ट्रिगरिंग ऑटोइम्यून रिस्पांस में बैक्टीरियल एंडोटॉक्सिन की संभावित भूमिका

बैक्टीरिया एंडोटॉक्सिन और ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं के बीच संबंध चिकित्सा अनुसंधान का एक परिचय क्षेत्र बन गया है। एंडोटॉक्सिन ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया, मुख्य रूप से लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) के बाहरी झिल्ली के घटक हैं। जब ये बैक्टीरिया आक्रमण करते हैं या मर जाते हैं, तो एंडोटॉक्सिन रक्तप्रवाह में प्रवेश कर सकता है, संभावित रूप से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर कर सकता है। जबकि शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली को ऐसे माइक्रोबियल खतरों के खिलाफ बचाव के लिए डिज़ाइन किया गया है, सबूतों का एक बढ़ता शरीर बताता है कि एंडोटॉक्सिन एक्सपोजर ऑटोइम्यून स्थितियों के विकास में योगदान कर सकता है - जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली गलती से स्वस्थ ऊतकों पर हमला करती है।

क्या हैं बैक्टीरियल एंडोटॉक्सिन? संरचना और जीवविज्ञान में एक डीप डाइव

बैक्टीरियल एंडोटॉक्सिन जटिल अणु हैं जो ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया के बाहरी झिल्ली का एक अभिन्न हिस्सा हैं, जैसे कि Escherichia coli], Salmonella, और Pseudomonas aeruginosa]]. सबसे अच्छी तरह से characterized endotoxin lipopolysaccharide (LPS), जो तीन मुख्य घटक हैं: लिपिड ए (Nolphol झिल्ली में एम्बेडेड हाइड्रोफोबिक एंकर), एक जहरीला कोर लिपोक्राइड है।

एंडोटॉक्सिन बड़ी मात्रा में जारी किए जाते हैं जब बैक्टीरिया कोशिकाएं बाधित होती हैं, या तो सक्रिय संक्रमण, एंटीबायोटिक उपचार, या प्राकृतिक जीवाणु मृत्यु के दौरान। यहां तक कि बहुत कम सांद्रता में, एलपीएस शक्तिशाली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर कर सकता है। अनार प्रतिरक्षा प्रणाली एलपीएस को पैटर्न मान्यता रिसेप्टर्स के माध्यम से पहचानती है, विशेष रूप से एमडी -2 और सीडी 14 के साथ जटिल में टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (TLR4)। यह मान्यता संकेतन मार्गों के एक झंडा को बंद कर देती है जिससे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स जैसे ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा (TNF-α), इंटरलेकिन-1 बीटा (IL-1β) और अंतरलेकिन-6 (C6) के लिए अत्यधिक सक्रिय बैक्टीरिया को नियंत्रित करने वाले संक्रमणों के उत्पादन के लिए किया जाता है।

Exotoxins से endotoxins को अलग करना महत्वपूर्ण है, जो ग्राम पॉजिटिव और ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया दोनों द्वारा सक्रिय रूप से स्रावित प्रोटीन हैं। एंडोटोक्सिन सक्रिय रूप से गुप्त नहीं हैं और अधिक गर्मी-स्थिर हैं, जिससे उन्हें बाँझ विनिर्माण और चिकित्सा उपकरण सुरक्षा में महत्वपूर्ण चिंता पैदा होती है। मजबूत, गैर विशिष्ट प्रतिरक्षा सक्रियण को ट्रिगर करने की उनकी क्षमता ने उन्हें सेप्सिस के रोगजनों में अनुसंधान का एक महत्वपूर्ण ध्यान दिया है और हाल ही में, ऑटोइम्यून रोगों।

ऑटोइम्यून रिस्पांस के लिए लिंक: कुंजी तंत्र और साक्ष्य

जब प्रतिरक्षा प्रणाली स्वयं-एंटीजेन्स को सहिष्णुता खो देती है और शरीर की अपनी कोशिकाओं और ऊतकों के खिलाफ हमले शुरू करती है तो ऑटोइम्यून रोग होते हैं। रुमेटॉइड गठिया, प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस, एकाधिक स्केलेरोसिस और टाइप 1 मधुमेह जैसे स्थितियों में दुनिया भर में लाखों लोगों को प्रभावित होता है। जबकि आनुवंशिक प्रवृत्ति एक प्रमुख भूमिका निभाती है, पर्यावरणीय ट्रिगर - जिसमें संक्रमण शामिल हैं - तेजी से महत्वपूर्ण योगदानकर्ता के रूप में पहचाने जाते हैं। बैक्टीरियल एंडोटॉक्सिन ऐसे एक पर्यावरणीय कारक हैं जो कई इंटरकनेक्टेड तंत्रों के माध्यम से ऑटोइम्यून प्रक्रियाओं को शुरू या बढ़ा सकते हैं।

