ऑटोइम्यून अग्नाशय क्षति को रोकने में प्रतिरक्षा जांच की भूमिका

प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं और ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ को समझना

ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ (AIP) एक पुरानी भड़काऊ स्थिति है जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली अग्नाशय ऊतक को लक्षित करती है, जिससे फाइब्रोसिस, एक्सोक्राइन डिसफंक्शन और कभी-कभी अंतःस्रावी विफलता होती है। पित्ताशय या शराब से उत्पन्न तीव्र अग्नाशयशोथ के विपरीत, AIP अग्न्याशय के भीतर स्वयं-सहिष्णुता में एक टूटने का प्रतिनिधित्व करता है। प्रतिरक्षा प्रणाली रोगजनकों के खिलाफ सक्रियण के बीच एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करती है और स्वयं-विरोध को रोकने के लिए संयमित करती है।

क्या है Immune checkpoints?

इम्यून चेकपॉइंट्स टी कोशिकाओं, एंटीजन-प्रस्तुत कोशिकाओं और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर व्यक्त सतह रिसेप्टर हैं। वे टी-सेल सक्रियण के नकारात्मक नियामकों के रूप में कार्य करते हैं, जो अत्यधिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को रोकने के लिए स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुंचा सकते हैं। सबसे बड़े अध्ययन किए गए चेकपॉइंट साइटोटोक्सिक टी-लिम्फोसाइट-एसोसिएटेड प्रोटीन 4 (सीटीएलए -4) हैं, प्रोग्राम किए गए सेल मृत्यु प्रोटीन 1 (पीडी -1), और इसके लिगैंड पीडी -4 भी सहायक है।

ये नियामक मार्ग केवल निष्क्रिय बाधा नहीं हैं; वे सक्रिय रूप से प्रतिरक्षा पुनर्परिवर्तित को आकार देते हैं। थाइमस में, CTLA-4 नकारात्मक चयन के दौरान स्वयं प्रतिक्रियाशील T कोशिकाओं को खत्म करने में मदद करता है। परिधि में, PD-1 / PD-1 बातचीत ऊतकों में सहिष्णुता बनाए रखने के लिए आवश्यक हैं जो स्वयं-एंटीजेन के निम्न स्तर को व्यक्त करते हैं। इन चेकपॉइंट्स के बिना, T कोशिकाएं जो केंद्रीय सहिष्णुता से बच सकती हैं, विस्तार कर सकती हैं, और ऑर्गन-विशिष्ट आत्म-आत्मता को मध्यस्थता कर सकती हैं। इसके दोहरे अंतःस्रावी और एक्सोक्राइन कार्यों के साथ, विशेष रूप से ऐसे हमलों के प्रति संवेदनशील होती है क्योंकि अग्नाशय की सूजन और सीमित कोशिकाओं की पुनर्जन्य क्षमता होती है।

ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ: प्रतिरक्षा सहिष्णुता का एक ब्रेकडाउन

ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ को दो उपप्रकारों में वर्गीकृत किया गया है: टाइप 1, IgG4 से संबंधित रोग से जुड़ा हुआ है, और टाइप 2, जिसमें ग्रेनोलोसाइटिक उपकला घावों की विशेषता है। दोनों में सीडी 4+ और सीडी 8+ टी कोशिकाओं, मैक्रोफेज और प्लाज्मा कोशिकाओं द्वारा अग्न्याशय का घुसपैठ शामिल है। टाइप 1 एआईपी में, सीरम IgG4 स्तर को उठाया गया और स्टेरफॉर्म फाइब्रोसिस के साथ एक घने लिम्फोप्लाज्मेटिक घुसपैठ ठेठ है। टाइप 2 एआईपी डक्ट एपिथेलियम के न्यूट्रोफिलिक घुसपैठ को दर्शाता है। इन मतभेदों के बावजूद, दोनों एक आम विषय को साझा करते हैं: अग्नाशय सूक्ष्मजी के भीतर प्रतिरक्षा विनियमन का नुकसान।

