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वायरल विलंबता और रिएक्टिवेशन की जीवविज्ञान

वायरल विलंबता गैर-उत्पादी संक्रमण की एक प्रतिवर्ती स्थिति है जिसमें वायरस जीनम संक्रामक कणों को उत्पन्न किए बिना मेजबान कोशिकाओं के भीतर रहता है। यह रणनीति वायरस को अनिश्चित काल में प्रतिरक्षा निकासी को दूर करने की अनुमति देती है। रिएक्टिवेशन स्विच को लैटिक चक्र के लिए संकेत देती है, जिसके दौरान वायरस नए विषाणुओं को दोहराने और उत्पादन शुरू करने लगता है, अक्सर एक पर्याप्त भड़काऊ प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है। इन राज्यों के बीच संक्रमण को वायरल जीन अभिव्यक्ति, epigenetic संशोधनों और मेजबान प्रतिरक्षा निगरानी के एक जटिल इंटरप्ले द्वारा नियंत्रित किया जाता है।

दर्मेंट स्टेट को परिभाषित करना

विभिन्न वायरस परिवारों ने विलंबता की स्थापना के लिए अद्वितीय रणनीतियों को विकसित किया है। हर्पेसवायरस, जैसे कि एपस्टीन-बारर वायरस (EBV), स्मृति बी कोशिकाओं में विलंबता स्थापित करते हैं, जहां वायरल जीनोम को एक episome के रूप में बनाए रखा जाता है। मानव हर्पसवायरस 6 (HHHV-6) अपने जीनोम को होस्ट क्रोमोसोम के टेलोमेरेस में एकीकृत करता है, जो एक ऐसी घटना है जिसे क्रोमोसोमल इंटीग्रेशन के रूप में जाना जाता है। हर्प्स सिंप्लेक्स वायरस (HSV) और वर्लिसेला-जोस्टर वायरस (VZV) संवेदी गैंग्लै में छिपे।

Reactivation के लिए ट्रिगर

रिएक्टिवेशन यादृच्छिक नहीं है। यह अक्सर मेजबान के शारीरिक अवस्था में बदलाव से पहले की जाती है। आम ट्रिगर में शारीरिक या भावनात्मक तनाव, इम्युनोसप्रेशन (दवाओं की दवा, अन्य बीमारी, या उम्र बढ़ने से), हार्मोनल परिवर्तन (जैसे, गर्भावस्था, रजोनिवृत्ति), यूवी विकिरण जोखिम और इम्यूनोसेंसिटी शामिल हैं। उदाहरण के लिए, ऑन्कोलॉजी में इस्तेमाल किए गए चेकपॉइंट अवरोधक थेरेपी से नाटकीय वायरल प्रतिक्रिया की घटनाओं का कारण बन सकता है, जो आत्मप्रतिभूति में देखी गई घटनाओं के लिए एक नैदानिक मॉडल प्रदान करता है। एक वायरस और उसके होस्ट के बीच नाजुक संतुलन निरंतर प्रतिरक्षा निगरानी पर निर्भर करता है; जब इस वैंकलन, प्रतिक्रियात्मक घटना के बाद एक वायरल अभिव्यक्ति शामिल है।

महामारी विज्ञान लिंक: आत्मप्रतिरक्षा को जोड़ने के लिए

विशिष्ट वायरल सक्रियता की घटनाओं और ऑटोइम्यून बीमारी की शुरुआत के बीच संबंध बड़े पैमाने पर महामारी विज्ञान अध्ययन के माध्यम से स्थापित किया गया है। सबूत विशेष रूप से एपस्टीन-बारर वायरस के लिए मजबूत है। 10 मिलियन अमेरिकी सैन्य कर्मियों पर एक मील का पत्थर अध्ययन ट्रैकिंग में पाया गया कि कई स्क्लेरोसिस विकसित करने का जोखिम EBV संक्रमण के बाद 30 से अधिक गुना बढ़ गया, लेकिन अन्य वायरल संक्रमण के बाद नहीं। यह सुझाव देता है कि EBV अधिकांश मामलों में MS के लिए एक आवश्यक ट्रिगर है। इसी तरह के संगठनों को अन्य वायरसों के लिए पाया गया है, जैसे HHV-6 और स्क्लेरोसिस फ्लेयर्स के बीच लिंक, और साइटोमेगालोवायरस (CMV) और रॅमैटोइड गठिया के बीच का लिंक।