आणविक मिमिरी: जब इम्यून सिस्टम फॉई के लिए दोस्त को भ्रमित करता है

सबसे व्यापक रूप से अध्ययन तंत्र में से एक है जो आत्मप्रतिरक्षा के लिए एंडोटॉक्सिन को जोड़ने वाली प्रणाली आणविक mimicry है। बैक्टीरिया एंडोटॉक्सिन घटकों और मानव प्रोटीन के बीच संरचनात्मक समानताएं क्रॉस-रिएक्टिव प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का कारण बन सकती हैं। उदाहरण के लिए, कुछ की ओ-एंटीजन पॉलिसेकेराइड श्रृंखला Klebsiella न्यूमोनिया तनाव मानव HLA-B27 अणुओं के साथ एपटॉप्स साझा करते हैं। इसके अलावा, एंटीबॉडी ऊतक के खिलाफ एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया होती है, जो स्वयं-टिस को लक्षित कर सकती है, जो कि एकायलूजिंग स्पोंडिलाइटिस के विकास में योगदान करती है।

आण्विक mimicry एंटीबॉडी तक सीमित नहीं है; बैक्टीरिया पेप्टाइड्स के खिलाफ प्राइम की गई टी कोशिकाएं भी स्वयं पेप्टाइड्स के साथ क्रॉस-रिएक्ट हो सकती हैं। यह प्रक्रिया कई स्क्लेरोसिस जैसी स्थितियों में विशेष रूप से प्रासंगिक है, जहां माइलिन बुनियादी प्रोटीन बैक्टीरिया के गर्मी सदमे प्रोटीन और एलपीएस प्रेरित एंटीजन के साथ अनुक्रम समोलोजी साझा करता है। आणविक mimicry द्वारा बनाई गई प्रतिरक्षात्मक "संलग्न" स्वयं को हटाने और पुरानी ऑटोइम्यून सूजन को बनाए रखने में सक्षम हो सकती है।

क्रोनिक सूजन और बाइस्टेटर सक्रियण

एंडोटॉक्सिन के लिए लगातार संपर्क - फिर से आवर्ती संक्रमण, आंत बाधा, या पर्यावरणीय स्रोतों से - पुरानी कम-ग्रेड सूजन को चलाता है। पुरानी सूजन की यह स्थिति ऊतकों को नुकसान पहुंचा सकती है, जो सामान्य रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपे हुए हैं। नतीजतन, एंटीजन-प्रस्तुत कोशिकाएं इन आत्म-एंटीजनों को बढ़ाती हैं और उन्हें सक्रिय टी कोशिकाओं को स्वचालित रूप से पेश करती हैं, जो कि बायस्टैंडर सक्रियण के रूप में जाना जाता है। उदाहरण के लिए, संधिशोथ में, आंत माइक्रोबायोटा से LPS संयुक्त गुहा में स्थानांतरित कर सकता है, जहां यह synovial सूजन को बढ़ावा देता है और स्थानीय प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करता है।

इसके अतिरिक्त, पुरानी सूजन नियामक और प्रभावकारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के संतुलन को बदल देती है। LPS द्वारा संकेतित TLR4 नियामक T कोशिकाओं (Tregs) के दमनकारी कार्य को बाधित कर सकता है, जबकि साथ ही साथ Th17 कोशिकाओं और अन्य प्रो-इंफ्लेमेटरी सबसेट की गतिविधि को बढ़ाता है। यह अपवित्रता उन तंत्र को कमजोर करती है जो आम तौर पर आत्म-प्रतिरक्षा को रोकती हैं, जिससे ऑटोइम्यून रोग की शुरूआत और प्रगति के लिए एक प्रेरक वातावरण बन जाता है।

