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क्या है केंद्रित इंसुलिन?

केंद्रित इंसुलिन फॉर्मूलेशन में मानक यू-100 (100 इकाइयों / एमएल) तैयारी की तुलना में इंसुलिन प्रति मिली लीटर की उच्च सांद्रता होती है। आम सांद्रता में यू-200 (200 इकाइयों / एमएल), यू-300 (300 इकाइयों / एमएल), और यू-500 (500 इकाइयों / एमएल) शामिल हैं। ये उत्पाद मुख्य रूप से गंभीर इंसुलिन प्रतिरोध वाले रोगियों की जरूरतों को पूरा करने के लिए विकसित किए गए थे, जिन्हें बड़ी दैनिक खुराक की आवश्यकता होती है, अक्सर 200 इकाइयों से अधिक होती है। अधिक केंद्रित समाधान का उपयोग करके, इंजेक्शन की मात्रा को समान रूप से कम किया जाता है, जिससे कम असुविधा होती है, इंजेक्शन साइट सहिष्णुता में सुधार होता है, और पेन उपकरणों के साथ अधिक खुराक सटीकता जो आधा इकाई वृद्धि प्रदान कर सकती है।

बेयोन्ड सुविधा, केंद्रित इंसुलिन भी अलग-अलग फार्माकोकेनेटिक (PK) गुणों को प्रदर्शित करते हैं जो उन्हें मानक U-100 फॉर्मूलेशन से अलग करते हैं। इन मतभेदों को समझना सुरक्षित और प्रभावी नैदानिक उपयोग के लिए महत्वपूर्ण है, क्योंकि परिवर्तित अवशोषण और एक्शन प्रोफाइल रक्त ग्लूकोज नियंत्रण और हाइपोग्लाइसीमिया जोखिम को काफी प्रभावित कर सकते हैं। जिन रोगियों को उच्च खुराक की आवश्यकता होती है, उनमें एक केंद्रित उत्पाद में बदलाव अक्सर एक अधिक पूर्वानुमानित दिन से दिन ग्लूकोज पैटर्न और कम इंजेक्शन होता है, जो उपचार पालन और जीवन की गुणवत्ता में सुधार कर सकता है।

ध्यान केंद्रित इंसुलिन के फार्माकोकेनेटिक्स: यू-100 से कुंजी अंतर

किसी भी इंसुलिन उत्पाद की पीके प्रोफाइल को शरीर, चयापचय और उन्मूलन में वितरण, चमड़े के नीचे डिपो से इसके अवशोषण द्वारा नियंत्रित किया जाता है। केंद्रित इंसुलिन के लिए, इंजेक्शन वॉल्यूम में इंसुलिन अणुओं की उच्च मोलर एकाग्रता के कारण अवशोषण चरण में सबसे स्पष्ट परिवर्तन होते हैं। ये परिवर्तन उन तरीकों में पूरे समय-क्रिया वक्र को बदल सकते हैं जिनमें प्रत्यक्ष नैदानिक परिणाम होते हैं।

अवशोषण: एकाग्रता और आत्म-Association की भूमिका

समाधान में इंसुलिन मोनोमर, डिमर और हेक्सामर के बीच एक गतिशील संतुलन में मौजूद है। मानक यू-100 फॉर्मूलेशन में, एकाग्रता पहले से ही हेक्सामर गठन के पक्ष में काफी अधिक है। केंद्रित तैयारी (जैसे, यू-300 या यू-500) में, इंसुलिन एकाग्रता कई गुना अधिक है, जो संतुलन को बड़े, अधिक स्थिर हेक्साकारों की ओर दृढ़ता से बदल देता है। ये हेक्सामर धीरे-धीरे कम से कम इंजेक्शन के बाद सक्रिय मोनोमेरिक रूप में भिन्न होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप देरी और लंबे समय तक अवशोषण प्रोफ़ाइल होती है। उदाहरण के लिए, इंसुलिन ग्लैरिन यू-300 में एक सपाट, अधिक विस्तारित समय-प्रभावी वक्र होता है।