EBV-MS कनेक्शन

अनुसंधान में प्रकाशित Science ने प्रदर्शित किया कि EBV प्रोटीन EBNA-1 के खिलाफ प्रतिरोध केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में पाए गए प्रोटीन के साथ क्रॉस-react, एक प्रत्यक्ष कारण तंत्र प्रदान करता है। इसके अलावा, MS की शुरुआत से पहले सैनिकों से एकत्र सीरम नमूनों का उपयोग करके एक संभावित अध्ययन से पता चला कि EBV serocontroversion पूर्ववर्ती रोग, जिसमें 5 साल के औसत अंतराल के साथ होता है। इसी तरह, प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस (SLE) वाले रोगी अक्सर परिधीय रक्त में उच्च वायरल लोड और असामान्य सूजन के लिए लगातार प्रतिक्रिया प्रदान करते हैं।

सैन्य कोहोर्ट अध्ययन के विस्तृत विश्लेषण के लिए, ]]Science]]] में मूल प्रकाशन का उल्लेख करें।

अन्य वायरस के लिए साक्ष्य

EBV से परे, अन्य हर्पसवायरस को लागू किया जाता है। HHV-6 सक्रियता MS relapses से जुड़ा हुआ है और दवा प्रेरित अतिसंवेदनशीलता सिंड्रोम के विकास के लिए, जो ऑटोइम्यून अभिव्यक्तियों को ट्रिगर कर सकता है। CMV, RNA के साथ त्वरित प्रगति के साथ संधिशोथ में और कुछ सेटिंग्स में वास्कुलिटिस के विकास के साथ जुड़ा हुआ है। एंटरोवायरस, विशेष रूप से coxsackievirus B, टाइप 1 मधुमेह से दृढ़ता से जुड़े हुए हैं, जिसमें वायरल RNA ने नए निदान रोगियों के अग्नाशयी islets में पता लगाया। ये विविध संघों से पता चलता है कि वायरल सक्रियता एक आम रोग है जो ऑटोमैटिक्स पर आनुवांशिक हो सकता है।

कैसे वायरल रिएक्टिवेशन ट्रिगर्स ऑटोइम्यून पथमार्ग

कई अलग, अभी तक अतिव्यापी, जैविक तंत्र बताते हैं कि कैसे एक सक्रिय वायरस के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया सहिष्णुता को तोड़ सकती है और आत्मप्रतिरक्षा को ट्रिगर कर सकती है।

आणविक micry

यह सबसे अच्छी तरह से स्थापित तंत्र है। वायरल प्रोटीन स्वयं प्रोटीन के साथ संरचनात्मक समानता साझा करते हैं। जब प्रतिरक्षा प्रणाली वायरस पर हमला करती है, तो यह अनजाने में मेजबान को लक्षित करती है। उदाहरण के लिए, EBV प्रोटीन EBNA-1 ल्यूपस ऑटोएंटीजेन Ro60 के समान है। वायरस के खिलाफ उठाए गए एंटीबॉडी मेजबान ऊतक के साथ प्रतिक्रिया कर सकते हैं, जिससे ऑटोइम्यून हमले हो सकता है। MS में, EBNA-1 माइलिन मूल प्रोटीन की नकल करता है। Beyond EBV, CMV प्रोटीन PP65 को ग्लॉमरुलर बेसमेंट झिल्ली प्रोटीन के साथ क्रॉस-रिएक्ट करने के लिए दिखाया गया है।