इम्यून सिस्टम डिस्रेनियमन: गॉट बैरियर और सिस्टमिक स्प्रेड

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट बैक्टीरिया के क्लेंसों को देखते हैं जिनमें से कई ग्राम-नेगेटिव हैं और इस प्रकार एंडोटॉक्सिन जारी करने में सक्षम हैं। स्वस्थ परिस्थितियों में, आंतों के epithelial बाधा और श्लेष्म प्रतिरक्षा प्रणाली रक्त प्रवाह में प्रवेश करने से LPS की महत्वपूर्ण मात्रा को रोकती है। हालांकि, खराब आहार, तनाव, एंटीबायोटिक्स और सूजन जैसे कारक आंतों की पारगम्यता को बढ़ा सकते हैं - जिसे "लीकी गट" कहा जाता है। यह LPS और अन्य जीवाणु घटकों को पोर्टल परिसंचरण में स्थानांतरित करने और यकृत और प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंचने की अनुमति देता है।

रक्त में एक बार, LPS पूरे शरीर में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ बातचीत करता है। एलिवेटेड परिसंचारी LPS स्तर, जिसे चयापचय एंडोक्सेमिया कहा जाता है, को मोटापे से जोड़ा गया है, टाइप 2 मधुमेह, और गैर-अल्कोहलिक फैटी यकृत रोग। ये स्थितियां स्वयं को ऑटोइम्यून विकारों के जोखिम से जुड़ी हुई हैं। उदाहरण के लिए, चयापचय एंडोक्सेमिया ऑटोएंटीबॉडी के उत्पादन को बढ़ावा दे सकता है और इनफ्लैमासिक को सक्रिय कर सकता है, एक बहु-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स जो IL-1β उत्पादन को चलाता है। यह प्रणालीगत प्रतिरक्षा सक्रियण सहिष्णुता को तोड़ सकता है और प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस और ऑटोइम्यून हेपेटाइटिस जैसे रोगों में योगदान कर सकता है।

विशिष्ट ऑटोइम्यून रोग एंडोटॉक्सिन एक्सपोजर से जुड़े

अनुसंधान एंडोटॉक्सिन एक्सपोजर और विशिष्ट ऑटोइम्यून स्थितियों के बीच संबंधों को उजागर करना जारी रखता है। निम्नलिखित उदाहरण कनेक्शन की चौड़ाई को दर्शाते हैं।

Rheumatoid गठिया (RA)

RA जोड़ों की पुरानी सूजन और Reumatoid कारक और विरोधी citrullinated प्रोटीन antibodies (ACPA) के रूप में ऑटोएंटीबॉडी की उपस्थिति की विशेषता है। कई अध्ययनों से पता चला है कि RA के साथ रोगियों को स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में LPS परिसंचारी का उच्च स्तर है। इसके अलावा, बैक्टीरिया डीएनए और endotoxin RA रोगियों के synovial तरल पदार्थ में पता लगाया गया है, यह सुझाव दिया गया है कि माइक्रोबियल उत्पाद सीधे संयुक्त सूजन में योगदान कर सकते हैं। A 2017 अध्ययन में प्रकाशित Arthritis & Rheumatology] [FLT:]]

प्रणालीगत Lupus Erythematosus (SLE)

SLE एक prototypical प्रणालीगत autoimmune रोग है जो परमाणु एंटीजनों को सहिष्णुता के नुकसान से चिह्नित है। जेनोम-व्यापक एसोसिएशन अध्ययन ने ल्यूपस संवेदनशीलता में TLR पथमार्ग को तेजी से बढ़ा दिया है। अनुसंधान इंगित करता है कि बैक्टीरिया LPS और स्व-एंटीजन के बीच आणविक मिमिया SLE रोगियों में आम हैं और रोग गतिविधि के साथ सहसंबंधित हैं। LPS, नैदानिक ल्यूपस की प्रगति के लिए प्लाज्मा साइटॉइड डेन्ड्रिटिक कोशिकाओं को सक्रिय कर सकता है।

एकाधिक स्क्लेरोसिस (MS)