Clinical अंतर्दृष्टि: U-300 ग्लैर्गिन बनाम U-100 ग्लैरेजिन की एक व्यवस्थित समीक्षा ने nocturnal hypoglycemia और अधिक पूर्वानुमान योग्य बेसल कवरेज के लिए काफी कम जोखिम की पुष्टि की, इंजेक्शन साइट पर हेक्सामर के धीमी विघटन के लिए जिम्मेदार (स्रोत: Riddle एट अल., मधुमेह केयर, 2015 [FLT: 3]). यह प्रभाव इंजेक्शन के बाद पहले 6 से 12 घंटे के दौरान सबसे अधिक स्पष्ट है, जब हेक्सामर डिपो एक स्थिर दर पर इंसुलिन जारी कर रहा है।

इसी तरह, मानव नियमित इंसुलिन U-500 एक PK प्रोफ़ाइल प्रदर्शित करता है जो U-100 नियमित इंसुलिन की तुलना में मध्यवर्ती अभिनय इंसुलिन के समान होता है। अवशोषण आधा जीवन बढ़ता है, शिखर सीरम एकाग्रता कम हो जाती है, और कई रोगियों में 12 घंटे से अधिक की कार्रवाई की अवधि बढ़ जाती है। यह उच्च सांद्रता का प्रत्यक्ष परिणाम है जो हेक्सामर स्थिरता का पक्ष लेता है और विघटन की दर को धीमा कर देता है। नैदानिक अभ्यास में, U-500 नियमित इंसुलिन का उपयोग अक्सर गंभीर इंसुलिन प्रतिरोध वाले रोगियों में संयुक्त बेसल-बोलस रेजिमेंट के रूप में किया जाता है, जो इसके लंबे समय तक चलने वाले कार्यों को कम इंजेक्शन के साथ तेजी से और भोजन की जरूरतों को कवर करने के लिए पूंजी देता है।

वितरण और बाध्यकारी

रक्तप्रवाह में अवशोषित होने के बाद, इंसुलिन आंतों के तरल पदार्थ में तेजी से वितरित होता है और लक्ष्य ऊतकों (लिवर, मांसपेशी, वसा ऊतक) पर इंसुलिन रिसेप्टर्स को बांधता है। वितरण की मात्रा और बाध्यकारी गतिकी को इंजेक्शन के एकाग्रता द्वारा काफी बदल नहीं दिया जाता है। हालांकि, केंद्रित इंसुलिन का लंबे समय तक अवशोषण कई घंटों में एक सतत और अपेक्षाकृत स्थिर सीरम इंसुलिन स्तर की ओर जाता है, जो सामान्य चोटियों और bolus या बेसल इंसुलिन से जुड़े धुंधों को नम करता है। यह स्थिर वितरण विशेष रूप से बेसल प्रतिस्थापन के लिए फायदेमंद है, क्योंकि यह अधिक बारीकी से शरीरविज्ञानी बेसालॉजिक इंसुलिन स्राव को अग्न्या से नकल करता है।

केंद्रित तैयारी में अक्सर एलबमिन बाइंडिंग की उच्च डिग्री होती है, जो आगे आधा जीवन बढ़ा सकती है। उदाहरण के लिए, इंसुलिन degludec U-200 को acylation के साथ तैयार किया जाता है जो एलबमिन को बांधता है, इंजेक्शन के बाद एक घुलनशील डिपो बनाता है। उच्च सांद्रता (200 इकाइयों / एमएल) अणु के बाध्यकारी गुणों को नहीं बदलती है, लेकिन डिपो से लंबे अवशोषण का मतलब है कि एलबमिन-बाढ़ अंश 42-घंटे की क्रिया प्रोफाइल पर स्थिर मुक्त एकाग्रता बनाए रखता है। यह तंत्र ग्लैरिन और नियमित इंसुलिन के साथ देखी गई हेक्समर आधारित धीमी गति से अलग है, और यह अन्य-लंबे और सपाट इंसुलिन के लिए योगदान देता है।

चयापचय और उन्मूलन

इंसुलिन की चयापचय निकासी मुख्य रूप से यकृत (लिवर लगभग 50-60%) और गुर्दे (30-40%) है। केंद्रित इंसुलिन के लिए निकासी दर अनिवार्य रूप से यू-100 इंसुलिन के लिए समान है क्योंकि अणु स्वयं अपरिवर्तित हैं। हालांकि, क्योंकि अवशोषण चरण लंबे समय तक होता है, स्पष्ट टर्मिनल आधा जीवन (प्रभाव के अंत तक इंजेक्शन के समय से मापा जाता है) विभिन्न आकार के लिए 24-100 डॉलर की मात्रा को बढ़ा देता है।