बाइस्टेटर सक्रियण और एपिकोटोप स्प्रेडिंग

वायरल सक्रियता के दौरान उत्पन्न तीव्र सूजन पास के मेजबान कोशिकाओं को नुकसान पहुंचा सकती है, जिससे स्वयं-एंटीजेन्स को मुक्त किया जा सकता है। इन स्वयं-एंटीजनों को तब एंटीजन-प्रस्तुत कोशिकाओं द्वारा उठाया जाता है और टी कोशिकाओं को प्रस्तुत किया जाता है, जो पहले से जांच में रखा गया था। चूंकि भड़काऊ milieu परिपक्व होती है, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया स्वयं-एपिटोप्स को लक्षित करने के लिए वायरल एपिटोप्स को लक्षित करने से फैलती है, जिसे एपटॉप स्प्रेडिंग के रूप में जाना जाता है, जो ऑटोइम्यून रिपरिटॉयर को व्यापक रूप से बढ़ाता है।

इम्यून चेकपॉइंट्स का डिस्रेगुलेशन

रिएक्टिवेशन नियामक टी कोशिकाओं (Tregs) और प्रभावकारी टी कोशिकाओं के नाजुक संतुलन को बाधित कर सकता है। कुछ वायरस प्रोटीन उत्पन्न करते हैं जो सीधे प्रतिरक्षा संकेतन को संशोधित करते हैं। EBV एक वायरल इंटरलेकिन-10 (IL-10) homolog को व्यक्त करता है जो सामान्य प्रतिरक्षा सहनशीलता तंत्र को दबा देता है। इसके अतिरिक्त, वायरल प्रतिक्रियाशीलता से न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप (NET) के गठन का कारण बन सकता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए स्वयं-DNA और रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स को उजागर करता है, जो ल्यूपस जैसी बीमारियों में इंटरफेरॉन उत्पादन और ऑटोएंटीबॉडी गठन को चलाती है। इसके अलावा, हर्पेसवायरस एमएचसी वर्ग I संक्रमित कोशिकाओं पर प्रतिक्रिया को कम कर सकता है।

वायरल संक्रमण और आत्मप्रतिरक्षा में अंतरिम हस्ताक्षर के बीच लिंक पर हाल की समीक्षा ]] राष्ट्रीय स्वास्थ्य पुस्तकालय संस्थान में पाई जा सकती है।

वायरल सुपरएंटीजेन्स और पॉलीक्लोनल सक्रियण

कुछ वायरस सुपरएंटीजेन्स को कोडित करते हैं जो टी कोशिकाओं के बड़े उप-सेट को सक्रिय कर सकते हैं, भले ही उनकी एंटीजन विशिष्टता के बावजूद। EBV को एक सुपरएंटीजेन का उत्पादन करने का सुझाव दिया गया है जो विशिष्ट Vβ श्रृंखलाओं को प्रभावित करने वाली टी कोशिकाओं को उत्तेजित करता है, जिससे बड़े पैमाने पर साइटोकिन रिलीज और सक्रिय क्लोन की संभावित सक्रियण होती है। वायरल घटकों द्वारा पॉलीक्लोनल बी-सेल सक्रियण भी ऑटोएंटीबॉडी के उत्पादन में परिणाम हो सकता है, एसएलई और अन्य ऑटोइम्यून स्थितियों का एक हॉलमार्क हो सकता है।

मजबूत वायरल इनवॉल्वमेंट के साथ ऑटोइम्यून रोग

जबकि कई ऑटोइम्यून स्थितियों को वायरल ट्रिगर्स से जोड़ा गया है, निम्नलिखित के लिए सबूत विशेष रूप से मजबूत है।

