मधुमेह में प्रोटीन्यूरिया के विकास में एंडोथेलियल डिसफंक्शन की भूमिका

संवहनी एंडोथेलियम: गेटकीपर ग्लॉमरुलर हेल्थ

एंडोथेलियम केवल रक्त वाहिकाओं की निष्क्रिय परत नहीं है; यह एक गतिशील, चयापचय रूप से सक्रिय अंग है। गुर्दे में, ग्लोमरुलर केशिकाओं की फेनस्टेड एंडोथेलियल कोशिकाएं प्रोटीन रिसाव के खिलाफ पहली बाधा बनाती हैं। ग्लोमरुलर बेसमेंट झिल्ली और पॉडसाइट स्लैट डायाफ्राम के साथ, यह त्रिपरत संरचना निस्पंदन बाधा का गठन करती है। स्वस्थ एंडोथेलियल कोशिकाएं अकेले नाइट्रोप्लाट (NO) को बनाए रखती हैं, जो वासोडिलेशन को बनाए रखती हैं, प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोकता है, और ल्यूकोसाइट आसंजन को दबाती है। वे एक ग्लाइकोकेलेक्स का उत्पादन भी करते हैं - लगभग 50% प्रोटीन को नियंत्रित करते हैं।

Glomerular Endothelial Cells की प्रमुख कार्य

• फ़ाइलेशन बाधा अखंडता: Fenestrations मापने 70-100 एनएम व्यास में उच्च हाइड्रोलिक पारगम्यता की अनुमति देते हैं जबकि endothelial ग्लाइकोकैलेक्स और सेल सतह चार्ज फिर से एलबमिन और अन्य एनीऑनिक प्रोटीन।
• ]Vascular स्वर विनियमन: Endothelium-derived no शेष afferent और प्रभावशाली धमनी प्रतिरोध इष्टतम glomerular केशिका दबाव बनाए रखने के लिए और अतिक्रमण चोट के खिलाफ रक्षा करने के लिए।
• ]विरोधी थ्रॉम्बोटिक सतह: थ्रोम्बोमोडायलिन, हेपरन सल्फेट, और ऊतक प्लास्मिनोजन उत्प्रेरक का अभिव्यक्ति माइक्रोथ्रोम्बी गठन को रोकता है।
• ]Inflammatory gatekeeping: सामान्य परिस्थितियों में, आसंजन अणु अभिव्यक्ति (VCAM-1, ICAM-1) न्यूनतम बनी हुई है, जो ल्यूकोसाइट घुसपैठ को ग्लोमरुलर टफ्ट में सीमित करती है।

मधुमेह में, इन कार्यों में से प्रत्येक समझौता हो जाता है, एल्बमिन्यूरिया और प्रगतिशील नेफ्रॉन हानि के लिए मंच की स्थापना। एंडोथेलियम का कार्यात्मक रिजर्व प्रगतिशील रूप से अलग हो जाता है, और एंडोथेलियल कोशिकाओं को एक quiescent, सुरक्षात्मक phenotype से सक्रिय, समर्थक भड़काऊ और प्रो-थ्रॉम्बोटिक राज्य में संक्रमण होता है।

कैसे मधुमेह शुरू होता है एंडोथेलियल डिसफंक्शन

हाइपरग्लिसेमिया चोटग्रस्त रास्ते का एक झरना शुरू करता है जो एंडोथेलियम पर अभिसरण करता है। तंत्र बहुक्रियात्मक हैं, लेकिन चार प्राथमिक चालक प्रमुख हैं: ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन, नाइट्रिक ऑक्साइड जैव उपलब्धता को कम कर देता है, और उन्नत ग्लिसेशन एंड प्रोडक्ट्स (एज) का संचय। ये रास्ते स्वतंत्र नहीं हैं; वे एक दूसरे को बढ़ाते हैं, जिससे संवहनी चोट का आत्मनिर्भर चक्र होता है जो ग्लिसीमिया को नियंत्रित होने के बाद भी बनी रहती है।