गुर्दे या यकृत हानि वाले रोगियों में, उन्मूलन चरण आगे बढ़ाया जा सकता है, जो केंद्रित इंसुलिन के साथ हाइपोग्लाइसेमिया के जोखिम को बढ़ाता है। हेल्थकेयर प्रदाताओं को प्रारंभिक खुराक को कम करना चाहिए और ऐसी आबादी में सावधानीपूर्वक titrate करना चाहिए। लंबे समय तक आधा जीवन का मतलब यह भी है कि यह पूरी तरह से स्पष्ट होने के लिए खुराक परिवर्तन के ग्लूकोज-कम प्रभाव के लिए कई दिन ले सकता है, जिससे संरचित titration अनुसूची और लगातार ग्लूकोज निगरानी की आवश्यकता पर जोर दिया जा सकता है।

रक्त ग्लूकोज स्तर पर प्रभाव: नैदानिक प्रभाव

केंद्रित इंसुलिन की विशिष्ट पीके प्रोफाइल सीधे रक्त ग्लूकोज विनियमन में सार्थक अंतर में अनुवाद करती है। प्रमुख लाभ एक अधिक पूर्वानुमानित और स्थिर ग्लूकोज-कम प्रभाव है, जिसमें कम इंट्रा-एंड इंटर-डे वैरिएबिलिटी होती है। यह विशेष रूप से भंगुर मधुमेह वाले रोगियों के लिए मूल्यवान है या जो मानक इंसुलिन पर लगातार हाइपोग्लिसेमिया का अनुभव करते हैं। चपटा एक्शन वक्र ग्लूकोज के बहिष्कार को कम करता है, जिससे मरीजों को खतरनाक कमियों के जोखिम के बिना तंग ग्लाइसेमिक नियंत्रण बनाए रखने की अनुमति मिलती है।

स्टेडी बेसल कवरेज और कम हाइपोग्लाइसेमिया

बेसल इंसुलिन का उपयोग करने वाले रोगियों के लिए, ग्लैर्गिन यू-300, डीग्लुडेक यू-200 और डिटेमीर (कुछ देशों में 240 इकाइयों / एमएल फॉर्मूलेशन के रूप में उपलब्ध) के रूप में केंद्रित योगों ने लगातार प्रदर्शन किया है कि ये इंसुलिन यू-100 समकक्षों को समान ग्लैमिक नियंत्रण (एचबीए 1 सी द्वारा मापा गया) प्राप्त करते हैं लेकिन इसके बावजूद कि एचबीए 1-100 की तुलना में एचबीए -300 की तुलना में एचबीएन -200 की तुलना में एचबीएन -200 की तुलना में एचबीएन -200% की तुलना में एचबीएन -200% की तुलना में एचबीएन -200% की दर कम हो गई।

इसके अतिरिक्त, 14 नैदानिक परीक्षणों के हाल के मेटा-विश्लेषण में पाया गया कि केंद्रित बेसल इंसुलिन ने यू-100 फॉर्मूलेशन की तुलना में लगभग 15% तक सभी हाइपोग्लाइसेमिक घटनाओं का जोखिम कम कर दिया, जिसमें रोगियों में आवर्ती हाइपोग्लाइसेमिया के इतिहास के साथ सबसे बड़ा लाभ देखा गया। यह सुरक्षा लाभ केंद्रित इंसुलिन को हाइपोग्लिसेमिया अनजाने या अकेले रहने वाले रोगियों के लिए पसंदीदा विकल्प बनाता है।

पिटरेशन और खुराक के लिए प्रैक्टिकल विचार

चूंकि केंद्रित इंसुलिन में लंबी अवधि और फ्लैटर प्रोफ़ाइल होती है, इसलिए खुराक समायोजन को सावधानीपूर्वक बनाया जाना चाहिए। जब यू-100 से केंद्रित बेसल इंसुलिन तक स्विच किया जाता है, तो आम तौर पर उसी कुल दैनिक खुराक (इकाई के लिए) का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है, जिसमें ग्लैरिन यू-300 और डिग्लुडेक यू-200। नियमित इंसुलिन यू-500 के लिए, खुराक रूपांतरण अधिक जटिल होता है; एफडीए ने यू-100 की कुल दैनिक खुराक का 80% से शुरू होने की सिफारिश की है जब भोजन + बेसल प्रतिस्थापन (देखें Humulin R U-500 की भविष्यवाणी की गई जानकारी )।

