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The ग्लोबल बर्डेन ऑफ़ ओबेस्टी एंड टाइप 2 मधुमेह

एक वैश्विक मोटापे के कारण दुनिया भर में महामारी अनुपात में पहुंच गया है, जिसमें एक विशाल आर्थिक और नैदानिक बोझ शामिल है। विश्व स्वास्थ्य संगठन के अनुसार, वैश्विक मोटापे ने लगभग 1975 से अधिक लोगों को फैलने की घोषणा की है, जिसमें 650 मिलियन से अधिक वयस्कों को मधुमेह के रूप में वर्गीकृत किया गया है। यह महामारी सख्ती से टाइप 2 मधुमेह मेलेटस (T2DM) के बीच लगातार बढ़े हुए रोगजनकों के कारण होती है।

Adipose Tisue Dysfunction: The Inflammatory engine

Adipose ऊतक को एक निष्क्रिय ऊर्जा डिपो के रूप में देखा गया था। आज इसे एक अत्यधिक सक्रिय अंतःस्रावी अंग के रूप में मान्यता प्राप्त है जो जैवसक्रिय अणुओं की एक विस्तृत श्रृंखला को सामूहिक रूप से दी गई adipokine को स्रावित करता है। मोटापे में, adipocytes अतिवृद्धि (सेल आकार में वृद्धि) और हाइपरप्लासिया (सेल संख्या में वृद्धि हुई) से गुजरते हैं। चूंकि वसा कोशिकाएं अपनी सामान्य क्षमता से परे फैलती हैं, वे हाइपोक्सिया, यांत्रिक तनाव और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव का अनुभव करते हैं। ये तनाव कीमोटैक्टिक संकेतों की रिहाई को ट्रिगर करते हैं, विशेष रूप से मोनोसाइट केमोट्रैक्टेंट प्रोटीन-1 (एमसीपी-1) जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती करता है, जो कि एक स्थानीय स्तर परोमिनेटरी ऊतक में फैलने वाली गतिरोग उत्पन्न करती है।

मैक्रोफेज ध्रुवीकरण और एडिपोकिनी मिलियू

दुबला व्यक्तियों में, वसा ऊतक मैक्रोफेज (ATM) मुख्य रूप से एक M2 (एंटी-इंफ्लेमेटरी, वैकल्पिक रूप से सक्रिय) phenotype प्रदर्शित करते हैं, साइटोकिन जैसे कि इंटरलेकिन-10 (IL-10) और इफ़ोसाइटोसिस और ऊतक रीमॉडलिंग के माध्यम से ऊतक होमोस्टेसिस को बनाए रखते हैं। मोटापे में, एक phenotypic स्विच M1 (प्रो-इंफ्लेमेटरी, शास्त्रीय रूप से सक्रिय) मैक्रोफेज की ओर होता है। ये M1 कोशिकाएं नाटकीय रूप से गिरावट (atoms) के ऊतकों को बढ़ाती हैं।

Inflammation-Induced इंसुलिन प्रतिरोध के आणविक तंत्र

डिसफंक्शनल एडीपोज ऊतक से जारी भड़काऊ मध्यस्थों ने कई इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग पथ को सक्रिय किया जो सीधे इंसुलिन कार्रवाई को बाधित करते हैं। सबसे प्रमुख शामिल सेरिन / थ्रेओनिन किनेस जैसे आई.एस.बी. किनेज़ (IKK) और सी-जून एन-टर्मिनल किनेज़ (JNK)। ये किनेस फॉस्फेटिनिनिन रिसेप्टर सब्सट्रेट (IRS) प्रोटीन सेरिन अवशेषों पर हैं, जो इंसुलिन रिसेप्टर के साथ संलग्न होने और डाउनस्ट्रीम फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज़ (PI3K) / एक्ट सिग्नलिंग के लिए अपनी क्षमता को रोकता है।

TNF-α और IL-6 सिग्नलिंग

TNF-α पहले साइटोकिनों में से एक था जो सीधे मोटापे से प्रेरित इंसुलिन प्रतिरोध से जुड़ा हुआ था। यह IKKK/NF-κB और JNK पथ दोनों को अपने रिसेप्टर TNFR1 के माध्यम से सक्रिय करता है। मांसपेशी और यकृत में, TNF-α ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर टाइप 4 (GLUT4) की अभिव्यक्ति को कम करता है, ग्लूकोज अपटेक को सीमित करता है, और एपोडीन के तीव्र गति को बढ़ा देता है।

एनएफ-κB और जेएनके पथमार्ग

न्यूक्लियर कारक Kappa-light-chain-enhancer of active B cells (NF-κB) एक मास्टर ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो सूजन जीन को बनाए रखता है। मोटे वसा ऊतकों में, NF-κB, IL-6, और MCP-1 के उत्पादन को सक्रिय रूप से सक्रिय है। MCP-1 आगे मैक्रोफेज की भर्ती करता है, जिससे एक सकारात्मक प्रतिक्रिया लूप होता है जो सूजन को बरकरार रखता है। JNK, भड़काऊ साइटोकिन और FFAs द्वारा सक्रिय, यह भी साइन 307 (जैतिज में) पथ के बराबर मानव अवशेषों पर IRS-1 द्वारा इंसुलिन प्रतिरोध को बढ़ावा देता है।

NLRP3 Inflammasome और IL-1β

एक अन्य प्रमुख खिलाड़ी NLRP3 inflammasome है, एक मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स जो चयापचय खतरे के सेंसर के रूप में कार्य करता है। NLRP3 को आमतौर पर मोटापे में ऊंचा संकेतों द्वारा सक्रिय किया जाता है: ceramides, संतृप्त फैटी एसिड (जैसे, Palmitate), प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (ROS), और यूरिक एसिड। सक्रियण पर, NLRP3 ने ASC और प्रो-कैप्से-1 को सक्रिय कैस्पेस-1 में प्रो-कैप्से-1 के क्लीवेज के लिए जिम्मेदार ठहराया है।

लिपिड-प्रेरित सूजन: Ceramides और TLR4

संतृप्त फैटी एसिड न केवल NLRP3 को सक्रिय करता है बल्कि सीधे मैक्रोफेज और एडिपोसाइट्स पर टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (TLR4) को संलग्न करता है। TLR4 संकेतन, MyD88 और TRIF के माध्यम से, NF-κB और JNK सक्रियण की ओर जाता है। Ceramides, जो मोटे व्यक्तियों के वसा ऊतकों में जमा होता है, दूसरे दूतों के रूप में कार्य करता है जो कि अक्ट सिग्नलिंग और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को रोकता है, आगे बढ़कर ROS और सूजन को बढ़ाता है। यह लिपिड-मध्यस्थ भड़काऊ मार्ग पोषक तत्वों की अतिरिक्त और बिगड़ा हुआ इंसुलिन कार्रवाई के बीच एक सीधा आणविक पुल प्रदान करता है।

पेरिफेरल इंसुलिन लक्ष्य टिसुस में सूजन

भड़काऊ onslaught को वसा ऊतकों तक सीमित नहीं रहता है। यह कंकाल की मांसपेशी, यकृत और अग्नाशय की इसलेट तक फैलता है, प्रत्येक में अलग-अलग परिणाम होते हैं जो सामूहिक रूप से प्रणालीगत अतिग्लिकेमिया को बढ़ावा देते हैं।

कंकाल मांसपेशी

पोस्टप्रैंडियल ग्लूकोज निपटान के लगभग 80% के लिए मांसपेशी खाते हैं। मोटापे में, इंट्रामियोसेलुलर लिपोड्स (diacylglycerols, ceramides) जमा हो जाते हैं, और मैक्रोफेज मांसपेशी अंतरस्था को घुसपैठ करते हैं। स्थानीय टीएनएफ-α ने जीएलयूटी 4 ट्रांसलोकेशन को प्लाज्मा झिल्ली में डाउनस्ट्रीम करके और जीएलयूटी 4 जीन अभिव्यक्ति को कम करके इंसुलिन-प्रोसेस किया। इसके अलावा, आईएल-6 और एसओसीएस 3 अभिव्यक्ति को रोकने के लिए प्रतिरोधी, जो रिसेप्टर के साइटोप्लाज्मिक डोमेन के लिए बाध्य करके इंसुलिन रिसेप्टर सक्रियण को अवरुद्ध करता है। शुद्ध परिणाम ग्लिसोजेन संश्लेषण और ग्लूकोज ऑक्सीकरण को कम कर देता है, जो अक्सर अतिसंवेदनशील इंसुलिन की ओर अतिसंवेदनशील होता है।

लिवर

यकृत में, इंसुलिन प्रतिरोध बढ़े हुए ग्लूकोनेजेनेसिस और लिपिड संचय (हेप्टिक स्टेटोसिस) के रूप में प्रकट होता है। सूजन साइटोकिन्स, विशेष रूप से TNF-α और IL-6, IKKβ/NF-κB को सक्रिय करता है, जो ग्लूकोनेजेनिक एंजाइमों जैसे ग्लूकोज-6-फोस्फेटेज और फॉस्फोनेनोल्पाइरुवेट carboxykinase (PEPCK) को प्रभावित करने की इंसुलिन की क्षमता को रोकता है।

अग्नाशय द्वीप

सूजन भी अग्नाशय बीटा कोशिकाओं पर हमला करती है, जो इंसुलिन स्राव के लिए जिम्मेदार हैं। आईएल -1β और TNF-α के लिए दीर्घकालिक जोखिम बीटा सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है, इंसुलिन जीन अभिव्यक्ति को कम करता है, और गुप्त क्षमता को खराब करता है। इस प्रकार की गोलियां स्वयं प्रतिरक्षा कोशिकाओं (मैक्रोफेज, टी कोशिकाएं) को कीमोकिन रिहाई के माध्यम से भर्ती कर सकती हैं, जो आमतौर पर एक पॉलीप्रोप्टाइड चक्र को सक्रिय करने के लिए स्थानीय रूप से एक पॉलीप्रोप्टाइड चक्र को उत्पन्न करती हैं।

मोटापा से संक्रमित मधुमेह में सूजन का मुकाबला करने के लिए रणनीतियाँ

सूजन की केंद्रीय भूमिका को देखते हुए, यह लक्ष्य एक तर्कसंगत चिकित्सीय दृष्टिकोण प्रदान करता है। हस्तक्षेप जीवन शैली संशोधनों से लेकर फार्माकोलॉजिकल एजेंटों तक होता है जो विशेष रूप से भड़काऊ मध्यस्थों को अवरुद्ध करते हैं।

फार्माकोलॉजिकल एंटी-इंफ्लैमेटरी एजेंट

मूल रूप से अन्य भड़काऊ स्थितियों के लिए विकसित कई दवाओं का परीक्षण मधुमेह की रोकथाम और उपचार के लिए किया गया है, जिसमें अलग-अलग सफलताएं होती हैं।

  • ]Salsalate: एक गैर-एसिटिलेटेड सैलिसिलेट जो IKKKβ/NF-κB को रोकता है। ऐसे टारगेटिंग इन्फ्लैमेशन के रूप में नैदानिक परीक्षणों में साल्सालेट (TINSAL) अध्ययन का प्रयोग करते हुए मामूली लेकिन HbA1c (0.3-0.5% तक) में लगातार कमी और T2DM के साथ रोगियों में तेजी से ग्लूकोज, CRP और यूरिक एसिड के स्तर को कम करने के साथ।
  • ]Anti-TNF जीवविज्ञान : Infliximab, adalimumab, and etanercept, व्यापक रूप से rheumatoid गठिया और सोरायसिस के लिए इस्तेमाल किया, चयापचय परिणामों में मिश्रित परिणाम पैदा किया है। कुछ छोटे अध्ययनों में इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार हुआ है, लेकिन मेटा-analyses HbA1c पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव प्रकट करते हैं, और बढ़ी हुई संक्रमण जोखिम के बारे में चिंता अकेले मधुमेह के लिए उनके उपयोग को सीमित करती है।
  • ]IL-1 रिसेप्टर antagonists: अनाकिनरा, एक पुनःसंयोजक IL-1 रिसेप्टर antagonist, बीटा सेल समारोह में सुधार (C-पेप्टाइड स्तर द्वारा सामना किया) और हाल के समय निर्धारित टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में सिस्टमिक सूजन के मार्करों को कम किया एक placebo नियंत्रित परीक्षण में। लंबे समय तक अभिनय योगों की जांच नीचे है।
  • Canakinumab: एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी लक्ष्य IL-1β. The landmark CANTOS (Canakinumab Anti-inflatable Thrombosis Outcomes Study) test, जिसमें 10,000 से अधिक रोगियों को शामिल किया गया है जिसमें पहले मायोकार्डियल इन्फेक्शन और उच्च संवेदनशीलता CRP ≥2 mg/L शामिल है, प्रदर्शित किया कि कैनकीनम्बाब काफी हृदय की घटनाओं को कम कर सकता है। विशेष रूप से, यह बेसलाइन पर प्रीडियाबेट्स वाले लगभग 40% तक घटना मधुमेह को कम कर देता है। यह तारीख को सबसे मजबूत नैदानिक सबूत प्रदान करता है जो सीधे सूजन को कम करने से T2DM को रोका जा सकता है।

आहार हस्तक्षेप

आहार प्रणालीगत सूजन को संशोधित करने में प्रत्यक्ष भूमिका निभाता है, वजन घटाने से स्वतंत्र। Mediterranean आहार , ओमेगा 3 फैटी एसिड (मछली और जैतून के तेल से), पॉलीफेनॉल (बेरी, लाल शराब, अतिरिक्त कुंवारी जैतून का तेल), और फाइबर, अकेले CRP को कम करने के लिए यादृच्छिक परीक्षणों में दिखाया गया है, आईएल -6, और अन्य भड़काऊ सक्रियता मार्करों को कम करने के लिए। ओमेगा -3 फैटी एसिड, विशेष रूप से eicosapentaenoic एसिड (EPA) और डोकोसाहेनोइक्ड्राइडोडेक्सिस एसिड (DHA) केवल रोगजनक तनाव को कम करने वाले रोगजनकों के बजाय रोगजनकों को कम करने वाले रोगाणुओं को कम करने वाले रोगानुक्रमिक संक्रमणों के लिए विशेष रूप से पूर्ववर्ती हैं।

शारीरिक गतिविधि

नियमित व्यायाम में प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष विरोधी भड़काऊ प्रभाव दोनों हैं। तीव्र व्यायाम अनुबंध की मांसपेशियों (मायोकिन) से आईएल-6 में एक क्षणिक वृद्धि को प्रेरित करता है, जो पैराडोक्सिक रूप से आईएल -10 और आईएल -1ra जैसे विरोधी भड़काऊ साइटोकिन को उत्तेजित करता है जबकि TNF -α उत्पादन को रोकता है। समय के साथ, सुसंगत शारीरिक गतिविधि वसा ऊतकों की मैक्रोफेज की संख्या को कम करती है और उन्हें M2 phenotype की ओर बदल देती है। व्यायाम एएमपीके सक्रियण और GLUT4 ट्रांसलोकेशन के माध्यम से इंसुलिन संवेदनशीलता को भी बढ़ाता है, स्वतंत्र रूप से वजन घटाने के लिए।