ऑक्सीडेटिव तनाव और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति

उन्नत इंट्रासेल्युलर ग्लूकोज माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला गतिविधि को बढ़ाता है, जो सामान्य से अधिक दरों पर सुपरऑक्साइड आयन उत्पन्न करता है। यह अतिरिक्त प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां प्रोटीन किनेस सी (PKC), हेक्सोसामाइन और पॉलीओल पथमार्ग को सक्रिय करती हैं, जिनमें से प्रत्येक फ़ीड-फॉरवर्ड तंत्र के माध्यम से ROS उत्पादन को आगे बढ़ा देता है। अंतःस्पष्ट कोशिकाओं में, ऑक्सीडेटिव तनाव क्षति डीएनए, प्रोटीन और लिपिड, जिससे एपोप्टोसिस और फेनेस्ट्रल आर्किटेक्चर के प्रगतिशील नुकसान की ओर जाता है।

कम नाइट्रिक ऑक्साइड जैव उपलब्धता

कोई quintessential endothelial सुरक्षात्मक अणु नहीं है। मधुमेह में, इसकी उपलब्धता कम से कम तीन तंत्रों के माध्यम से plummets:

• eNOS uncoupling[ tetrahydrobiopterin (BH4) की कमी के कारण, ROS पीढ़ी को कोई उत्पादन स्थानांतरित करने और सेलुलर एंटीऑक्सीडेंट क्षमता को आगे बढ़ाने के कारण।
• NO Quenching अतिरिक्त सुपरऑक्साइड द्वारा, peroxynitrite (ONOO-) का गठन किया, एक शक्तिशाली nitrating ऑक्सीडेंट जो प्रोटीन को नुकसान पहुंचाता है, माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइम को निष्क्रिय करता है, और घुलनशील guanylate cyclase को रोकता है - संवहनी प्रतिक्रिया को अवरुद्ध करता है।
• Asymmetric dimethylarginine (ADMA) संचय , एक अंतर्जात eNOS अवरोधक जो मधुमेह में वृद्धि हुई है और स्वतंत्र रूप से प्रोटीन्यूरिया की गंभीरता और ईजीएफआर गिरावट की दर के साथ सहसंबंधित है।

परिणामी कोई घाटा अंतःस्थलीय-निर्भर vasodilation को बाधित नहीं करता है, जो कि afferent arteriole vasoconstriction के माध्यम से glomerular केशिका दबाव को बढ़ाता है, और ग्लाइकोकेलेक्स संश्लेषण को बाधित करता है। यह गैर-deficient राज्य प्लेटलेट एकत्रीकरण और ल्यूकोसाइट आसंजन को भी बढ़ावा देता है, आगे microvascular चोट को बढ़ावा देता है।

क्रोनिक लो-ग्रेड इन्फ्लेमेशन

डायबिटीज चयापचय तनाव से प्रेरित बाँझ सूजन की स्थिति है। हाइपरग्लिसमिया एनएफ-κB) को एंडोथेलियल कोशिकाओं में सक्रिय करता है, जो संवहनी कोशिका आसंजन अणु-1 (VCAM-1) और E-selectin जैसे आसंजन अणुओं को विनियमित करता है। मोनोसाइट्स और न्यूट्रोफिल्स को परिचालित करने के बाद चयापचय में वृद्धि हुई है।

उन्नत ग्लिसकेशन एंड प्रोडक्ट्स (AGE) और उनके रिसेप्टर (RAGE)

लंबे समय तक अतिग्लिसेमिया प्रोटीन और लिपिड के गैर-समान्य ग्लाइकेशन की ओर जाता है, जो मेल्लर्ड प्रतिक्रिया के माध्यम से उत्पन्न होता है। ये यौगिक ग्लॉमरुलर बेसमेंट झिल्ली में क्रॉस-लिंक मैट्रिक्स प्रोटीन (कोलजेन, लैमिनिन, फाइब्रोनेक्टिन) को जोड़ते हैं, इसकी संरचनात्मक अखंडता और चार्ज चयनशीलता को बदल देते हैं - इसे अंतर्निहित रूप से एलबमाइन के लिए अधिक पारगम्य बनाता है।