अग्न्याशय कई ऊतक विशिष्ट ऑटोएंटीजेन्स को व्यक्त करता है, जैसे कि कार्बनिक एनहाइड्रस II, लैक्टोफेरिन और अग्नाशय स्रावी ट्रिप्सिन अवरोधक। स्वस्थ व्यक्तियों में, प्रतिरक्षा जांच बिंदु टी कोशिकाओं को रोकते हैं जो इन एंटीजनों को विनाशकारी प्रतिक्रिया बढ़ने से पहचानते हैं। एआईपी में, नियामक तंत्र विफल हो जाते हैं। अग्नाशय लिम्फ नोड्स में डेन्ड्रिटिक कोशिकाएं पर्याप्त सह-अवरोधक संकेतों के बिना ऑटोएंटीजेन पेश कर सकती हैं, जो सक्रियण की ओर संतुलन को टिप कर सकती हैं। T-cell रिसेप्टर संकेत, आम तौर पर PD-1 द्वारा जांच में रखा जाता है, निरंतर हो जाता है, जिससे प्रोलिफेरेंस और साइटोप्लास्टेज की कोशिकाओं को सक्रिय किया जाता है।

नियामक टी सेल की भूमिका

नियामक टी कोशिकाएं (Tregs) CD4 + T कोशिकाओं का एक विशेष उप-समाप्त है जो CTL-4 के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं और प्रतिरक्षा होमोस्टेसिस के मध्य हैं। ट्रेग्स दबाने वाले प्रभावकार टी कोशिकाएं संपर्क-निर्भर तंत्र और अवरोधक साइटोकिन्स जैसे कि IL-10 और TGF-बीटा के स्राव के माध्यम से। ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ में, Treg फंक्शन अक्सर खराब हो जाता है। अध्ययनों से पता चला है कि AIP रोगियों से ट्रेग्स ने दमनकारी क्षमता और FOXP3 की कम अभिव्यक्ति को कम किया है। यह कमी अपर्याप्त CTLA-4 संकेत या डाउनस्ट्रीम इंटरलेकिन-2 चिकित्सीय गतिविधि से उत्पन्न हो सकती है।

अग्नाशय आत्मप्रतिमता में प्रमुख प्रतिरक्षा चेकपॉइंट

CTLA-4: T-Cell सक्रियण के गेटकीपर

सीटीएलए-4 को आम तौर पर ट्रेग पर व्यक्त किया जाता है और सक्रियता के बाद पारंपरिक टी कोशिकाओं पर प्रेरित किया जाता है। इसकी प्राथमिक भूमिका प्रारंभिक टी-सेल प्रतिक्रियाओं के आयाम को नियंत्रित करना है। अग्न्याशय में, सीटीएलए-4 स्वयं प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाओं के विस्तार को सीमित करता है जो लिम्फ नोड्स को निकालने में डेंड्रिक कोशिकाओं द्वारा प्रस्तुत अग्न्याशय एंटीजनों को पहचानता है। सीटीएलए-4 जीन में पॉलीमोर्फिज्म को एशियाई आबादी में ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ के लिए संवेदनशीलता से जोड़ा गया है। माउस मॉडल में CTLA-4 घातक बहुभुज आत्मप्रतिरक्षा की कमी है, जिसमें अग्नाशयिक सूजन शामिल है।

PD-1 और PD-1: PD-1: PD-1 और PD-1: PD-1 और PD-1

PD-1 सक्रिय टी कोशिकाओं, B कोशिकाओं और NK कोशिकाओं पर व्यक्त किया जाता है। इसकी ligands PD-1 और PD-1 को अग्नाशय के आईलेट कोशिकाओं, एसिनार कोशिकाओं, और सूजन के दौरान मायलॉइड कोशिकाओं को घुसपैठ करने पर विनियमित किया जाता है। PD-1 / PD-1 अक्ष अग्न्याशय के भीतर एक प्रमुख चेकपॉइंट के रूप में कार्य करता है, जो संभावित नुकसान की साइट पर T-सेल प्रभावकारी कार्यों को सीमित करता है। ऑटोम्यून अग्नाशयशोथ में, अग्नाशय एपिथलिअल कोशिकाओं पर PD-1 की अभिव्यक्ति अक्सर कम हो जाती है, इस ब्रेक को कमजोर करती है।