रोगियों को शिक्षित होना चाहिए कि एक केंद्रित इंसुलिन पेन प्रति क्लिक यूनिटों की समान संख्या को यू-100 पेन के रूप में वितरित करता है; प्रति यूनिट की मात्रा केवल छोटी है। उदाहरण के लिए, यू-300 की 10 यूनिट खुराक को केवल 0.033 एमएल बनाम 0.1 एमएल की आवश्यकता होती है यू-100। यह वॉल्यूम कमी आराम में सुधार कर सकती है लेकिन यह भी खुराक त्रुटियों का जोखिम बढ़ा सकती है यदि रोगी गलती से यू-100 सिरिंज का उपयोग करता है ताकि एक शीशी से केंद्रित इंसुलिन आकर्षित किया जा सके। समर्पित पेन का उपयोग दृढ़ता से सलाह दी जाती है। हेल्थकेयर प्रदाताओं को यह भी जोर देना चाहिए कि सभी केंद्रित इंसुलिन विनिमेय नहीं हैं: प्रत्येक में एक अद्वितीय पीके प्रोफाइल है, और उत्पादों के बीच स्विचन सावधानीपूर्वक ग्लूकोज समायोजन और लगातार रक्त निगरानी की आवश्यकता होती है।

इंसुलिन पंप का उपयोग करने वाले रोगियों के लिए, केंद्रित रैपिड-अभिनय इंसुलिन (जैसे U-500 नियमित या U-200 lispro) कभी-कभी ऑफ-लेबल का इस्तेमाल किया जाता है। इस सेटिंग में एकाग्रता के पीके प्रभाव समान होते हैं - धीमी अवशोषण और लंबे समय तक कार्रवाई - जो उच्च बेसल दरों वाले रोगियों के लिए फायदेमंद हो सकता है या पंप ऑक्क्ल्यूज़न के लिए खतरा हो सकता है। हालांकि, उपयोगकर्ताओं को पंप सेटिंग्स और जलसेक साइट प्रबंधन को अनुकूलित करने के लिए अपनी मधुमेह टीम के साथ निकटता से काम करना चाहिए।

Mealtime Flexibility and postprandial Control

केंद्रित मानव नियमित इंसुलिन यू-500 कभी कभी एक संयोजन bolus और बेसल इंसुलिन के रूप में गंभीर इंसुलिन प्रतिरोध वाले रोगियों में प्रयोग किया जाता है। इसकी लंबी अवधि (14-24 घंटे तक) के कारण, इसे भोजन के समय के सावधानीपूर्वक विचार के साथ प्रशासित किया जाना चाहिए। कई चिकित्सक इसे दो बार या तीन बार दैनिक लिखते हैं, यह पहचानने के लिए कि कार्रवाई वक्र भोजन के अंतराल और अंतर-पदार्थ अवधि दोनों को कवर करेगा। प्रारंभिक पोस्टप्रैंडियल हाइपरग्लिसमिया और देर से हाइपोग्लिसमिया को रोकने के लिए रक्त ग्लूकोज निगरानी पैटर्न को तेज करने की आवश्यकता हो सकती है। पूर्व और पोस्टप्रैंडियल ग्लूकोज चेक खुराक अंतराल को समायोजित करने और स्टैकिंग प्रभाव से बचने के लिए आवश्यक हैं।

इसके विपरीत, ध्यान केंद्रित बेसल इंसुलिन शायद ही कभी भोजन के समय कवरेज के लिए उपयोग किया जाता है। उन्हें एक स्थिर आधार रेखा प्रदान करने के लिए डिज़ाइन किया गया है; परंपरागत कवरेज को अभी भी कम-से-कम इंसुलिन एनालॉग्स (या, कुछ प्रोटोकॉल में, यू-500 के साथ कम खुराक पर) के साथ हासिल किया जाना चाहिए। लक्ष्य तेजी से अभिनय इंसुलिन के शिखर के साथ भोजन से ग्लूकोज उपस्थिति से मिलान करना है, जबकि केंद्रित बेसल इंसुलिन उपवास अवधि को संभालती है। बहुत उच्च खुराक पर टाइप 2 मधुमेह वाले कुछ रोगियों (> 200 इकाइयों / दिन) अकेले एक केंद्रित बेसल इंसुलिन का उपयोग करके अपने आहार को सरल बनाने में सक्षम हो सकता है, जो कि केवल एक ही सावधानीपूर्वक काम करने की आवश्यकता है।

