मधुमेह एक पुरानी चयापचय विकार है जो दुनिया भर में लाखों लोगों को प्रभावित करता है, जो इंसुलिन स्राव, इंसुलिन कार्रवाई, या दोनों में दोषों के कारण लगातार हाइपरग्लिसीमिया की विशेषता है। टाइप 2 मधुमेह प्रबंधन के कोने में ऐतिहासिक रूप से शामिल जीवनशैली संशोधन, मौखिक एंटीडायबिटिक एजेंट, और अंततः इंजेक्शन उपचार जैसे इंसुलिन या ग्लूकोगन जैसे पेप्टाइड-1 (जीएलपी-1) रिसेप्टर एगोनिस्ट, नैदानिक प्रभाव के लिए एक विशिष्ट प्रभाव उत्पन्न करने वाले रोगजनक उपचार के लिए एक महत्वपूर्ण बदलाव है।

मौखिक Semaglutide क्या है?

मौखिक सेमेग्लुटाइड एक जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट है जिसे मौखिक प्रशासन के लिए अवशोषण बढ़ाने वाले सोडियम के साथ सह-रूपण का उपयोग किया गया है [FLT: 0] N ] - (8- [2-hydroxybenzoyl] अमीनो) कैप्रिलेट (SNAC)। SNAC एक बार में स्थित गैस्ट्रोलेक्टिक कोशिकाओं के ट्रांसमुकोसल अवशोषण को सुविधाजनक बनाता है।

मौखिक semaglutide का विकास एक महत्वपूर्ण दवा उपलब्धि का प्रतिनिधित्व करता है। जीएलपी-1 पेप्टाइड्स गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में प्रोटेओलिसिस के लिए काफी संवेदनशील होते हैं, और मौखिक जीएलपी-1 आधारित उपचारों में प्रारंभिक प्रयास खराब जैव उपलब्धता के कारण असफल हो गए। एसएनएसी प्रौद्योगिकी टैबलेट के आसपास एक स्थानीय पीएच माइक्रोएनवायरमेंट बनाता है जो एंजाइमेटिक गतिविधि को कम करता है और गैस्ट्रिक एपिथेलियम में पैरासेलुलर अवशोषण को सुविधाजनक बनाता है। मौखिक semaglutide की जैव उपलब्धता 0.4% और 1% के बीच है, जो दवा की उच्च शक्ति के कारण चिकित्सीय प्लाज्मा सांद्रता को प्राप्त करने के लिए पर्याप्त है। यह नवाचार केवल मधुमेह के लिए एक विस्तृत उपचार के लिए भी है।

मौखिक Semaglutide और अग्नाशय समारोह

ग्लैकोन एक दोहरी समारोह है जिसमें एक्सोक्राइन और एंडोक्राइन डिब्बे शामिल हैं। अंतःस्रावी अग्न्याशय में लैंगेरिया की कोशिकाओं (इन्सुलिन), अल्फा कोशिकाओं (ग्लुकागन), डेल्टा कोशिकाओं (सोमाटोस्टैटिन), और पीपी कोशिकाओं (अग्नाशय पॉलीपेप्टाइड) शामिल हैं। जीएलपी-1 रिसेप्टर्स बीटा कोशिकाओं पर अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं और अल्फ़ा कोशिकाओं पर कम हद तक होते हैं। इन रिसेप्टर्स का सक्रियण इंट्रासेलुलर सिग्नलिंग मार्गों के एक कैस्केड को ट्रिगर करता है, जिसमें चक्रीय एएमपी उत्पादन, प्रोटीन किनस ए सक्रियण और एपा 2-निधिक रक्त स्राव होता है।

बीटा सेल समारोह और मास पर प्रभाव

मधुमेह प्रबंधन में एक लंबे समय से चिंता बीटा सेल समारोह और समय के साथ बड़े पैमाने पर की प्रगतिशील गिरावट है। प्रीक्लिक अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट बीटा सेल प्रसार, नवजात शिशु विज्ञान को बढ़ावा दे सकते हैं और जानवरों के मॉडल में एपोप्टोसिस को कम कर सकते हैं। हालांकि, मनुष्यों के लिए इन प्रभावों को अनुवाद करना चुनौतीपूर्ण रहता है। मौखिक सेमैग्लुटाइड के साथ नैदानिक परीक्षणों में, बीटा सेल फ़ंक्शन के सरोगेट मार्करों जैसे बीटा सेल फ़ंक्शन (HOMA-B), मिश्रित भोजन के लिए सी-पेप्टाइड प्रतिक्रिया, और इंसुलिनजन सूचकांक- ने प्लेसबो और सक्रिय पूरक रोगियों के लिए निरंतर सुधार दिखाया।