एकाधिक स्क्लेरोसिस

एमएस केंद्रीय तंत्रिका तंत्र का एक demyelinating रोग है। EBV के साथ सहयोग आत्मप्रतिरक्षा के सभी में सबसे मजबूत है। HHV-6 प्रतिक्रिया MS relapses में भी लागू होती है। EBV की खोज ने MS रोगियों के मस्तिष्क में B कोशिकाओं को संक्रमित किया, यह सुझाव देता है कि वायरस स्थानीय सूजन और demyelination को सक्रिय रूप से बढ़ावा देता है। इससे नैदानिक परीक्षणों का मूल्यांकन एंटीवायरल थेरेपी और MS के लिए EBV-विशिष्ट T-सेल थेरेपी का मूल्यांकन होता है। इसके अतिरिक्त, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में EBV सीधे एक्टोपिक लिम्फोइड संरचनाओं के गठन में योगदान दे सकता है जो पुरानी सूजन को बनाए रखने वाले हैं।

प्रणालीगत Lupus Erythematosus

ल्यूपस एक मजबूत प्रकार की विशेषता है I इंटरफेरॉन हस्ताक्षर और परमाणु एंटीजन के खिलाफ ऑटोएंटीबॉडी। EBV सक्रियता ल्यूपस रोगियों में आम है और रोग flares के लिए एक शक्तिशाली ट्रिगर है। EBNA-1 और एकाधिक स्व-एंटीजन (Ro60, SmD) के बीच क्रॉस-प्रतिक्रिया विकृति के एक अच्छी तरह से characterized ड्राइवर है। उच्च EBV वायरल भार और वायरस के लिए T-cell प्रतिक्रियाओं को अक्सर देखा जाता है। इसके अलावा, ल्यूपस रोगियों के सीरम में EBV डीएनए की उपस्थिति रोग गतिविधि के साथ सहसंबंधित होती है और एंटी-डीएनए एंटीबॉडी की उपस्थिति के साथ होती है।

संधिशोथ

आरए में जोड़ों की पुरानी सूजन शामिल है। EBV और CMV सक्रियता अक्सर संयुक्त तरल पदार्थ में पाई जाती है। वायरस संधिशोथ कारक और एंटी-सिट्रुल्लिनेटेड प्रोटीन एंटीबॉडी (ACPA) के उत्पादन को ट्रिगर कर सकता है। इसके अलावा, अन्य रोगजनों जैसे P. gingivalis] के साथ संक्रमण को साइट्रुलिनेशन और ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन को चलाने के लिए वायरल प्रतिक्रिया के साथ समन्वय करने के लिए सोचा जाता है। आरए रोगियों में बढ़ी हुई CMV-विशिष्ट T-cell प्रतिक्रियाएं अधिक आक्रामक बीमारी और चिकित्सा के लिए खराब प्रतिक्रिया के साथ सहसंबंधित हैं।

टाइप 1 मधुमेह

T1D अग्नाशय बीटा कोशिकाओं के ऑटोइम्यून विनाश के परिणाम हैं। एंटरोवायरस, विशेष रूप से coxsackievirus B, रोग को ट्रिगर या तेज करने के लिए जाना जाता है। अध्ययनों ने अग्नाशयशोथ में एंटोवायरल RNA का पता लगाया है, जो नए निदान T1D के साथ बच्चों के लिए है, जो लगातार या सक्रिय संक्रमण बीटा सेल विनाश को प्रेरित करता है। हाल ही में परीक्षण में टी1D रोगियों के निदान में एंटीवायरल एजेंटों का उपयोग करते हुए दिखाया गया है, जिसमें C-पेप्टाइड स्तर का संरक्षण दिखाया गया है, जिसमें वायरस ट्रिगर को लक्षित करने वाले सबूत-कीटना शामिल हो सकता है।

]] से अनुसंधान न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन ]]] टी1डी रोगियों के अग्नाशय में एंटोवायरल हस्ताक्षर की उपस्थिति को उजागर करता है।