रोगी की आबादी जो अधिकांश लाभ उठाती है

टाइप 2 मधुमेह उच्च इंसुलिन आवश्यकताओं के साथ

टाइप 2 मधुमेह वाले मरीजों को प्रतिदिन 100-200 इकाइयों से अधिक की आवश्यकता होती है, अक्सर इंजेक्शन वॉल्यूम और इंजेक्शन साइट लिपोडिस्ट्रोफी के साथ यू-100 इंसुलिन का उपयोग करते समय संघर्ष करते हैं। केंद्रित योगों 60-80 इकाइयों के एक इंजेक्शन को यू-100 की 30-40 इकाइयों के समान मात्रा में वितरित करने की अनुमति देते हैं। यह इंजेक्शन की संख्या को कम करता है और पालन में सुधार कर सकता है। इसके अलावा, बेहतर पीके प्रोफाइल अधिक स्थिर ग्लूकोज मूल्यों का कारण बन सकता है, क्योंकि यू-100 इंसुलिन की उच्च खुराक अक्सर अत्यधिक चोटियों का कारण बनती है जो हाइपोग्लाइसीमिया और फिर से अति-गैतिहासिकता का कारण बनती है। इंजेक्शन मात्रा में कई कमी भी कम हो सकती है जो दैनिक इंजेक्शन में कमी होती है।

उच्च खुराक इंसुलिन थेरेपी के रोगियों के लिए, केंद्रित योगों में प्रति माह इस्तेमाल किए गए पेन या शीशियों की संख्या को कम करके आर्थिक बोझ को भी कम किया जा सकता है। हाइपोग्लाइसेमिया के संबंध में बेहतर सुरक्षा प्रोफ़ाइल इस आबादी में उनके उपयोग का समर्थन करता है, जहां गुर्दे की हानि और हृदय रोग जैसी जटिलताएं हाइपोग्लिसेमिया से प्रतिकूल घटनाओं का खतरा बढ़ाती हैं।

टाइप 1 मधुमेह: केंद्रित बेसल इन्सुलिन का चयन उपयोग

हालांकि टाइप 1 मधुमेह रोगियों को आम तौर पर कम कुल दैनिक खुराक का उपयोग करते हैं, केंद्रित बेसल इंसुलिन अभी भी फायदे प्रदान कर सकते हैं। फ्लैट्टर एक्शन प्रोफाइल हाइपोग्लिसेमिया के जोखिम को कम करता है, विशेष रूप से रात भर, और लंबी अवधि परिवर्तनीय इंजेक्शन समय वाले रोगियों के लिए लगातार कवरेज प्रदान करती है। हालांकि, क्योंकि टाइप 1 रोगी कोई अंतर्जात इंसुलिन उत्पन्न नहीं करते हैं, उन्हें अधिक सटीक बेसल खुराक की आवश्यकता होती है; केंद्रित इंसुलिन के विस्तारित आधे जीवन का मतलब है कि खुराक में परिवर्तन स्थिर अवस्था तक पहुंचने के लिए कई दिन लग सकते हैं। सावधानीपूर्वक titration आवश्यक है। कुछ चिकित्सकों ने उच्च संवेदनशीलता इंसुलिन वाले टाइप 1 रोगियों के लिए बेसल इंसुलिन को आरक्षित किया है या जो मानक के बिना इन 300 मिलीग्राम के लिए एक प्रतिदिन में एक प्रतिदिन का अनुभव करते हैं।