रेनिन-एंजियोटेन्सिन-अल्डोस्टेरोन सिस्टम (RAAS) सक्रियण

इंट्रानेनल आरएएएस मधुमेह में अति सक्रिय है, और एंजियोटेन्सिन II (Ang II) एक शक्तिशाली vasoconstrictor और प्रो-फ़ाइब्रोटिक मध्यस्थ है। एंजी II में फॉस्फोरिलेट मायोसिन लाइट चेन द्वारा एंडोथेलियल सेल संकुचन को प्रेरित किया गया है, जो अंतरकोशिकीय अंतराल को खोलने और सीधे एलबमिनिन के लिए पैरासेलुलर पारगम्यता को बढ़ा देता है। यह भी plasminogen सक्रियता के उत्पादन को प्रोत्साहित करता है।

]"एन्डोथेलियल डिसफंक्शन मधुमेह के नेफ्रोपैथी का देर से परिणाम नहीं है - यह सबसे पहले पता लगाने योग्य असामान्यताओं में से एक है, अक्सर वर्षों तक मेसुरेबल एलबमिन्युरिया से पहले। एक प्रारंभिक घटना के रूप में एंडोथेलियल चोट को पहचानना, बल्कि एक माध्यमिक घटना के बजाय, हस्तक्षेप के लिए चिकित्सीय खिड़की को फिर से तैयार करना।

एंडोथेलियल डिसफंक्शन से प्रोटीन्यूरिया: निस्पंदन बैरियर ब्रेकडाउन

ग्लॉमरुलर निस्पंदन बाधा एक परिष्कृत नैनोस्केल चलनी है जो तीन अलग परतों से बना है: फेनस्टेड एंडोथेलियम, ग्लॉमरुलर बेसमेंट झिल्ली और पॉडसाइट स्लैट डायाफ्राम। जब एंडोथेलियल कोशिकाएं अपने ग्लाइकोकैलेक्स को खो देती हैं, तो नकारात्मक चार्ज बाधा हटा दी जाती है, और एलबमिन - नकारात्मक रूप से चार्ज किया जाता है - आसानी से एंडोथेलियम को पार कर सकता है। इसके साथ ही, एंडोथेलियल फेन्सट्रेशन्स बढ़ जाती हैं, प्रारंभिक मधुमेह गुर्दे की बीमारी में देखी जाने वाली घटना। यह संरचनात्मक अव्यवस्था हाइड्रोलिक पारगम्यता को बढ़ाता है और बाधा के आकार-चयन को कम करता है।

ग्लिसकोकेलेक्स शेडिंग

एण्डोथेलियल ग्लाइकोकेलेक्स प्रोटीन रिसाव के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति है। इसमें झिल्ली-बाँस प्रोटेगोलिकान (सिंडेकन-1, ग्लिसोफेनॉल) और ग्लाइकोआटोजेनिक एसिड के साथ समांतरित होता है।

पारस्परिक एंडोथेलियल-पॉडोसाइट क्रॉसटॉक

एंडोथेलियल सेल और पॉडसाइट्स द्विदिश रूप से पैराक्राइन संकेतों के माध्यम से संचार करते हैं जो निस्पंदन बाधा की अखंडता को बनाए रखते हैं। क्षतिग्रस्त एंडोथेलियम संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर-ए (VEGF-A) को fenestrations बनाए रखने के लिए जारी करता है, लेकिन प्रारंभिक मधुमेह में अत्यधिक VEGF-A podinalial permeability को चौड़ा करता है और यह विघटनकारी प्रक्रिया में कमी करता है।