बीटा सेल संरक्षण पर दीर्घकालिक डेटा अभी भी संभोग कर रहे हैं। मैकेनिस्टिक अध्ययनों में हाइपरग्लाइसेमिक क्लैंप का प्रयोग किया जाता है या अक्सर अनुभवहीन ग्लूकोज सहिष्णुता परीक्षण ने पुष्टि की है कि मौखिक सेमैग्लुटाइड पहले चरण और दूसरे चरण इंसुलिन स्राव को बढ़ा देता है। महत्वपूर्ण बात, इन प्रभावों को दवा बंद करने पर प्रतिवर्ती किया जाता है, यह सुझाव दिया जाता है कि कार्य में सुधार बीटा सेल द्रव्यमान के स्थायी संरक्षण के लिए आवश्यक नहीं है। फिर भी, साल के लिए मजबूत इंसुलिन गुप्त क्षमता को बनाए रखने से इंसुलिन थेरेपी की आवश्यकता में देरी होती है और ग्लाइसेमिक परिवर्तनशीलता को कम कर देती है।

Glucagon स्राव और अल्फा सेल समारोह पर प्रभाव

प्रकार 2 मधुमेह में अल्फा-सेल डिसफंक्शन अनुचित रूप से उन्नत उपवास और पोस्टप्रैंडियल ग्लूकागन स्तर की विशेषता है, जो यकृत ग्लूकोज ओवरप्रोडक्शन में योगदान देता है। जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट अल्फा-सेल जीएलपी-1 रिसेप्टर्स पर प्रत्यक्ष कार्रवाई के माध्यम से ग्लुकोगन स्राव को रोकता है और अप्रत्यक्ष रूप से बढ़ी हुई इंसुलिन और सोमाटोस्टैटिन रिलीज के माध्यम से। मौखिक सेमाग्लुटाइड को खुराक-निर्भर तरीके से बेसलाइन से लगभग 10-20% तक तेज ग्लूकोगन सांद्रता को कम करने के लिए दिखाया गया है। पोस्टप्रैंडियल ग्लूकागन दमन भी अधिक स्पष्ट है, जिसमें प्लेसबो की तुलना में 30-40% तक की कमी है।

ग्लुकोगन दमन के तंत्र में एटीपी-संवेदनशील पोटेशियम चैनलों की सक्रियण और अल्फा कोशिकाओं में वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनलों के मॉडुलन शामिल है, जिससे ग्लुकोगन ग्रेन्युल के एक्सोसाइटोसिस को कम किया जा सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, ग्लूकोगोनोस्टैटिक प्रभाव को मौखिक सेग्लुटाइड की अपेक्षाकृत कम खुराक पर भी संरक्षित किया जाता है और इंसुलिन या ग्लूकोज के स्तर में परिवर्तन से स्वतंत्र प्रतीत होता है। यह कुछ अन्य एंटीडायबिटिक एजेंटों से एक प्रमुख अंतर है जो समय के साथ अनजाने में ग्लुकोगन को बढ़ा सकता है।

पीनोनेर प्रोग्राम से नैदानिक साक्ष्य

मौखिक सेग्लुटाइड की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन PIONEER नैदानिक परीक्षण कार्यक्रम में किया गया है, जिसमें दस चरण 3a परीक्षण शामिल थे जिसमें टाइप 2 मधुमेह वाले 9,500 रोगियों को शामिल किया गया था। इन परीक्षणों में मौखिक सेग्लुटाइड (3 मिलीग्राम, 7 मिलीग्राम, या 14 मिलीग्राम प्रतिदिन) की तुलना में प्लेसबो, सिटाग्लिप्टिन, एपिग्लिफ्लोज़िन, डगल्लूटाइड और लिराग्लुटाइड, साथ ही साथ एड-ऑन टू मेथोलिन, सल्फोनिल्यूरिया, इंसुलिन और SGLT2 अवरोधकों में। इन अध्ययनों के पार, मौखिक सेग्लुटाइड ने लगातार HbA1c को 1.0-1.0-1.0 के नीचे एक महत्वपूर्ण ग्लूकोज-100% चक्र प्राप्त किया।

अग्नाशय समारोह के बारे में, PIONEER परीक्षणों ने विशेष रूप से अग्न्याशय से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं की निगरानी की, जिसमें तीव्र अग्नाशयशोथ, अग्नाशय एंजाइमों (amylase और lipase) में ऊंचाई और कुछ अध्ययनों में, अग्नाशय इमेजिंग शामिल थे। परिणामों ने प्रदर्शित किया कि मौखिक semaglutide को प्लेसबो या सक्रिय कम्पाटरों की तुलना में तीव्र अग्नाशयशोथ के जोखिम में वृद्धि नहीं हुई थी। अग्नाशयशोथ की घटना कम थी (<0.2%) और उपचार समूहों में सांख्यिकीय रूप से भिन्न नहीं हुई।

अग्नाशय गुप्त क्षमता के उपाय

PIONEER 6 और PIONEER 8 की एक उप-समारोह में, अग्नाशय समारोह के गतिशील परीक्षणों का प्रदर्शन किया गया, जिसमें सी-पेप्टाइड और इंसुलिन स्राव दर के आकलन के साथ मिश्रित-meal सहिष्णुता परीक्षण शामिल थे। मौखिक semaglutide ने कुल C-पेप्टाइड प्रतिक्रिया को प्लेसबो के सापेक्ष 15-30% की वृद्धि की, जिससे बीटा-सेल गुप्त क्षमता बढ़ गई। इसके अलावा, C-पेप्टाइड का अनुपात ग्लूकोज ( बीटा-सेल ग्लूकोज संवेदनशीलता का एक माप) काफी सुधार हुआ। अल्फा-सेल फ़ंक्शन, भोजन के दौरान ग्लूकागन दमन द्वारा मूल्यांकन किया गया, जिसे अनुकूल बदलाव भी दिखाया गया। ये निष्कर्ष यांत्रिकी तर्क को सहयोजित करते हैं और समग्र अग्नाशयिक समारोह पर एक तटस्थ या लाभकारी प्रभाव का समर्थन करते हैं।

सुरक्षा प्रोफाइल और अग्नाशय विचार

किसी भी दवा जो अग्नाशय गतिविधि को संशोधित करती है, उन्हें संभावित प्रतिकूल प्रभावों के सावधानीपूर्वक मूल्यांकन की आवश्यकता होती है। जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट और अग्नाशयशोथ के बीच संबंध को प्रारंभिक पोस्ट-मार्केटिंग रिपोर्ट के बाद से बहस की गई है। हालांकि, बड़े पैमाने पर मेटा-analyses और हृदय परिणामों के परीक्षणों ने लगातार एक कारण लिंक प्रदर्शित करने में विफल रहा है। पीनोनर 6 हृदय परिणामों के परीक्षण ने विशेष रूप से प्रमुख प्रतिकूल हृदय ईवेंट्स का मूल्यांकन किया और इसमें अग्न्याशय से संबंधित सुरक्षा समापन बिंदु शामिल थे। परिणाम अग्नाशयशोथ, अग्नाशय नवप्लाज्म, या मौखिक सेग्लूट के साथ अन्य अग्नाशय विकारों में कोई महत्वपूर्ण वृद्धि नहीं दिखा।

विस्तार अध्ययन और वास्तविक दुनिया के सबूत से दीर्घकालिक सुरक्षा डेटा को जमा करना जारी है। PIONEER 10 परीक्षण (एक 1-वर्ष सुरक्षा विस्तार) में, कोई नया अग्नाशय सुरक्षा संकेत नहीं देखे गए थे। इसके अलावा, सैकड़ों हजारों रोगियों को शामिल करने वाले दावों डेटाबेस का एक रेट्रोस्पेक्टिव विश्लेषण पाया कि मौखिक सेग्लुटाइड के संपर्क को अन्य मौखिक एंटीडायबिटिक एजेंटों की तुलना में तीव्र अग्नाशयशोथ के ऊंचे जोखिम से जोड़ा गया था। अमेरिकी खाद्य और दवा प्रशासन और यूरोपीय चिकित्सा एजेंसी ने अग्नाशयशोथ के बारे में एक मानक चेतावनी के साथ मौखिक सेग्लुटाइड को मंजूरी दे दी है, यह सिफारिश की कि रोगियों को गंभीर पेट दर्द के लिए चिकित्सा ध्यान लेने के लिए तैयार किया जाना है।

अग्नाशय एंजाइम ऊंचाई

सीरम एमिलेज और लाइप्स के एसिम्पोमैटिक ऊंचाई को जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के वर्ग प्रभाव से जाना जाता है। मौखिक सेग्लुटाइड परीक्षणों में, होंठों की ऊंचाई तीन गुना से अधिक सामान्य की ऊपरी सीमा लगभग 58% रोगियों में चिकित्सीय खुराक पर हुई, जो प्लेसबो पर 2-4 प्रतिशत की तुलना में होती है। ये ऊंचाई आमतौर पर क्षणिक होती है और अगर अग्नाशय के लक्षणों के साथ जुड़ा नहीं होता है, तो यह सामान्य रूप से पांच गुना से अधिक होता है।

C-Cell Hyperplasia and Medullary Thyroid Carcinoma

रोडेंट अध्ययन में, जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट सी-सेल हाइपरप्लासिया और मेडुलेरी थायराइड कार्सिनोमा से जुड़े हुए हैं। यह प्रभाव कृंतक सी-सेल्स में जीएलपी-1 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता की जाती है, जो मानव सी-सेल्स की तुलना में बहुत अधिक स्तर पर व्यक्त की जाती है। मानव डेटा ने एक समान जोखिम का प्रदर्शन नहीं किया है। मौखिक सेग्लुटाइड के नैदानिक परीक्षणों में, मेडुलेरी थायराइड कार्सिनोमा के अन्य जोखिमों की सूचना नहीं दी गई थी।

लाभ अग्नाशय समारोह से परे

मौखिक semaglutide कई फायदे प्रदान करता है जो अग्न्याशय पर प्रत्यक्ष प्रभाव से परे विस्तार करते हैं। दवा लगातार वजन घटाने को बढ़ावा देती है, जिसमें खुराक के आधार पर, पीनोनर परीक्षणों में 3-6 किलोग्राम की औसत कमी होती है। यह विशेष रूप से अधिक वजन और मोटापे से ग्रस्त रोगियों के लिए फायदेमंद है, क्योंकि वजन में कमी इंसुलिन संवेदनशीलता को बेहतर बनाती है और हृदय जोखिम कारकों को कम करती है। इसके अतिरिक्त, एक बार दैनिक मौखिक आहार इंजेक्शन उपचार के साथ तुलना में उपचार संतुष्टि और पालन में सुधार करता है। पीनोनेर 9 के डेटा ने प्रदर्शित किया कि रोगियों ने सुविधा और कम कथित बोझ के कारण इंजेक्शन योग्य लिराग्लुटाइड पर मौखिक सेमाग्लुटाइड को पसंद किया।

पीनोनेर 6 में हृदय परिणामों का आकलन किया गया था, जो स्थापित हृदय रोग या उच्च जोखिम वाले रोगियों को नामांकित करता था। मौखिक सेग्लुटाइड ने कार्डियोवैस्कुलर श्रेष्ठता को नहीं दिखाया लेकिन प्रमुख प्रतिकूल हृदय घटनाओं (हाज़ार्ड अनुपात 0.79; 95% CI 0.57-1) के लिए गैर-अन्वेषणता का प्रदर्शन किया। हालांकि श्रेष्ठता के लिए संचालित नहीं, लाभ की ओर एक प्रवृत्ति देखी गई थी, विशेष रूप से हृदय मृत्यु और सभी कारण मृत्यु के लिए। ये निष्कर्ष एसयूएसटीएआईएन-6 परीक्षण में इंजेक्शन योग्य सेग्लुटाइड के साथ देखे गए हृदय लाभों के अनुरूप हैं। सोउल (Semaglutide Crut) के रूप में चल रहे परीक्षणों को विशेष रूप में देखा गया है।

रोगी विचार और नैदानिक निगरानी

मौखिक semaglutide शुरू करने के लिए इस तरह मतली, उल्टी, और दस्त के रूप में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट को कम करने के लिए titration खुराक पर ध्यान देने की आवश्यकता है। सिफारिश की खुराक 30 दिनों के लिए दैनिक रूप से 3 मिलीग्राम है, इसके बाद दैनिक 7 मिलीग्राम एक बार तक वृद्धि हुई है। यदि कम से कम 30 दिनों के बाद अतिरिक्त ग्लाइसेमिक नियंत्रण की आवश्यकता होती है, तो खुराक को 14 मिलीग्राम तक बढ़ा दिया जा सकता है। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल सहिष्णुता समय के साथ बेहतर होती है, और अधिकांश रोगी रखरखाव खुराक को सहन करते हैं। गुर्दे की हानि वाले रोगियों के लिए, गंभीर (eGFR <15 एमएल / मिनट / 1.73 मी2) तक कोई खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है।

एक अग्नाशय परिप्रेक्ष्य से, चिकित्सकों को अग्नाशयशोथ के लक्षणों के बारे में रोगियों को शिक्षित करना चाहिए: गंभीर पेट दर्द जो पीठ पर विकिरण हो सकता है, अक्सर मतली और उल्टी के साथ। लिपेज और एमिलेज़ का बेसलाइन माप प्रूडेंट है। यदि आधार रेखा पर एंजाइम स्तर को बढ़ाया जाता है, तो चिकित्सा शुरू करने से पहले नैदानिक कार्य किया जाना चाहिए। अनुवर्ती के दौरान, यकृत समारोह परीक्षण और अग्नाशय एंजाइमों की जांच हर छह से बारह महीने तक उचित है, हालांकि दिशानिर्देशों द्वारा अधिदेशित नहीं किया जाता है। लक्षणों की अनुपस्थिति में, रोगी जोखिम कारकों के आधार पर नियमित निगरानी को व्यक्तिगत रूप से किया जा सकता है।

दवा पारस्परिक क्रिया

मौखिक semaglutide देरी गैस्ट्रिक खाली, जो मौखिक concomitant दवाओं के अवशोषण को प्रभावित कर सकता है। मौखिक semaglutide या चार घंटे बाद मौखिक semaglutide से कम एक घंटे पहले अन्य मौखिक दवाओं लेने के लिए रोगियों को सलाह दी जानी चाहिए, विशेष रूप से संकीर्ण चिकित्सीय खिड़कियों के साथ दवाओं, जैसे कि वारफारिन या एंटीपाइलप्टिक्स। मेथफॉर्मिन, स्टैटिन या एंटीहाइपरटेन्सिव्स के साथ कोई महत्वपूर्ण बातचीत नहीं देखी गई है। मौखिक गर्भनिरोधकों पर प्रभाव कम से कम है; हालांकि, मौखिक गर्भनिरोधकों पर महिलाओं को यह पता होना चाहिए कि गंभीर उल्टी होने पर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट्स सैद्धांतिक रूप से गर्भनिरोधक प्रभाव को कम कर सकता है।

भविष्य निर्देशन और चल अनुसंधान

अग्नाशय समारोह पर मौखिक semaglutide के दीर्घकालिक प्रभावों में अनुसंधान जारी है। चल रहे PIONEER PLUS परीक्षण उच्च खुराक (25 मिलीग्राम और 50 मिलीग्राम दैनिक) की सुरक्षा और प्रभावकारिता की जांच कर रहा है, जो कि अधिक से अधिक ग्लाइसेमिक और वजन लाभ प्रदान कर सकता है। अग्नाशय समारोह समापन बिंदुओं, उपवास और उत्तेजित उपायों द्वारा बीटा सेल समारोह सहित मूल्यांकन किया जा रहा है। इसके अतिरिक्त, अध्ययनों जैसे कि SGLT2 अवरोधक हार्मोनल और गुर्दे पथ दोनों पर synergistic प्रभाव की खोज कर रहे हैं अन्य एजेंटों के साथ मौखिक semaglutide के संयोजन।

उभरते सबूत यह भी बताते हैं कि जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्टों में इम्युनोमोड्युलेटरी प्रभाव हो सकता है जो प्रारंभिक प्रकार 1 मधुमेह में बीटा-सेल फ़ंक्शन को संरक्षित कर सकता है। जबकि वर्तमान में टाइप 1 मधुमेह के लिए संकेत नहीं दिया गया है, पायलट अध्ययनों ने दिखाया है कि मौखिक सेमैग्लुटाइड इंसुलिन की आवश्यकताओं को कम करता है और अवशिष्ट बीटा-सेल फ़ंक्शन वाले रोगियों में ग्लाइसेमिक नियंत्रण को बेहतर बनाता है। आगे के शोध से टाइप 2 मधुमेह से परे मौखिक सेमैग्लुटाइड की चिकित्सीय भूमिका का विस्तार हो सकता है।

निष्कर्ष

मौखिक सेग्लुटाइड टाइप 2 मधुमेह के प्रबंधन में एक प्रमुख चिकित्सीय प्रगति का प्रतिनिधित्व करता है, जो एक सुविधाजनक एक बार दैनिक टैबलेट में GLP-1 रिसेप्टर एगोनिज्म की सिद्ध प्रभावकारिता प्रदान करता है। अग्नाशय समारोह पर इसका प्रभाव ग्लूकोज-निर्भर इंसुलिन स्राव, ग्लूकोगन रिहाई का दमन और मध्यम अवधि के लिए स्थिर बीटा सेल समारोह की विशेषता है। नैदानिक परीक्षण डेटा लगातार यह दर्शाता है कि मौखिक सेग्लुटाइड अग्नाशयशोथ या अग्नाशय कैंसर के जोखिम को बढ़ाता नहीं है, हालांकि अग्नाशय एंजाइमों में अस्थमा की ऊंचाई हो सकती है। सुरक्षा प्रोफ़ाइल अच्छी तरह से विकसित रोगियों के लिए अनुकूल परिणाम है।

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