बाल चिकित्सा और जेरियाट्रिक विचार

बाल चिकित्सा रोगियों में, विशेष रूप से उच्च इंसुलिन प्रतिरोध वाले किशोरों, केंद्रित इंसुलिन इंजेक्शन की मात्रा को कम कर सकते हैं और आराम में सुधार कर सकते हैं। अमेरिकन डायबिटीज एसोसिएशन ने यू-200 या यू-300 ग्लैरेन को 1.0 यूनिट / किग्रा / दिन से अधिक खुराक के दौरान विचार करने की सलाह दी। बच्चों में, इंजेक्शन साइट प्रतिक्रियाओं और दर्द का जोखिम पालन को प्रभावित कर सकता है; छोटी मात्रा के साथ केंद्रित इंसुलिन मदद कर सकता है। हालांकि, बाल चिकित्सा आबादी में उपलब्ध डेटा अधिक सीमित हैं, और खुराक समायोजन को धीरे-धीरे करीब निगरानी के साथ बनाया जाना चाहिए।

बुजुर्ग रोगियों में, कम चोटी हाइपोग्लाइसेमिया के जोखिम को कम कर सकती है, लेकिन लंबे समय तक अवधि प्रबंधन को जटिल कर सकती है यदि भोजन याद किया जाता है या यदि गुर्दे का कार्य घट जाता है। किसी भी स्विच को करीबी निगरानी और खुराक समायोजन के साथ होना चाहिए। फ्रैल पुराने वयस्क विशेष रूप से हाइपोग्लाइसेमिया के परिणामों के प्रति संवेदनशील होते हैं, जिसमें फॉल्स, फ्रैक्चर और कार्डियोवैस्कुलर इवेंट शामिल हैं। ऐसे रोगियों के लिए, कम हाइपोग्लाइसेमिया जोखिम प्रोफाइल के साथ एक केंद्रित बेसल इंसुलिन का उपयोग एक उत्कृष्ट विकल्प हो सकता है, बशर्ते कि देखभाल करने वालों को हाइपोग्लाइसेमिया के लिए लंबे समय तक कार्रवाई और संभावित के बारे में शिक्षित किया जाता है। नियमित रूप से दो बार-अप और पहले निगरानी के दौरान उंगलियों की सिफारिश की सिफारिश की गई है।

कुंजी टेकअवे

केंद्रित इंसुलिन के फार्माकोकेनेटिक्स को धीमी अवशोषण, कम चोटी एकाग्रता और विस्तारित अवधि की विशेषता है, जो उच्च इंसुलिन सांद्रता पर बढ़े हुए हेक्सामर स्थिरता से प्रेरित है। इस प्रोफ़ाइल में अधिक पूर्वानुमान और स्थिर रक्त ग्लूकोज कम होने का परिणाम है, जिसमें हाइपोग्लाइसेमिया के कम जोखिम, विशेष रूप से nocturnal घटनाओं की विशेषता है। इन फायदों ने बड़े दैनिक इंसुलिन आवश्यकताओं वाले रोगियों के लिए इंसुलिन को एक आकर्षक विकल्प बनाया है और जो मानक यू-100 इंसुलिन पर ग्लूकोज़ परिवर्तनशीलता या लगातार हाइपोग्लाइसेमिया का अनुभव करते हैं। नैदानिक सबूत लगातार अनुकूल जोखिम-लाभ प्रोफ़ाइल का समर्थन करते हैं, बशर्ते कि रोगियों को उचित रूप से चुना और शिक्षित किया जाता है।

सफल उपयोग के लिए खुराक उपकरणों, इंजेक्शन तकनीक और निगरानी कार्यक्रम पर गहन रोगी शिक्षा की आवश्यकता होती है। हेल्थकेयर प्रदाताओं को बेसल इंसुलिन के लिए यूनिट-for-इकाई समकक्षता को समझना चाहिए और यू-500 नियमित इंसुलिन के जटिल खुराक को समझना चाहिए। जब उचित रूप से निर्धारित किया जाता है, तो केंद्रित इंसुलिन फॉर्मूलेशन नैदानिक परिणामों और मधुमेह रोगियों की एक महत्वपूर्ण उप-सेट के लिए जीवन की गुणवत्ता में सुधार कर सकते हैं। चूंकि इंसुलिन प्रतिरोध की व्यापकता बढ़ रही है, मधुमेह प्रबंधन में केंद्रित इंसुलिन की भूमिका संभावित रूप से विस्तार होगी, जिससे चिकित्सकों के लिए उनके पीके गुणों और नैदानिक अनुप्रयोगों पर वर्तमान रहने के लिए यह आवश्यक हो जाएगा।

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