Interstitial Albumin ट्रैफिककिंग और ट्यूबुलोइंटरस्टीशियल चोट

एक बार एलबमिन क्षतिग्रस्त एंडोथेलियम और बेसमेंट झिल्ली को पार करता है, यह ट्यूबुलियोइंटरस्टीमियम में जमा होता है, जो कई तंत्रों के माध्यम से ट्यूबलर सेल चोट को ट्रिगर करता है। फ़िल्टर्ड एलबमिन को मेगालिन और क्यूबिलिन रिसेप्टर्स के माध्यम से प्रोक्सिमल ट्यूबलर कोशिकाओं द्वारा फिर से अवशोषित किया जाता है; अत्यधिक एलबमिन लोड अकेले एंडोप्लाज्मिक रेटिक तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को प्रेरित करता है, और प्रो-इन्फोर्मलीय डिसफंक्शन को आगे बढ़ाता है।

एंडोथेलियल माइक्रोपार्टिकल्स की भूमिका

एंडोथेलियल माइक्रोपार्टिकल्स (EMP) छोटे झिल्ली वेशिकल सक्रिय या apoptotic endothelial कोशिकाओं से बहाए जाते हैं। मधुमेह में, EMP स्तर को परिचालित करने वाले EMP स्तर को एन्डोथेलियल डिसफंक्शन, एलबमिन्यूरिया और भविष्य के कार्डियोवैस्कुलर इवेंट्स के साथ बढ़ा दिया जाता है। EMP केवल चोट के मार्कर नहीं हैं; वे सक्रिय रूप से ऑक्सीडेटिव रूप से संशोधित प्रोटीन, माइक्रोआरएनए को ओवरऑप्टियल कोशिकाओं को संक्रमण से पहले संवहनी क्षति को बढ़ावा देते हैं, जो एंडोथेलियल सक्रियण को प्रेरित करते हैं, नो प्रोडक्शन को कम करते हैं और मोनोसाइट आसंजन को बढ़ावा देते हैं।

नैदानिक प्रभाव: बायोमार्कर और स्टेजिंग

पारंपरिक रूप से मापा एलबमिनिया (स्पॉट मूत्र एलबमइन-टू-creatinine अनुपात) के विपरीत, एंडोथेलियल डिसफंक्शन को पहले विशिष्ट बायोमार्कर के माध्यम से पता लगाया जा सकता है जो एंडोथेलियल चोट के विभिन्न पहलुओं को दर्शाता है। इन बायोमार्कर को नैदानिक अभ्यास में शामिल करना पहले जोखिम स्तरीकरण और व्यक्तिगत चिकित्सा को सक्षम कर सकता है। प्रमुख बायोमार्कर में शामिल हैं:

• Plasma von Willebrand कारक (vWF): मधुमेह में उन्नत और endothelial सक्रियण और अक्षमता के साथ सहसंबंधित; उच्च vWF स्वतंत्र रूप से एलबमिनूरिया और हृदय मृत्यु दर की प्रगति की भविष्यवाणी करता है।
• ]Soluble थ्रोम्बोमोडलिन:] एंडोथेलियल सेल झिल्ली चोट के संकेतक; उच्च स्तर की भविष्यवाणी की प्रगति से मानकोअलबुमिनूरिया से माइक्रोअलबुमिनूरिया तक और माइक्रोअलबुमिनूरिया से मैक्रोअलबुमिनूरिया तक।
• ADMA:आधार समारोह गिरावट और eGFR हानि के स्वतंत्र भविष्यवक्ता; हस्तक्षेप जो कम ADMA (जैसे ACE अवरोधक और SGLT2 अवरोधक) के रूप में पुनर्संरक्षक के साथ जुड़े हुए हैं।
• ]यूरिनरी एंडोथेलियल माइक्रोपार्टिकल्स: क्षतिग्रस्त ग्लोमरुलर एंडोथेलियम से शेड; प्रारंभिक संवेदनशील मार्करों के रूप में उभरते हुए जो मधुमेह और गैर मधुमेह गुर्दे की बीमारी के बीच अंतर कर सकते हैं।
• ]Glycocalyx घटक: Syndecan-1, hyaluronan, और प्लाज्मा में हेपरान सल्फेट ग्लाइकोकेलेक्स शेडिंग को प्रतिबिंबित करता है और एलिमिन्यूरिया गंभीरता के साथ सहसंबंधित है।
• Endocan: एक घुलनशील proteoglycan सक्रिय endothelial कोशिकाओं है कि भड़काऊ सेल आसंजन को नियंत्रित द्वारा गुप्त; मधुमेह रोगियों में ऊंचे स्तर घटना nephropathy पारंपरिक जोखिम कारकों से स्वतंत्र भविष्यवाणी करते हैं।

नैदानिक रूप से, प्रगतिशील एंडोथेलियल डिसफंक्शन को पहचानने से पहले हस्तक्षेप की अनुमति मिलती है इससे पहले कि महत्वपूर्ण नेफ्रॉन हानि होती है। मधुमेह गुर्दे की बीमारी (KDOQI) का वर्तमान चरण अनुमानित ग्लोमरुलर निस्पंदन दर (eGFR) और एलबमिनूरिया श्रेणी का उपयोग करता है, लेकिन एंडोथेलियल बायोमार्कर को शामिल करने से जोखिम स्तरीकरण को परिष्कृत किया जा सकता है और उच्च जोखिम वाले मानदंडोअलबुमिन्यूरिक रोगियों की पहचान की जा सकती है जो प्रारंभिक पुनरुद्धार थेरेपी से लाभान्वित होंगे। "एंडोथेलियल जोखिम स्कोर" की अवधारणा को संभावित कोहोर्ट्स में कई बायोमार्कर का पता लगाया जा रहा है।

दैत्यिक रणनीतियाँ, एंडोथेलियल फंक्शन को संरक्षित करने और प्रोटीन्यूरिया को रोकने के लिए

एंडोथेलियल डिसफंक्शन की केंद्रीय भूमिका को देखते हुए, उपचार जो कोई जैव उपलब्धता को बहाल करते हैं, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करते हैं, ग्लाइकोकैलेक्स को स्थिर करते हैं, और डायबिटिक गुर्दे की बीमारी को रोकने और धीमा करने के लिए सूजन को दबाते हैं। सौभाग्य से, कई मौजूदा मधुमेह उपचार ग्लूकोज कम करने से परे एंडोथेलियल सुरक्षात्मक प्रभाव डालते हैं, और नए एजेंट विशेष रूप से एंडोथेलियल मार्गों को लक्षित करते हैं।

Glycemic नियंत्रण

गहन ग्लूकोज नियंत्रण माइक्रोलबुमिन्यूरिया के जोखिम को लगभग 25-40% से कम करता है, दोनों प्रकार 1 (डीसीटी) और टाइप 2 मधुमेह (यूकेपीडीएस) में। लाभ को आंशिक रूप से AGE गठन, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करके मध्यस्थता की जाती है जो एंडोथेलियम को लक्षित करती है। हालांकि, यहां तक कि अच्छे ग्लाइसेमिक नियंत्रण के साथ, अवशिष्ट जोखिम " चयापचय स्मृति" के कारण रहता है - ग्लिसीमिया-प्रेरित epigenetic परिवर्तन (हिस्टोन संशोधन, डीएनए methylation) जो कि मानकोग्लिसमिया के बाद जारी रहता है। डीसीसीटी / ईडीआईसी अध्ययन ने प्रदर्शन किया कि पहले गहन चिकित्सा को कम करने वाले वर्षों में कमी को प्रभावित किया गया।

रास ब्लॉकेड

एंजियोटेनसिन-कनवर्टर एंजाइम अवरोधक (एसीई) और एंजियोटेन्सिन रिसेप्टर अवरोधक (एआरबी) पहली लाइन एंटी-प्रोटीन्यूरिक थेरेपी में रहते हैं। वे ग्लोमरुलर केशिका दबाव को कम करते हैं, एंज II-मध्यस्थ एंडोथेलियल संकुचन और पैरासेलुलर अंतर गठन को कम करते हैं, और एनएडीपीएच ऑक्सीड्यूरिया के साथ युग्मित तनाव को कम करते हैं।

गैर-स्थिर मिनरलोकोर्टिकोइड रिसेप्टर एंटागोनिस्ट

फाइनरेनोन, एक चुनिंदा गैर-स्टेरॉयड मिनरलोकोर्टिकोइड रिसेप्टर एंटागोनिस्ट, मधुमेह गुर्दे की बीमारी के लिए एक प्रमुख चिकित्सा के रूप में उभरा है। मिनरलोकोर्टिकोइड रिसेप्टर को अवरुद्ध करके, डायबिटीज में अल्डोस्टेरोन और ग्लूकोकोकोकार्टिकोइड्स द्वारा संचालित -फिन्रेनोन एंडोथेलियल सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और रक्तचाप के प्रभाव से मुक्त संक्रमण को कम करता है।

SGLT2 अवरोधक

सोडियम ग्लूकोज सहपारदर्शक-2 अवरोधक (एम्पाग्लिफोज़िन, डैपग्लिफ्लोज़िन, कैनाग्लिफ्लोज़िन, एर्टुग्लिफोज़िन) सीधे एंडोथेलियल लाभों के साथ शक्तिशाली पुनर्संरक्षक एजेंट के रूप में उभरे हैं। वे ट्यूबुलोग्लोमेरुलर प्रतिक्रिया के माध्यम से इंट्राग्लोमेरुलर दबाव को कम करते हैं (मैकाला डेन्सा, एफ़ेरेंट आर्टियोलैक्लोजनिक रूप से बढ़ाते हुए)।

जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट

Glucagon-like पेप्टाइड-1 रिसेप्टर agonists (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide) ग्लूकोज और वजन प्रभाव से क्या उम्मीद से परे एलिमिन्यूरिया को कम। वे endothelial GLP-1 रिसेप्टर्स सक्रिय, CAMP / PKA संकेतन के माध्यम से कोई उत्पादन में वृद्धि, एनएफ-κB सक्रियण को रोकने के द्वारा endothelial सूजन को कम करने, और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने। लीडर ने लिराग्लुटाइड को 22% तक कम कर दिया, जो कि कम न्यू-onset macroalbuminuria द्वारा संचालित किया गया।

ऑक्सीडेटिव तनाव को संबोधित करना

एन-एसिटाइलसिस्टीन (NAC) जैसे विशिष्ट EE एंटीऑक्सिडेंट छोटे अध्ययनों में एलिमिन्यूरिया में मामूली कमी दिखाई देती है, लेकिन परिणाम असंगत हैं और गरीब जैव उपलब्धता से सीमित हैं। पेंटोक्सिसिलिन, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटीऑक्सीडेंट गुणों के साथ एक methylxanthine, जब रास ब्लॉकेड (PREDIAN परीक्षण) में जोड़ा जाता है, संभवतः फॉस्फोडिस्टेरेस के अवरोध और TNF-α उत्पादन में कमी के माध्यम से। अधिक प्रयोगात्मक दृष्टिकोणों में BH4 पूरकता शामिल है, जिसने छोटे मानव अध्ययन में वादा दिखाया है लेकिन वेरिएबल अवशोषण के साथ उच्च मौखिक खुराक की आवश्यकता होती है।

Glycocalyx बहाली

सल्डोडेक्साइड, हेपरान सल्फेट (80%) और डर्माटन सल्फेट (20%) का मिश्रण, शुरू में शेड ग्लाइकोकेलेक्स घटकों को बदलकर एलिमिन्युरिया को कम करने का वादा किया गया था। हालांकि, बड़े चरण 3 परीक्षणों ने प्लेसबो पर महत्वपूर्ण लाभ दिखाने में विफल रहा, संभवतः अपर्याप्त खुराक, खराब मौखिक जैव उपलब्धता, या रोगी चयन के कारण। अधिक आशाजनक पेन्टोसन पॉलीसल्फेट, एक अर्ध-संश्लेषक ग्लाइकोसैमिनोग्लिसन है जो कि एंटी हेपरानास गतिविधि के साथ है, और उपन्यास यौगिकों जो विशेष रूप से हेपरानास एंजाइमेटिक गतिविधि को रोकते हैं।

