस विभिन्न लोगों में विभिन्न ऑटोइम्यून रोगों से जुड़ा हो सकता है, और लगातार वायरस वाले कई लोग कभी भी आत्म-प्रतिरक्षा विकसित नहीं करते हैं। यह इंगित करता है कि आनुवंशिक संवेदनशीलता (जैसे, HLA alleles जैसे HLA-DRB1 * 15:01 for MS) और पर्यावरण cofactor (जैसे विटामिन डी कमी, धूम्रपान, या आंत माइक्रोबायोम संरचना) भी महत्वपूर्ण हैं। वायरस एक आवश्यक लेकिन पर्याप्त कारक नहीं हो सकता है।

तीसरे, EBV या CMV जैसे पुराने वायरस के लिए प्रभावी एंटीवायरल विकसित करना मुश्किल साबित हुआ है। इन वायरसों ने लाखों वर्षों तक मनुष्यों के साथ सह-संतुलित किया है और अनावश्यक प्रतिरक्षा evasion तंत्र के पास है। हानिकारक साइड इफेक्ट्स के बिना उन्हें लक्षित करना एक प्रमुख बाधा है।

आगे देख, अनुसंधान प्राथमिकताओं में शामिल हैं:

  • बायोमार्कर की पहचान करना जो इंगित करता है कि लगातार वायरल संक्रमण वाले व्यक्ति ऑटोइम्युनिटी विकसित करने का जोखिम रखते हैं- जैसे कि विशिष्ट क्रॉस-रिएक्टिव एंटीबॉडी प्रोफाइल या टी सेल हस्ताक्षर।
  • पूर्व-सिम्प्टोमैटिक और प्रारंभिक ऑटोइम्यून रोग में एंटीवायरल थेरेपी के बड़े पैमाने पर नैदानिक परीक्षणों का आयोजन करना।
  • स्वतः ही विनियमन में विरोम (बैक्टीरियोफेज और गैर-पैथोजेनिक वायरस सहित) की भूमिका की खोज करना।
  • मुख्य लगातार वायरस के खिलाफ निवारक टीके विकसित करना, विशेष रूप से ईबीवी, जिसके लिए एक चरण 2 टीका पहले से ही परीक्षण में है (]NCT04645147]).

निष्कर्ष

यह एहसास है कि वायरल दृढ़ता एक प्रमुख शुरुआतकर्ता और पुरानी आत्मप्रतिभूत प्रतिक्रियाओं का perpetuator इम्युनोलोजी में एक प्रतिमान बदलाव का प्रतिनिधित्व करता है। यह स्वतः प्रतिरक्षा के एक शुद्ध आनुवंशिक या पर्यावरणीय दृष्टिकोण से एक गतिशील, मेजबान-पैथोजन संपर्क मॉडल तक ध्यान केंद्रित करता है। हालांकि कई कार्य नैदानिक अभ्यास में इन अंतर्दृष्टि का अनुवाद करने के लिए बने हुए हैं, संभावित भारी है। केवल प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाने के बजाय, भविष्य के उपचार का उद्देश्य वायरस ट्रिगर, संभावित रूप से halting या यहां तक कि ऑटोइम्यून रोग को उलटना है। कई स्क्लेरोसिस, ल्यूपस जैसी स्थितियों के साथ रहने वाले लाखों लोगों के लिए, और 1 मधुमेह टाइप करें, यह एक नई दिशा प्रदान करता है।