कैंसर इम्युनोथेरेपी से नैदानिक अवलोकन PD-1 के महत्व का स्पष्ट सबूत प्रदान करते हैं। मरीजों को PD-1 अवरोधकों (जैसे, nivolumab, pembrolizumab) के साथ इलाज किया जाता है, प्रतिरक्षा से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं को विकसित कर सकता है, जिसमें ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ शामिल है। चेकपॉइंट अवरोधक-प्रेरित अग्नाशयशोथ की घटना अपेक्षाकृत कम है लेकिन यह गंभीर हो सकता है, जिसमें उन्नत lipase और Amylase है, और AIP जैसी खोजों को इमेजिंग किया जा सकता है। यह दुष्प्रभाव पहले से मौजूद आत्म-प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाओं पर पीडी -1-प्रेरित अवरोध को हटाने से उत्पन्न होता है, यह जांच करने के लिए अग्नाशय बिंदु को दर्शाता है।

LAG-3, TIM-3, और TIGIT: AIP में चेकपॉइंट्स उभरते हुए

CTLA-4 और PD-1 से परे, अन्य चेकपॉइंट्स अग्नाशय प्रतिरक्षा विनियमन में योगदान करते हैं। LAG-3 MHC वर्ग II को CD4 की तुलना में उच्च आत्मीयता के साथ बांधता है, T-cell सक्रियण को दबाता है और Treg फ़ंक्शन को बढ़ावा देता है। TIM-3 गैलेक्टिन-9 के साथ बातचीत करता है ताकि T-cell थकावट को प्रेरित किया जा सके। TIGIT CD226 के साथ प्रतिस्पर्धा करता है ताकि CD5 को एंटीजन-प्रोडक्टिव सेल पर आधारित किया जा सके।

मैकेनिस्टिक पथमार्ग लिंकिंग चेकपॉइंट विफलता से अग्नाशय क्षति

जब प्रतिरक्षा जांच बिंदु समारोह समझौता किया जाता है, तो कई डाउनस्ट्रीम पथ अग्नाशय विकृति में योगदान करते हैं। सबसे पहले, अग्न्याशय-समृद्धि कोशिकाओं के अत्यधिक उत्पादन की ओर जाता है, जिससे साइटोटोक्सिक टी कोशिकाओं को सामान्य रूप से फैलने की अनुमति देता है। इंटरलेकिन-17 न्यूट्रोफिल को भर्ती करता है और अग्नाशय संबंधी कोशिकाओं के सक्रियण के माध्यम से फाइब्रोसिस को बढ़ावा देता है।

Therapeutic दृष्टिकोण Autoimmune Pancreatitis में इम्यून चेकपॉइंट्स लक्ष्य

चेकपॉइंट एगोनिस्ट और बायोलॉजिक

Restoring या amplifying चेकपॉइंट संकेतन AIP के लिए एक तार्किक उपचार प्रदान करता है। Abatacept (CTLA-4-Ig) ने Reumatoid गठिया में प्रभावकारिता को दिखाया है और ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ में अध्ययन किया जा रहा है। CD28 को stimulation को अवरुद्ध करके, abatacept T-cell सक्रियण को कम कर देता है और अप्रत्यक्ष रूप से Treg-Crefectin को बढ़ा देता है।

संयोजन रणनीति

चूंकि एआईपी में एकाधिक चेकपॉइंट शामिल हैं, संयोजन दृष्टिकोण आवश्यक हो सकता है। उदाहरण के लिए, कम खुराक वाले एबेटाकप्ट को पीडी-एल 1 एगोनिस्ट के साथ जोड़ा गया था, दोनों प्रारंभिक (CTLA-4) और देर (PD-1) अवरोध प्रदान कर सकता था। टाइप 1 मधुमेह के माउस मॉडल में, संयुक्त CTLA-4-Ig और PD-L1-Ig उपचार ने अकेले एजेंट की तुलना में अधिक प्रभावी रूप से रोग को रोका। AIP को ट्रांसलेट करने के लिए ओवर-सप्रेस और बढ़ी हुई संक्रमण जोखिम से बचने के लिए सावधानीपूर्वक खुराक की आवश्यकता होगी। एक अन्य रणनीति युग्मन में रोगजनक प्रभावकार कोशिकाओं के विघटन के साथ चेकपॉइंटिज्म शामिल है, जो कि वह ऑटो-प्रोडेंसिक रोग से पता चला है।

चेकपॉइंट इनहिबिटर के पैराडोक्स को संबोधित करना - प्रेरित पैनक्रिटाइटिस

कैंसर इम्युनोथेरेपी के बढ़ने से एक नैदानिक विरोधाभास पैदा हुआ है: ऐसी दवाएं जो प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं को अवरुद्ध करती हैं वे बहुत ही प्रकार के ऑटोइम्यून क्षति को रोक सकती हैं। चेकपॉइंट अवरोधक-प्रेरित अग्नाशयशोथ (CIP) कैंसर के विकास के लिए, एंटी-पीडी-1 / पीडी-1 एजेंट पर मरीजों का 1% -5% होता है। प्रबंधन में आम तौर पर चेकपॉइंट अवरोधक, सहायक देखभाल, और गंभीर मामलों में, कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स के लिए एक रोगजनक रोग है।

भविष्य निर्देशन और अनुत्तरित प्रश्न

महत्वपूर्ण प्रगति के बावजूद, कई सवाल बने रहे हैं। चेकपॉइंट की कमी वाले कुछ व्यक्तियों को एआईपी का विकास क्यों होता है जबकि अन्य स्वस्थ रहते हैं? उत्तर की संभावना में पर्यावरणीय ट्रिगर्स शामिल हैं - जैसे कि संक्रमण या ड्रग एक्सपोजर - जो कि नियामक तंत्र कमजोर होने पर एक समय में अग्नाशय एंटीजन प्रस्तुति को बढ़ाता है। आंत-पैग्नक्रिया अक्ष एक और उभरते क्षेत्र है: माइक्रोबायोम में परिवर्तन स्थानीय प्रतिरक्षा टोन और चेकपॉइंट अभिव्यक्ति को प्रभावित कर सकता है। एआईपी रोगी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ उत्कीर्ण मानवीकृत चूहों का उपयोग करके प्रीक्लिनिकल अध्ययन स्पष्ट हो सकता है जो चेकपॉइंट्स सबसे महत्वपूर्ण हैं। एआईपी रोगियों से अग्नाशय जैव-संगत कोशिकाओं के लिए एक अलग-संपत्ति कार्यक्रम का प्रतिनिधित्व करता है।

जैव सामग्री और जीन थेरेपी वैकल्पिक वितरण मार्ग प्रदान करती है। नैनोपार्टिकल्स PD-L1 या CTLA-4-Ig के साथ लोड किए गए हैं, को अग्न्याशयवादी ऊतक के लिए लक्षित किया जा सकता है, जो अग्न्याशय-विशिष्ट मार्करों के खिलाफ सतह एंटीबॉडी का उपयोग करते हैं, जो प्रणालीगत इम्यूनोसप्रेशन को कम करते हैं। इसी तरह, अग्न्याशय-विशिष्ट प्रमोटर के तहत चेकपॉइंट लिगैंड्स को एन्कोड करते हैं, जो दीर्घकालिक स्थानीय अभिव्यक्ति प्रदान कर सकते हैं। ये दृष्टिकोण प्रारंभिक विकास में रहते हैं लेकिन टिकाऊ और सटीक प्रतिरक्षा मॉडुलन के लिए वादा रखते हैं।

निष्कर्ष

प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं को रोकने के लिए अनिवार्य हैं ऑटोइम्यून क्षति को अग्न्याशय को रोकने के लिए। CTLA-4, PD-1 / PD-1, और अन्य नियामक अणुओं को आत्म-सहिष्णुता बनाए रखने के लिए T-cell सक्रियण और प्रभावकारी कार्य के विभिन्न चरणों में कार्य करते हैं। ऑटोइम्यून अग्न्याशयशोथ में, जांच बिंदु संकेतन में विफलताओं को अग्नाशयशोथ के खिलाफ एक विनाशकारी T-सेल प्रतिक्रिया की अनुमति देती है।

ऑटोइम्यून रोगों में प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं पर आगे पढ़ने के लिए, देखें ]राष्ट्रीय चिकित्सा पुस्तकालय नियामक टी कोशिकाओं और CTLA-4 पर। चेकपॉइंट अवरोधक-प्रेरित अग्नाशयशोथ पर विवरण ]Hapto-Biliary-Pancreatic विज्ञान के जर्नल ] में उपलब्ध हैं। अग्नाशय ऊतक में PD-L1 अभिव्यक्ति पर अनुसंधान सारांशित है here]]।