एंडोथेलिन रिसेप्टर एंटागोनिस्ट

Atrasentan, एक चुनिंदा endothelin एक रिसेप्टर विरोधी, मधुमेह गुर्दे की बीमारी में प्रोटीनरिया को कम करता है जब रास ब्लॉकेड (सोनार परीक्षण) में जोड़ा जाता है। यह ETA रिसेप्टर-मध्यस्थ vasoconstriction के माध्यम से एंडोथेलियल पारगम्यता को कम करने, मेसैनियल सेल संकुचन को कम करने और पॉडसाइट चोट को कम करने के लिए काम करता है।

विरोधी ज्वलनशीलता और विरोधी संवेदनशीलता दृष्टिकोण

नियमित रूप से सुरक्षा के लिए, एक सामान्य अध्ययन में सुरक्षा के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CCR2 antagonist CCX140-B ने एलबमिन्युरिया को एक चरण 2 परीक्षण में कम कर दिया और बारिसिटिनिब, एक JAK1 / 2 अवरोधक, एक सबूत के अवधारणा अध्ययन में एलबमिनेरिया को कम कर दिया है, हालांकि संक्रमण और थ्रोम्बोसिस के बारे में सुरक्षा चिंताओं को व्यापक उपयोग की सीमा दी गई है। एंडोथेलियल कोशिकाओं की सेलुलर संवेदनशीलता को मधुमेह में लगातार एंडोथेलियल डिसफंक्शन के ड्राइवर के रूप में तेजी से पहचाना जाता है।

उभरते फ्रंटियर: एंडोथेलियल प्रोजेनेटर सेल और एपिजेनेटिक रीप्रोग्राममिंग

अंतःस्रावी प्रोजेनेटर कोशिकाओं (EPC) का प्रसार हड्डियों के मज्जा-व्युत्पन्न कोशिकाओं के रूप में होता है जो संवहनी चोट के स्थल पर घर और पैराक्राइन तंत्र के माध्यम से क्षतिग्रस्त एंडोथेलियम की मरम्मत और प्रत्यक्ष निगमन के माध्यम से पता चलता है। मधुमेह में, EPC संख्या और कार्य कम हो जाते हैं; उनकी शिथिलता एल्बमिन्युरिया, एंडोथेलियल डिसफंक्शन और कार्डियोवैस्कुलर रिस्क्युशन के साथ होती है।

epistic reprogramming एक अन्य फ्रंटियर का प्रतिनिधित्व करता है। Hyperglycemia डीएनए methylation, histone संशोधनों (H3K4me1, H3K9ac), और microRNA अभिव्यक्ति (miR-21, miR-29, miR-126) में स्थायी परिवर्तन को प्रेरित करता है जो ग्लूकोज सामान्यीकरण के बाद भी जारी रहता है और एक निष्क्रिय, प्रो-इंफ्लेमेटरी अवस्था में एंडोथेलियल कोशिकाओं को बनाए रखता है। दवाएँ जो इन epigenetic निशान को उलटती हैं - हिस्टोन डिएसिलेज अवरोधक (valproic acid, vorinostat), डीएनए methyltransferase अवरोधक (5-azacytidine), और bromodomain निरोधक

निष्कर्ष

एंडोथेलियल डिसफंक्शन केवल मधुमेह की जटिलता नहीं है बल्कि हाइपरग्लिसीमिया और प्रोटीन के बीच एक यांत्रिक लिंक है - यह मधुमेह के रोगजनकों में सबसे पुराना पता लगाने योग्य असामान्यता का प्रतिनिधित्व करता है।