Sjögren सिंड्रोम

यह स्वतः ही स्थिति शुष्क आंखों और मुंह की विशेषता है, यह भी दृढ़ता से EBV से जुड़ा हुआ है। वायरस में लार ग्रंथि epithelial कोशिकाओं को संक्रमित किया जाता है, और इन ग्रंथियों के भीतर प्रतिक्रिया स्थानीय सूजन और ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन को चलाने के लिए माना जाता है। Sjögren के रोगियों में एंटी-रो / एसएसए एंटीबॉडी EBV प्रोटीन के साथ पार प्रतिक्रिया करते हैं, जिससे ल्यूपस में देखी गई नकल को प्रतिबिंबित किया जाता है।

Therapeutic क्षितिज: वायरस को ऑटोइम्युनिटी के इलाज के लिए लक्षित करना

ऑटोइम्यून प्रगति के ड्राइवर के रूप में वायरल रिएक्टिवेशन की मान्यता पूरी तरह से नई चिकित्सीय रणनीति खोली गई है।

प्रत्यक्ष अभिनय Antivirals

दवाओं का उपयोग आम तौर पर हर्पेसवायरस संक्रमण के इलाज के लिए किया जाता है, जैसे कि वालासाइक्लोवीर और गैन्सिक्लोवीर, का अब ऑटोइम्यून रोगों में मूल्यांकन किया जा रहा है। एमएस के रोगियों में वालासाइक्लोवीर का उपयोग करने वाले एक पायलट अध्ययन ने नए मस्तिष्क घावों में कमी देखी। नैदानिक परीक्षणों को देखने के लिए नीचे रखा गया है कि क्या ईबीवी प्रतिकृति को दबाने से ल्यूपस फ्लायर्स को रोका जा सकता है। सीएमवी के लिए, लेफ्टरमूवर जैसी दवाओं को आरए और अन्य स्थितियों के लिए माना जा रहा है, खासकर उच्च सीएमवी सेरोपोसिटिटी वाले रोगियों में।

रोगनिरोधी और चिकित्सीय वैक्सीन

EBV के खिलाफ एक टीका संभावित रूप से प्राथमिक संक्रमण और बाद में सक्रियता को रोक सकता है, जिससे MS, lupus, या RA के विकास के जोखिम को कम किया जा सकता है। कई EBV टीका उम्मीदवारों, जिनमें MRNA प्रौद्योगिकी का उपयोग करने वालों को शामिल किया गया है, प्रारंभिक नैदानिक विकास में हैं। एक सफल टीका एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य विजय होगी, जो संक्रामक मोनोन्यूक्लोसिस और ऑटोइम्यून मामलों की एक महत्वपूर्ण संख्या को रोकने के लिए। विश्व स्वास्थ्य संगठन ने EBV को टीके विकास के लिए प्राथमिकता लक्ष्य के रूप में मान्यता दी है। EBV या अन्य लेटिनेंट वायरस के खिलाफ T-cell प्रतिक्रियाओं को बढ़ाने के उद्देश्य से चिकित्सीय टी-सेल प्रतिक्रियाओं को भी स्थापित रोग में सक्रियता को नियंत्रित करने के लिए एक तरीका माना जाता है।

एडॉप्टिव सेल थेरेपी

इसमें एक रोगी से टी कोशिकाओं को अलग करना शामिल है, उन्हें एक विशिष्ट वायरस को लक्षित करने के लिए विस्तारित करना और फिर उन्हें वापस करना। EBV-विशिष्ट टी कोशिकाओं का उपयोग पहले से ही पोस्ट-ट्रांसप्लांट लिम्फोप्रोलिफेरेटिव बीमारी के इलाज के लिए किया जाता है। शोधकर्ता अब खोज रहे हैं कि ये कोशिकाएं एमएस रोगियों के सीएनएस में EBV-infected B कोशिकाओं को लक्षित कर सकती हैं, जिससे सूजन के ड्राइवर को हटा दिया जा सकता है। प्रारंभिक चरण परीक्षणों में सुरक्षा और एक्टोडल प्रभावकारिता दिखाई देती है। यह दृष्टिकोण एक अत्यधिक लक्षित इम्यूनोथेरेपी का प्रतिनिधित्व करता है जो प्रणालीगत इम्यूनोसप्रेशन को कम कर सकता है।