बैरिएट्रिक सर्जरी

गंभीर मोटापे वाले व्यक्तियों के लिए (BMI ≥40 या ≥35 कॉमोरबिडिटी के साथ), बैरिएट्रिक सर्जरी ग्लाइसेमिक नियंत्रण में नाटकीय और निरंतर सुधार पैदा करती है, अक्सर मधुमेह छूट की ओर बढ़ती है। उल्लेखनीय रूप से, इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार महत्वपूर्ण वजन घटाने से पहले सर्जरी के दिनों के भीतर होता है। इस प्रारंभिक प्रभाव को कैलोरी प्रतिबंध के कारण प्रणालीगत सूजन में तेजी से कमी के कारण जिम्मेदार ठहराया जाता है, जिससे आंत्र हार्मोन स्राव (GlP-1, PYYY) में कमी आती है, और आंत्र सूक्ष्मजीवों में बदलाव होता है। पोस्ट-सर्जरी, CRP जैसे कि भड़काऊ मार्करों, TNF-α, और IL-6 में गिरावट की कमी होती है।

लाइफस्टाइल फैक्टर: नींद और तनाव

उभरते सबूतों में नींद की कमी और पुरानी मनोवैज्ञानिक तनाव को प्रणालीगत सूजन के अतिरिक्त ड्राइवरों के रूप में लगाया जाता है जो यौगिक मोटापे से संबंधित मधुमेह जोखिम को बढ़ाता है। नींद प्रतिबंध सीआरपी और आईएल-6 स्तरों को बढ़ाता है और इंसुलिन संवेदनशीलता को कम करता है, आंशिक रूप से बढ़ी हुई सहानुभूति तंत्रिका प्रणाली गतिविधि और कोर्टिसोल के माध्यम से। माइंडफुलनेस-आधारित तनाव कमी कार्यक्रमों ने भड़काऊ मार्करों में मामूली कमी देखी है, हालांकि मधुमेह में बड़े पैमाने पर परीक्षणों की कमी है। व्यापक मधुमेह रोकथाम कार्यक्रमों में नींद की स्वच्छता और तनाव प्रबंधन को शामिल करने से आहार और व्यायाम के विरोधी भड़काऊ प्रभाव को बढ़ा सकते हैं।

गुट माइक्रोबायोम और एंडोटॉक्सीमिया की भूमिका

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भविष्य निर्देशन और अनुत्तरित प्रश्न

मोटापे में सूजन की बढ़ती समझ के बावजूद, कई अंतराल बने रहे हैं। सबसे पहले, व्यक्तियों के बीच सूजन प्रतिक्रिया की विषमता का सुझाव है कि व्यक्तिगत दृष्टिकोण की आवश्यकता हो सकती है। उदाहरण के लिए, कुछ रोगियों को उच्च TNF-α स्तर प्रदर्शित होता है जबकि अन्य लोगों ने IL-6 या IL-1β को बढ़ाया है; एक बायोमार्कर-संचालित रणनीति का उपयोग करके विशिष्ट साइटोकिन प्रोफ़ाइल को लक्षित करना परिणाम को बनाए रखने और प्रतिरक्षात्मक परीक्षण को बनाए रखने के लिए अनावश्यक जोखिम को कम कर सकता है।

एक अन्य फ्रंटियर ड्रग्स का विकास है जो सूजन के समाधान को बढ़ावा देता है, बजाय इसके आरंभ को अवरुद्ध करता है। प्रो-रिसोलिंग लिपिड मध्यस्थों, जैसे कि सॉल्यूशनिन (E1, D1), मारसिन, और लिपोक्सिन, ओमेगा 3 फैटी एसिड से व्युत्पन्न, ने पशु मॉडल में उल्लेखनीय प्रभाव दिखाया है ताकि वसा ऊतकों की सूजन को दूर किया जा सके, M2 phenotype की ओर मैक्रोफेज को स्थानांतरित किया जा सके, और एक साथ में प्रभावी सूत्रीकरण के लिए चयापचय प्रभाव को कम किया जा सकता है।

निष्कर्ष

चयापचय के कारण, चयापचय में कमी, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, चयापचय, मधुमेह, मधुमेह, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण, संक्रमण,