मानव प्रतिरक्षा प्रणाली पूरी तरह से जन्म पर गठित नहीं होती है; यह महीनों और वर्षों में आनुवंशिकी और पर्यावरण के बीच एक जटिल संवाद के माध्यम से मूर्तिकला है। सबसे शक्तिशाली पर्यावरणीय प्रभावों में माइक्रोबियल एक्सपोज़र हैं जो इन्फैंंसी के दौरान होते हैं, विशेष रूप से गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के भीतर। प्रारंभिक एंटीबायोटिक पाठ्यक्रम प्रतिरक्षा विज्ञान अनुसंधान का एक केंद्र बिंदु बन गया है क्योंकि वे मूल रूप से इस माइक्रोबियल शिक्षा को बदल सकते हैं, जिससे दीर्घकालिक प्रतिरक्षा सहनशीलता की स्थापना को बाधित किया जा सकता है। जबकि एंटीबायोटिक बैक्टीरिया संक्रमण के इलाज के लिए अपरिहार्य रहते हैं, उनके व्यापक उपयोग-जिस स्थितियों के लिए उन्हें आवश्यकता नहीं होती है - एक महत्वपूर्ण विकासात्मक खिड़की के साथ संचार।

प्रारंभिक एंटीबायोटिक एक्सपोजर और इम्यून सिस्टम परिपक्वता

शिशुओं और युवा बच्चों को किसी अन्य आयु समूह की तुलना में एंटीबायोटिक्स प्राप्त होते हैं, जिसमें श्वसन पथ के संक्रमण, ओटिटिस मीडिया और मूत्र पथ के अधिकांश संक्रमणों के लिए लेखांकन होता है। फिर भी जीवन के पहले 1000 दिन - गर्भाधान से लेकर उम्र तक दो - प्रतिरक्षा विकास के लिए एक विशिष्ट संवेदनशील अवधि का प्रतिनिधित्व करते हैं। इस समय के दौरान, प्रतिरक्षा प्रणाली तेजी से शिक्षा से गुजरती है, हानिकारक रोगजनकों, हानिरहित कम्युनेशनल, खाद्य एंटीजन नियामकों और आत्म-तिजाओं के बीच भेदभाव करना सीखती है। यह शिक्षा मोटे तौर पर आंत, त्वचा और श्वसन पथ से माइक्रोबियल संकेतों द्वारा संचालित होती है। आंत माइक्रोबायम विशेष रूप से, परिपक्वता के एक प्रतिरक्षा नियामक के रूप से कार्य करता है।

] हाइजीन परिकल्पना मूल रूप से प्रस्तावित है कि कम बचपन के संक्रमण में sanitised वातावरण में बढ़ती एलर्जी दर में योगदान दिया है। आज, उस अवधारणा को mbibibiological deprivation hypothesis] में विकसित किया है, जो प्रारंभिक जीवन एंटीबायोटिक उपयोग की भूमिका पर जोर देता है, सीजेरियन डिलीवरी, सूत्र भोजन और अन्य कारक जो माइक्रोबियल विविधता को कम करते हैं। एंटीबायोटिक्स विशेष रूप से विघटनकारी हैं क्योंकि वे चुनिंदा लक्ष्य रोगजनक नहीं करते हैं; वे बैक्टीरिया की एक विस्तृत श्रृंखला को मारते या रोकते हैं, जिसमें कम्युनियल तनाव शामिल हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए हानिकारक है।

प्रतिरक्षा तंत्र के लिए परिणाम

प्रतिरक्षा सहिष्णुता वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा प्रतिरक्षा प्रणाली शरीर के अपने ऊतकों, आहार एंटीजनों और फायदेमंद सूक्ष्म जीवों पर हमला करने से बचाती है। केंद्रीय सहिष्णुता थाइमस और हड्डी मज्जा में होती है, जहां आत्म प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइट्स को हटा दिया जाता है या एनर्जिक प्रदान किया जाता है। परिधीय सहिष्णुता में अतिरिक्त सुरक्षा शामिल है: ट्रिग्स ऑटोरिएक्टिव कोशिकाओं को दबाते हैं, एनर्जी अनुचित सक्रियण को रोकता है, और प्रतिरक्षा विशेषाधिकार कुछ ऊतकों की रक्षा करता है। आंत माइक्रोबायोटा एंटीजेनिक उत्तेजना प्रदान करके और चयापचय पैदा करके दोनों केंद्रीय और परिधीय सहिष्णुता को आकार देने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है जो प्रतिरक्षा कोशिका समारोह को संशोधित करता है।