नैदानिक प्रबंधन के लिए व्यावहारिक विचार

हालांकि लिंक मजबूत है, नियमित एंटीवायरल परीक्षण अभी तक सभी ऑटोइम्यून क्लीनिकों में मानक नहीं है। चिकित्सकों को निम्नलिखित पर विचार करना चाहिए:

  • History: एक विस्तृत इतिहास के संक्रामक मोनोन्यूक्लियोसिस, दाद, या आवर्तक ठंड घावों के लिए मूल्यवान संदर्भ प्रदान करता है unexplained autoimmune गतिविधि या मानक इम्यूनोसप्रेशन के लिए खराब प्रतिक्रिया।
  • Testing: EBV, CMV, और HHV-6 के लिए सेरोलॉजी, वायरल लोड परीक्षण (PCR) के साथ, सक्रिय सक्रिय प्रतिक्रिया वाले रोगियों की पहचान करने में मदद कर सकते हैं। EBV प्रारंभिक एंटीजन (EA) एंटीबॉडी के लिए परीक्षण सेलिटिक प्रतिक्रियाशीलता का संकेत हो सकता है।
  • Vaccination: पुनर्संयोजक दादों का टीका अत्यधिक प्रभावी है और इम्युनोकोप्रोमाइज्ड वयस्कों के लिए अनुशंसित है, संभवतः एक आम सक्रियता ट्रिगर को समाप्त करता है। इसके अतिरिक्त, यह सुनिश्चित करने के लिए कि रोगी नियमित टीकाकरण पर अद्यतन करने के लिए जारी है, जो कि flares को चलाने वाले कोमोर्बाइड संक्रमण को कम कर सकता है।
  • Lifestyle: मरीजों को वायरल प्रतिक्रिया पर तनाव, नींद और पोषण के प्रभाव पर परामर्श दिया जाना चाहिए। सहायक सामान्य प्रतिरक्षा स्वास्थ्य एक व्यापक रोग प्रबंधन रणनीति का एक प्रमुख घटक बनी हुई है। संज्ञानात्मक व्यवहार थेरेपी या मानसिकता के माध्यम से मनोवैज्ञानिक तनाव को कम करने के लिए कुछ अध्ययनों में वायरल प्रतिक्रिया मार्करों को कम करने के लिए दिखाया गया है।

निष्कर्ष

यह सबूत है कि वायरल सक्रियता एक प्रमुख ड्राइवर है जो ऑटोइम्यून रोगों की प्रगति में है, जो संबंध से लेकर कारण तक की बातचीत को स्थानांतरित कर दिया गया है। मजबूत महामारी विज्ञानी डेटा EBV से MS तक लिंक करता है, जो आणविक mimicry और प्रतिरक्षा अपवित्रता में विस्तृत यांत्रिक अंतर्दृष्टि के साथ संयुक्त है, ने चिकित्सकीय रूप से वायरस को लक्षित करने के लिए एक मजबूत तर्क बनाया है। चिकित्सकों के लिए, इसका मतलब है कि एक अधिक व्यक्तिगत दृष्टिकोण की ओर बदलाव जो रोगी के संक्रामक इतिहास को समझता है। शोधकर्ताओं के लिए, पथ स्पष्ट है: एंटीवायरल प्रतिरक्षा का उपयोग करना और आम ट्रिगर के लिए टीकों को विकसित करना ऑटोइम्यून एंटीवायर्यून बीमारियों के प्रबंधन को बदलने की संभावना को बदलने की क्षमता रखता है।