एमएस केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की एक डिमीलिनेटरी बीमारी है और इसे पर्यावरणीय कारकों द्वारा आनुवंशिक रूप से संवेदनशील व्यक्तियों में ट्रिगर किया जाना माना जाता है। महामारी विज्ञान अध्ययन ने बैक्टीरिया के संक्रमण और एमएस की शुरुआत या फिर से पतन के बीच एक लिंक का सुझाव दिया है। प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफलोमाइलाइटिस (ईएईई), एमएस के एक पशु मॉडल को एलपीएस प्रशासन द्वारा एक्सीर्ब किया जा सकता है। इस तंत्र में परिधीय प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सक्रियता शामिल है जो सीएनएस के लिए माइग्रेट करती है, साथ ही साथ TLR4 के माध्यम से माइक्रोग्लिया की प्रत्यक्ष उत्तेजना। एमएस रोगियों में देखी गई तीव्र व्याप्तिशीलता भी इन तंत्रिका तंत्र में संक्रमण के लिए योगदान करने की अनुमति दे सकती है।

टाइप 1 मधुमेह (T1D)

T1D अग्नाशय बीटा कोशिकाओं के ऑटोइम्यून विनाश के परिणाम हैं। स्वच्छता परिकल्पना बताती है कि प्रारंभिक जीवन में माइक्रोबियल एक्सपोजर को कम करने से ऑटोइम्यून रोगों को रोका जा सकता है, लेकिन तस्वीर को nuanced किया जाता है। अपर्याप्त और अत्यधिक एंडोटॉक्सिन एक्सपोजर दोनों हानिकारक हो सकते हैं। कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि संक्रमण में LPS के उच्च स्तर को प्रतिरक्षात्मक सहिष्णुता को बढ़ावा देने के द्वारा T1D के खिलाफ सुरक्षा कर सकता है, जबकि अन्य लोगों ने जोखिम को बढ़ा दिया है।

रोग रोकथाम और उपचारात्मक रणनीति के लिए प्रभाव

आत्मप्रतिरक्षा में एंडोटॉक्सिन की भूमिका को समझना निदान, रोकथाम और उपचार के लिए कई उपन्यास एवेन्यू खोलता है। अंतःविषय के संपर्क को कम करने या एंडोटॉक्सिन के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करने के उद्देश्य से हस्तक्षेप करने से ऑटोइम्यून रोगों के जोखिम और गंभीरता को कम करने में मदद मिल सकती है।

गुट माइक्रोबायोम और आंतों की बाधा को संशोधित करना

यह देखते हुए कि आंत एंडोटॉक्सिन का एक प्रमुख स्रोत है, आंतों की बाधा को मजबूत करने की रणनीति बहुत रुचि है। प्रोबायोटिक्स, प्रीबायोटिक्स और आहार हस्तक्षेप जैसे फाइबर पूरकता लाभकारी बैक्टीरिया के विकास को बढ़ावा दे सकता है जो शॉर्ट-चेन फैटी एसिड उत्पन्न करते हैं। ये फैटी एसिड एपिथेलियल कोशिकाओं के बीच जंक्शनों को कसकर आंत बाधा समारोह को बढ़ाते हैं। विशिष्ट बैक्टीरिया तनावों का उपयोग जो एलपीएस को कम करने के लिए, जैसे कि कुछ ]Lactobacillus ] प्रजातियां भी जांच की जा रही हैं। इसके अलावा, एक उच्च वसा वाले आहार से बचने के लिए, जो आंतों की सूजन को कम करने की स्थिति को कम करने में मदद करता है।

टारगेटिंग TLR4 और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग पथमार्ग

चूंकि LPS मुख्य रूप से TLR4 के माध्यम से संकेत करता है, इस रिसेप्टर के औषधीय नाकाबंदी एक तर्कसंगत चिकित्सकीय लक्ष्य प्रस्तुत करता है। TLR4 के खिलाफ कई छोटे अणु अवरोधक और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी सेप्सिस और सेप्सिस-एसोसिएटेड ऑर्गन क्षति जैसी स्थितियों के लिए विकास में हैं। ऑटोइम्यून रोगों के लिए, ऐसे अवरोधकों ने एंडोटॉक्सिन-संचालित सूजन को कम कर दिया जो ऊतक क्षति को कम कर देता है। उदाहरण के लिए, एरिटोरियन, एक सिंथेटिक लिपिड एक एनालॉग जो TLR4 प्रतिद्वंद्वी के रूप में कार्य करता है, गंभीर सेप्सिस के लिए नैदानिक परीक्षणों में परीक्षण किया गया है। हालांकि प्रतिरक्षा परिणाम मिश्रित थे, अवधारणा पुरानी भड़क्तिष्णकीय अणुओं या अधिक उपयुक्त हो सकती है।