प्रारंभिक एंटीबायोटिक पाठ्यक्रम कई मायनों में इन मार्गों को बाधित कर सकते हैं:

  • ]]: लाभकारी बैक्टीरिया जीनरा की कमी - एंटीबायोटिक्स ]Bifidobacterium ]], Lactobacillus, और Faecalibacterium]], जो Treg भेदभाव को बढ़ावा देने के लिए जाना जाता है की आबादी को कम। उनके नुकसान से IL-10 और TGF-β जैसे विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को कम करने की ओर जाता है।
  • माइक्रोबियल विविधता में गिरावट - आंत बैक्टीरिया की कम समृद्धि बिगड़ा प्रतिरक्षा शिक्षा से जुड़ी है। अध्ययनों से पता चलता है कि कम विविधता वाले शिशुओं को उम्र के एक द्वारा एलर्जी संवेदीकरण विकसित होने की संभावना अधिक है।
  • ]Short-chain फैटी एसिड (SCFA) की कमी - SCFA जैसे कि butyrate, propionate, और एसीटेट आहार फाइबर के किण्वन के दौरान कमेंशियल बैक्टीरिया द्वारा उत्पादित होते हैं। Butyrate एक शक्तिशाली हिस्टोन डीएसाइलेज अवरोधक है जो ट्रेग्स में फॉक्सपी3 अभिव्यक्ति को विनियमित करता है। एंटीबायोटिक प्रेरित SCFA depletion इस प्रकार Treg समारोह और आंतों की बाधा अखंडता को समझौता करता है।
  • ]Th1/Th2 असंतुलन - कम माइक्रोबियल सिग्नलिंग एक Th2-dominant प्रोफाइल की ओर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकने के लिए, IgE उत्पादन और एलर्जी सूजन के पक्ष में। इस बदलाव को आईएल-12 और इंटरफेरॉन- जैसे थ1-प्रोमोटिंग साइटोकिन्स को कम करने के परिणामस्वरूप माना जाता है।
  • ]]Intestinal बाधा विघटन [ - एंटीबायोटिक्स सीधे या माइक्रोबियल परिवर्तनों के माध्यम से आंत के epithelial बाधा को नुकसान पहुंचा सकते हैं, जिससे बैक्टीरिया एंटीजन और लिपोपॉलीसेकेराइड (LPS) को परिसंचरण में प्रवेश करने की अनुमति मिलती है। यह कम ग्रेड एंडोटोक्सेमिया प्रणालीगत सूजन और ब्रेक सहिष्णुता को ट्रिगर कर सकता है।

]]कुमेलिंग एट अल द्वारा एक अर्ध-चिकित्सा अध्ययन में पाया गया कि जिन शिशुओं को जीवन के पहले वर्ष में एंटीबायोटिक प्राप्त होती है, उन्हें सात वर्ष की उम्र तक अस्थमा के विकास का खतरा 2.5 गुना बढ़ गया था, उनके बाद माता-पिता के एलर्जी इतिहास और सामाजिक आर्थिक स्थिति जैसे कारकों को समायोजित करने के बाद। इसके बाद के कई कोहोर्ट्स ने इस खुराक-प्रतिक्रिया संबंध की पुष्टि की है।

प्रायोगिक मॉडल यांत्रिक स्पष्टता प्रदान करते हैं। नवजात अवधि के दौरान व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स के साथ इलाज किए गए चूहों ने आंत-विभाजित लिम्फोइड ऊतक और मेसेन्टरिक लिम्फ नोड्स में फॉक्सपी3+ नियामक टी कोशिकाओं की आवृत्ति को कम किया। बाद में एलर्जीन (जैसे, अंडाकार या घर धूल घुंघट) के साथ चुनौती दी, इन चूहों को अतिरंजित वायुमार्ग सूजन, एओसिनोफिलिक घुसपैठ, और एलर्जीन-विशिष्ट इगई प्रतिक्रियाओं का विकास होता है। इसी तरह, मूत्र मॉडल में एंटीबायोटिक-प्रेरित डिस्बायसिस माइक्रोबायस की भूमिका में टाइप 1 मधुमेह की शुरुआत में तेजी आती है।

महामारी विज्ञान साक्ष्य और दीर्घकालिक रोग जोखिम

बड़े पैमाने पर अवलोकन अध्ययन ने लगातार प्रतिरक्षा-चिकित्सा रोगों की एक श्रृंखला के साथ प्रारंभिक एंटीबायोटिक एक्सपोजर से जुड़े हुए हैं। 200 000 से अधिक बच्चों सहित 21 अध्ययनों के एक मील के निशान मेटा-विश्लेषण ने पाया कि उम्र से पहले एंटीबायोटिक का उपयोग बचपन अस्थमा (ods अनुपात [OR] 1.50, 95% CI 1.35-1.67) के 50 % वृद्धि जोखिम से जुड़ा हुआ था। जोखिम कई पाठ्यक्रमों और व्यापक स्पेक्ट्रम एजेंटों जैसे मैक्रोलाइड्स और सेफालोस्पोरिन के लिए भी अधिक था।

एटोपिक डर्माटाइटिस के लिए, 12 अध्ययनों की एक व्यवस्थित समीक्षा ने 1,26 (95 % CI 1.15-1.38) को इन्फैंंसी में एंटीबायोटिक एक्सपोजर के लिए रिपोर्ट की। खाद्य एलर्जी एक समान पैटर्न दिखाती है: 1 मिलियन से अधिक बच्चों के स्वीडिश कोहोर्ट ने पहले वर्ष के दौरान प्रत्येक अतिरिक्त एंटीबायोटिक पाठ्यक्रम के लिए खाद्य एलर्जी निदान में 14 % की वृद्धि की। एलर्जी की स्थिति से परे, प्रारंभिक एंटीबायोटिक उपयोग को भड़काऊ आंत्र रोग (IBD) में कैद किया गया है। एक डैनिश राष्ट्रव्यापी कोहोर्ट अध्ययन ने बच्चों के बीच दस वर्ष की उम्र से पहले Crohn रोग या अल्सरेटिव कोलाइटिस विकसित करने का 40 % उच्च जोखिम की सूचना दी, जो कि इस तरह के लिए एंटीबायोटिक दवाओं को संक्रमित किया गया।

सबूत स्वतः रोग के लिए भी बढ़ा देता है। एक फिनिश जन्म कोहरा ने उन बच्चों में टाइप 1 मधुमेह की उच्च घटना देखी जो दो साल से पहले कई एंटीबायोटिक पाठ्यक्रम प्राप्त करते थे। जबकि अवशिष्ट संस्थापित को बाहर नहीं किया जा सकता है, आबादी में स्थिरता, खुराक-प्रतिक्रियाएं ढाल, और संभावित जैविक तंत्र दृढ़ता से एक कारण के संबंध का समर्थन करते हैं। चिकित्सकों के लिए दो उपयोगी संदर्भों को व्यापक समीक्षा के रूप में Vatanen एट अल। (2018) सूक्ष्मजीवों पर - इम्यून इंटरेक्शन ] और अस्थमा [FLT]]]] द्वारा मेटा-अनासायसिस।

मैकेनिस्टिक पथमार्ग: परे SCFA

जबकि SCFA की कमी को अच्छी तरह से मान्यता दी गई है, हाल के शोध ने एंटीबायोटिक दवाओं को प्रतिरक्षा विकार से जोड़ने के अतिरिक्त तंत्रों को उजागर किया है:

  • Bile एसिड चयापचय परिवर्तन - गुट बैक्टीरिया प्राथमिक से माध्यमिक पित्त एसिड के रूपांतरण को नियंत्रित करते हैं, जो TGR5 और FXR रिसेप्टर्स के माध्यम से प्रतिरक्षा कोशिकाओं के लिए संकेतन अणु के रूप में कार्य करते हैं। एंटीबायोटिक-प्रेरित परिवर्तनों में पित्त एसिड प्रोफाइल Treg प्रेरण को बाधित कर सकते हैं और प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा दे सकते हैं।
  • ]Tryptophan चयापचय - कॉममेन्सल बैक्टीरिया आहार ट्रिप्टोफैन को इनडोल डेरिवेटिव में चयापचय करते हैं जो एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (AhR) को सक्रिय करते हैं। अह आर सिग्नलिंग इंट्रापीथेलियल लिम्फोसाइट्स को बनाए रखने और आईएल -22 उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए महत्वपूर्ण है, जो बाधा अखंडता का समर्थन करता है। एंटीबायोटिक्स अह आर लिगैंड उपलब्धता को कम कर सकते हैं।
  • Mast cell modulation – Microbiome मस्तूल सेल परिपक्वता और सक्रियण को प्रभावित करता है। प्रारंभिक एंटीबायोटिक्स से डिस्बियोसिस मस्त सेल अति-प्रतिक्रियाशीलता का कारण बन सकता है, जो एलर्जी की सूजन में योगदान देता है।
  • ]Epigenetic reprogramming - SCFA और अन्य माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स प्रतिरक्षा कोशिकाओं में डीएनए methylation और histone acetylation पैटर्न को बदल सकते हैं। इस epigenetic परिदृश्य में एंटीबायोटिक-प्रेरित परिवर्तन सहनशीलता से संबंधित जीन अभिव्यक्ति पर स्थायी प्रभाव पड़ सकता है।
  • ]] थाइमस पर प्रभाव - माइक्रोबियल सिग्नल थाइमस तक पहुंचते हैं और T-सेल repertoire चयन को प्रभावित करते हैं। कम माइक्रोबियल विविधता नेव टी कोशिकाओं के थाइमिक आउटपुट को बदल सकती है और केंद्रीय सहिष्णुता को खराब कर सकती है, संभवतः आत्म-प्रतिक्रियात्मक क्लोन को हटाने से बचने की अनुमति देती है।

ये पथ संभवतः कॉन्सर्ट में कार्य करते हैं; शुद्ध प्रभाव एंटीबायोटिक, अवधि, पाठ्यक्रमों की संख्या और शिशु की बेसलाइन माइक्रोबायोम संरचना के प्रकार पर निर्भर करता है। एक्सपोजर का समय विशेष रूप से महत्वपूर्ण है - जीवन का पहला छह महीने एक "क्रिटिकल विंडो" का प्रतिनिधित्व करते हैं जिसके दौरान आंत माइक्रोबायोम सबसे निंदनीय और प्रतिरक्षात्मक शिक्षा सबसे अधिक सक्रिय है।

लंबे समय तक जोखिमों को कम करने के लिए प्रैक्टिकल रणनीतियाँ

हेल्थकेयर प्रदाता प्रारंभिक एंटीबायोटिक्स के अप्रयुक्त इम्यूनोलॉजिकल परिणामों को कम करने के लिए साक्ष्य आधारित उपायों को अपना सकते हैं जबकि अभी भी प्रभावी रूप से बैक्टीरिया संक्रमण का प्रबंधन कर सकते हैं:

  • ]Practice antimbibibibibibibibibibibibibibibibibibir stwardship – 30 % तक बाह्य रोगी पेडियाट्रिक एंटीबायोटिक दवाओं के पर्चे अनावश्यक हैं, विशेष रूप से तीव्र ओटिटिस मीडिया और पूर्ववर्ती वायरल मूल के ऊपरी श्वसन पथ के संक्रमण के लिए। चिकित्सकों को सख्त नैदानिक मानदंडों का उपयोग करना चाहिए, अवलोकन अवधि (जैसे हल्के ओटिटिस के लिए), और वायरस संक्रमण से बैक्टीरिया को अलग करने के लिए सी-रिएक्टिव प्रोटीन या प्रोक्लेसिन जैसे पॉइंट-ऑफ-केयर बायोमार्कर का उपयोग करना चाहिए।
  • Prefer संकीर्ण स्पेक्ट्रम एजेंट - Amoxicillin कई आम संक्रमणों के लिए सबसे संकीर्ण प्रभावी विकल्प है और Amoxicillin-clavulanate, मैक्रोलाइड्स, या cephalosporins की तुलना में माइक्रोबियोम को कम संपार्श्विक क्षति का कारण बनता है। सबसे कम प्रभावी अवधि के लिए सबसे संकीर्ण एजेंट का उपयोग डिस्बायोसिस को कम करता है।
  • Consider concurrent probiotics – जबकि सबूत मिश्रित है, कई मेटा-analyses सुझाव देते हैं कि Lactobacillus]] और ]Bifidobacterium] एंटीबायोटिक्स के साथ दिए गए प्रोबायोटिक्स एंटीबायोटिक्स के जोखिम को कम कर सकते हैं, और माइक्रोबियल विविधता को संरक्षित करने में मदद कर सकते हैं। गैलेक्टो-ऑलिगोसैक्साइड जैसे प्रीबायोटिक्स भी फायदेमंद बैक्टीरिया का समर्थन कर सकते हैं।
  • ]Encourage breastfeeding[ – मानव दूध oligosaccharides प्रदान करता है जो चुनिंदा रूप से पोषण Bifidobacterium]]] और गुप्त IgA शामिल है जो शिशु के प्रतिरक्षा विकास को आकार देता है। कम से कम छह महीने के लिए स्तनपान एलर्जी के कम जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है और आंशिक रूप से एंटीबायोटिक दवाओं के नकारात्मक प्रभावों को ऑफसेट कर सकता है।
  • Monitor उच्च जोखिम शिशुओं – बच्चों को जो बचपन में कई एंटीबायोटिक पाठ्यक्रम प्राप्त करते हैं, विशेष रूप से व्यापक स्पेक्ट्रम एजेंट, उभरते एलर्जी (wheezing, eczema, खाद्य प्रतिक्रियाओं) या ऑटोइम्यून लक्षणों के लिए निगरानी की जानी चाहिए। एक एलर्जीवादी या गैस्ट्रोएंटरलॉजिस्ट के लिए प्रारंभिक रेफरल समय पर हस्तक्षेप की सुविधा प्रदान कर सकता है।
  • ]Educate माता-पिता - एंटीबायोटिक उपचार के जोखिम और लाभों के बारे में देखभाल करने वालों के साथ साझा निर्णय लेने के लिए महत्वपूर्ण है। यह समझाना कि एंटीबायोटिक्स के बिना कई सामान्य संक्रमणों का समाधान है और अनावश्यक उपयोग के दीर्घकालिक प्रतिरक्षा परिणाम हो सकते हैं, उम्मीदों को संरेखित करने में मदद करता है।

CDC के बाल चिकित्सा एंटीबायोटिक स्टीवर्डशिप टूलकिट चिकित्सकों के लिए व्यावहारिक संसाधन प्रदान करता है। इसके अतिरिक्त, WHO तथ्य शीट ऑन एंटीमाइक्रोबियल प्रतिरोध ] जिम्मेदार एंटीबायोटिक की वैश्विक उर्जा को रेखांकित करता है, न केवल प्रतिरोध का मुकाबला करने के लिए बल्कि रोग प्रतिरोधक शिक्षा में सूक्ष्मजीव की भूमिका को संरक्षित करने के लिए।

भविष्य निर्देशन और नैदानिक दिशानिर्देश

दुनिया भर में पेडियाट्रिक सोसाइटी तेजी से न्यायिक एंटीबायोटिक उपयोग पर जोर दे रही हैं। अमेरिकन एकेडमी ऑफ पेडियाट्रिक्स (AAP) ने सिफारिश की कि एंटीबायोटिक्स को केवल तभी निर्धारित किया जा सकता है जब नैदानिक सबूत बैक्टीरिया संक्रमण को दृढ़ता से इंगित करते हैं, और यह कि सबसे कम प्रभावी एजेंट को सबसे कम उपयुक्त अवधि के लिए चुना जाना चाहिए। AAP भी छह महीने से अधिक उम्र के बच्चों में बिना जटिल तीव्र ओटिटिस मीडिया के लिए घड़ीदार इंतजार को बढ़ावा देता है।

भविष्य के अनुसंधान की संभावना इन दिशानिर्देशों को आगे परिष्कृत करेगा। एंटीबायोटिक स्टेवार्डशिप हस्तक्षेपों के बड़े पैमाने पर यादृच्छिक परीक्षणों को लंबे समय तक एलर्जी और ऑटोइम्यून परिणामों पर उनके प्रभाव का आकलन करने की आवश्यकता होती है। बायोमार्कर जैसे कि फेकल कैलप्रोटिन, सीरम ज़ोंगुलिन (टेस्टाइनल पारगम्यता का एक मार्कर) और माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स एक दिन एंटीबायोटिक एक्सपोज़र के बाद प्रतिरक्षा विकार के लिए उच्चतम जोखिम पर शिशुओं की पहचान कर सकते हैं। मेटाजेनॉमिक अनुक्रमण और मेटाबोमिक्स में एडवांस माइक्रोबियोम लचीलापन और अनुरूप हस्तक्षेपों की निगरानी के लिए चिकित्सकों को सक्षम बना देगा - जैसे सटीक प्रोबायोटिक्स जो विशिष्ट लापता कराटे या पोस्टबायोटिक सप्लीमेंट्स को लक्षित करते हैं।

एक अन्य उभरते फ्रंटियर गर्भावस्था और स्तनपान के दौरान मातृ एंटीबायोटिक उपयोग की भूमिका है। प्रारंभिक सबूत बताते हैं कि प्रसवपूर्व एंटीबायोटिक एक्सपोजर बच्चे के माइक्रोबियोम को जन्म में बदल सकता है और प्रतिरक्षा विकास को प्रभावित कर सकता है। उदाहरण के लिए, एक नॉर्वेजियन कोहोर्ट ने पाया कि गर्भावस्था में मातृ एंटीबायोटिक उपयोग बचपन एंटीबायोटिक उपयोग के लिए समायोजन के बाद भी, संतानों में अस्थमा के उच्च जोखिम से जुड़ा हुआ था। भविष्य के दिशानिर्देशों को प्रसवकालीन अवधि के दौरान निर्धारित करने की आवश्यकता हो सकती है।

अंततः, व्यक्तिगत चिकित्सा दृष्टिकोण जो एक व्यक्ति की सूक्ष्मजीव प्रोफ़ाइल, आनुवंशिक संवेदनशीलता को एकीकृत करता है और नैदानिक इतिहास एंटीबायोटिक चयन और अवधि को बिना किसी संक्रमण नियंत्रण के प्रतिकूल इम्युनोलॉजिकल प्रभावों को कम करने के लिए मार्गदर्शन कर सकता है। जब तक इन उपकरणों को नियमित रूप से नहीं बन जाता है, तब तक स्टेवर्डशिप सिद्धांतों द्वारा निर्देशित एंटीबायोटिक्स का विवेकपूर्ण उपयोग सबसे प्रभावी रणनीति बनी हुई है।

निष्कर्ष

प्रारंभिक एंटीबायोटिक पाठ्यक्रम में वृद्धि हुई है, जिससे आंतों के रोगों को बाधित किया जा सकता है, जो आम तौर पर प्रतिरक्षात्मक प्रभाव को कम करता है।