नैदानिक सेटिंग्स में एंडोटॉक्सिन संदूषण को कम करना

एंडोटॉक्सिन सर्वव्यापी हैं और चिकित्सा उपकरणों, माता-पिता दवाओं और यहां तक कि डायलिसिस तरल पदार्थों को दूषित कर सकते हैं। यह विशेष रूप से ऑटोइम्यून रोगों वाले रोगियों के लिए प्रासंगिक है जो संक्रमण के जोखिम में वृद्धि हो रहे हैं और अक्सर चिकित्सा हस्तक्षेप की आवश्यकता हो सकती है। एंडोटॉक्सिन सीमाओं के लिए नियामक मानकों पहले से ही जगह में हैं, लेकिन बायोलॉजिकल थेरेपी के निर्माण और हैंडलिंग में वृद्धि हुई है - विशेष रूप से उन लोगों को जो इंजेक्शन या संक्रमित होते हैं - अविभाज्य प्रतिरक्षा सक्रियण को रोक सकते हैं। कुछ मामलों में, ऐसी प्रक्रियाओं से पहले विरोधी भड़काऊ दवाओं के साथ पूर्वनिक्षा उच्च जोखिम वाले रोगियों के लिए वारंट किया जा सकता है।

वैक्सीन और इम्यूनोथेरेपी का विकास

एक अन्य दृष्टिकोण में संशोधित एंडोटॉक्सिन अणुओं का उपयोग करके सूजन के बजाय सहिष्णुता को प्रेरित करने के लिए शामिल है। उदाहरण के लिए, मोनोफॉस्फोरिल लिपिड ए (MPLA), LPS का एक detoxified व्युत्पन्न, कुछ टीकों में एक सहायक के रूप में प्रयोग किया जाता है क्योंकि यह TLR4 को हल्के ढंग से उत्तेजित करता है जो अत्यधिक सूजन के बिना TH1 प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देता है। शोधकर्ताओं ने खोज कर रहे हैं कि ऐसे अणुओं के लिए बार-बार कम खुराक का जोखिम स्वयं-एंटीजन को सहन करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को फिर से विकसित कर सकता है। इसके अतिरिक्त, उपचारों की जांच को LPS को निष्क्रिय करने के तरीके के रूप में मदद करने और इसके हानिकारक प्रभावों को रोकने के रूप में मदद करने के रूप में मदद करने के लिए किया जा रहा है।

निष्कर्ष

बैक्टीरिया endotoxins और autoimmune प्रतिक्रियाओं के बीच संभावित लिंक microbes और मानव स्वास्थ्य के बीच जटिल बातचीत को उजागर करता है। आणविक mimicry से पुरानी सूजन और आंत बाधा की शिथिलता तक, जिसके माध्यम से एंडोटॉक्सिन स्वतः प्रतिरक्षा को ट्रिगर या तेज कर सकते हैं, उन्हें multiface दिया जाता है और तेजी से अच्छी तरह से characterized किया जाता है। जबकि बहुत कुछ सीखा रहता है, यह अभिसरण सबूत स्वतः प्रतिरक्षा रोगों के रोगजनकों में पर्यावरणीय और माइक्रोबियल कारकों पर विचार करने के महत्व को रेखांकित करता है। जारी अनुसंधान इन तंत्रों को उजागर करने और लक्षित उपचार विकसित करने के लिए आवश्यक है जो प्रतिरक्षा की स्थितियों को प्रभावी ढंग से समझे बिना प्रतिरक्षा की गई है।

आगे पढ़ने के लिए, राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान ]autoimmune रोगों का व्यापक अवलोकन प्रदान करता है, और विश्व स्वास्थ्य संगठन vaccine सुरक्षा और endotoxin निगरानी]]] पर संसाधन प्रदान करता है। इसके अतिरिक्त, जर्नलों जैसे Nature समीक्षा Immunology]] और ] autoimmunity के जर्नल एंडोटोक्सिन इम्युनोलोजी के विकसित विज्ञान में गहरी अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं।