ओबेस्टी एंड डायबिटीज पाथवे के विनियमन में माइक्रोर्न की भूमिका

MicroRNA क्या हैं?

माइक्रोआरएनए (miRNA) लघु, गैर कोडिंग आरएनए अणु हैं, आम तौर पर लंबाई में 21-23 न्यूक्लियोटाइड्स, जो जीन अभिव्यक्ति के बाद ट्रांसक्रिप्शनल नियामकों के रूप में कार्य करते हैं। वे आरएनए पॉलिमरेज II द्वारा प्राथमिक miRNAs (प्री-miRNAs) के रूप में ट्रांसक्रिप्ट किए जाते हैं, जो तब ड्रोशा-डीजीसीआर 8 कॉम्प्लेक्स द्वारा प्रीकर्सर माइआरएनए (RRIS) के भीतर एक स्ट्रॉड ट्रांसमिटेशन (RNAR) के भीतर एक स्ट्रॉड्डिंग (RRISR) के लिए एक स्ट्रॉड्डिंग गाइड है।

इस तंत्र के माध्यम से, एक एकल miRNA लक्ष्य जीन के सैकड़ों को विनियमित कर सकता है, जटिल नियामक नेटवर्क बना सकता है। miRNA-mRNA बाइंडिंग की विशिष्टता मुख्य रूप से बीज क्षेत्र (NNNNotides 2-8) द्वारा परिपक्व miRNA के 5 'अंत में निर्धारित की जाती है। ठीक जीन अभिव्यक्ति की यह क्षमता विकास, सेल भेदभाव और चयापचय गृहस्थी में miRNAs महत्वपूर्ण खिलाड़ियों को बनाती है। 2,600 से अधिक परिपक्व miRNAs मानवों में पहचाने गए हैं, और कई प्रजातियों में संरक्षित हैं, उनके बुनियादी जैविक भूमिकाओं को रेखांकित करते हैं। miRNA biogenesis और कार्य के व्यापक अवलोकन के लिए, देखें [F]

MicroRNA Dysregulation in Obesity

मोटापा अत्यधिक वसा ऊतकों के संचय के कारण ऊर्जा सेवन और व्यय के बीच असंतुलन से होता है। Adipose ऊतक केवल एक निष्क्रिय ऊर्जा जलाशय नहीं बल्कि एक सक्रिय अंतःस्रावी अंग है जो adipokines, साइटोकिन्स और अन्य संकेत अणुओं को स्रावित करता है। मोटापे में, adipocyte hyperplasia और अतिवृद्धि पुरानी कम-ग्रेड सूजन, परिवर्तित लिपिड चयापचय और इंसुलिन प्रतिरोध के साथ होती है। माइक्रोआरएनए इन प्रक्रियाओं में अंतरंग रूप से शामिल हैं, कई miRNAs के साथ, जो वसा ऊतकों, रक्त और मोटापे के अन्य चयापचय अंगों में विकृत अभिव्यक्ति दिखाती है।

MiRNAs एडिपोजेनेसिस और फैट संचयन को बढ़ावा देना

कई miRNA प्रो-adipogenic कारकों के रूप में कार्य करते हैं। miR-143] सबसे अधिक अध्ययन में से एक है। यह preadipocytes में miR-143 की ओवरएक्सप्रेसन परिपक्व adipocytes में उनके रूपांतरण को तेज करता है, और इसके स्तर को सूक्ष्मता और विसरल के ऊतकों को समान रूप से दबाने वाले रोग-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R-R

एक अन्य प्रो-obesogenic miRNA है miR-21 . यह लक्ष्य PTEN]], PI3K/Akt पथमार्ग का एक नकारात्मक नियामक, जिससे अपक्षरण को बढ़ावा देना और लिपोलिसिस को रोकना। इसके अलावा, miR-132] को लक्ष्य में वृद्धि हुई एक प्रमुख भूमिका ]SIRT1] और इन जनपदों के साथ युग्मित स्तर (Bapar) को बढ़ावा देना।

MiRNAs Lipid चयापचय और ऊर्जा व्यय विनियमन

Beyond adipogenesis, miRNAs नियंत्रण लिपिड भंडारण और ऑक्सीकरण। miR-33 SREBF2 जीन के अंतर्मुखी के भीतर एन्कोड किया गया है और कोलेस्ट्रॉल और फैटी एसिड होमोस्टेसिस में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। यह कोलेस्ट्रॉल में शामिल कई जीनों की अभिव्यक्ति को रोकता है (जैसे, ABCA1, ABCG1), वसायुक्त एसिड β-oxidation (जैसे, CPT1A, PRKAA1), और इंसुलिन संकेतन (जैसे, IRS2)। यकृत में, सफेद-क्षैतिजित ऊतक को कम करने और बढ़ा देता है।

miR-155 महत्वपूर्ण चयापचय कार्यों के साथ एक और miRNA है। यह मोटापे और मनुष्यों के अपवित्र ऊतक में डाउनरिलिज किया जाता है। एपोससाइट्स में miR-155 की बहाली थर्मोजेनिक जीनों की अभिव्यक्ति को बढ़ाती है जैसे UCP1 ] और PGC1α], बेज एडिपोसाइट गठन को बढ़ावा देना और ऊर्जा व्यय बढ़ाना। इसके विपरीत, miR-155 कमी मोटापे और इंसुलिन प्रतिरोध को कम करती है जब चूहों को उच्च-प्रभावित किया जाता है।

Inflammatory miRNAs in Obese Adipose Tisue

मोटापा (Na R) के लिए एक व्यापक प्रभाव (Na R) है।

टाइप 2 मधुमेह में माइक्रोआरएनए

टाइप 2 डायबिटीज (T2D) को परिधीय ऊतकों में इंसुलिन प्रतिरोध और प्रगतिशील β-cell डिसफंक्शन की विशेषता है जो हाइपरग्लाइसीमिया की ओर जाता है। एक्स्टेंसिव साक्ष्य T2D की शुरूआत और प्रगति दोनों में miRNAs को लागू करते हैं। कई परिसंचारी miRNAs प्रारंभिक पहचान और जोखिम स्तरीकरण के लिए बायोमार्कर के रूप में काम करते हैं। इसके अलावा, यकृत, मांसपेशी, वसा ऊतकों और अग्न्याशय में इंट्रासेल्युलर miRNAs सीधे इंसुलिन संकेतन, ग्लूकोज अपटेक और इंसुलिन स्राव को संशोधित करते हैं।

MiRNAs प्रभावित इंसुलिन संवेदनशीलता

यकृत में, miR-29a/b/c] परिवार के सदस्यों को मोटापे से ग्रस्त, इंसुलिन प्रतिरोधी स्थितियों में बढ़ाया जाता है। वे लक्ष्य IRS1], AKT2 , और PARGC1A] (PDAC1α)], जिससे इंसुलिन संकेत को कम करने और gluconeogenesis को बढ़ावा देने के लिए। [FLT: 10R) समान रूप से प्रदर्शित किया गया है।

adipose ऊतक में miR-143] और ] irs4, alt, syllab, syllab, syllab, syllab, syllab, syllab, syllab, syllab, syllab, sylf, sylf, syl, syl, syl, syl, syllab, syl, syl, syl, syl, syl, syl, syl, syl, syl, syl, syl, syl, s, syl, syl, syl, syl, s, s, s, syl, syl, s, syl, s, s, s, s, s, s, syl, syl, s, syl, s, s, syl, s

miRNAs और pancreatic β-Cell समारोह

β-cell डिसफंक्शन T2D प्रगति का एक हॉलमार्क है। माइक्रोआरएनए β-cell विकास, प्रसार और इंसुलिन स्राव के लिए आवश्यक हैं। miR-375] अग्नाशय के लिए सबसे अधिक प्रचुर मात्रा में miRNAs में से एक है। यह सामान्य β-cell द्रव्यमान और कार्य के लिए आवश्यक है।

अन्य प्रमुख miRNAs में शामिल हैं miR-200 परिवार सदस्य, जो हाइपरग्लिसीमिया और ऑक्सीडेटिव तनाव से प्रेरित हैं। वे β-cell apoptosis को पुनर्प्रयोजन ]Bcl2 [FLT: 3]] और p53 पथमार्ग को सक्रिय करने के द्वारा बढ़ावा देते हैं। [FLT: 15]] alt]]] ]] ] ] [FLT: [FLT:]] [FLT:]

T2D के लिए Biomarkers के रूप में miRNA को प्रसारित करना

miRNA परिसंचरण रक्त में स्थिर हैं और उन्हें गैर-इनवेसिव रूप से मापा जा सकता है, जिससे उन्हें नैदानिक और रोगजनक जैवचिह्न के रूप में आकर्षक बनाया जा सकता है। विशिष्ट miRNA हस्ताक्षर T2D रोगियों में पहचाने गए हैं। उदाहरण के लिए, miR-126 प्लाज्मा में खराब एंजियोजेनिक प्रतिक्रियाओं से जुड़े हुए हैं और मधुमेह की जटिलताओं के जोखिम में वृद्धि हुई है। Elevated miR-29a]] और miR-133b] इन हार्मोनिक विश्लेषण के लिए Myp-32

Therapeutic Potential and Challenges of Targeting miRNAs

कई जीन लक्ष्यों को विनियमित करने के लिए miRNA की क्षमता उन्हें चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए आकर्षक बनाती है। दो मुख्य रणनीतियों में मौजूद हैं: रोग-एसोसिएटेड miRNA को एंटागोमीयर या miRNA स्पंज का उपयोग करके रोकना और सिंथेटिक miRNA mimics का उपयोग करके सुरक्षात्मक miRNA को बहाल करना। कई miRNA-targeting दवाओं ने अन्य बीमारियों के लिए नैदानिक परीक्षणों में प्रवेश किया है, और चयापचय अनुप्रयोगों को सक्रिय जांच के तहत किया गया है।

Preclinical मॉडल में Antagomir दृष्टिकोण

जैसा कि उल्लेख किया गया है, miR-103/107 के साथ, एंटीसेंस ओलिगोन्यूक्लियोटाइड्स इंसुलिन संवेदनशीलता को बेहतर बनाता है और मधुमेह में रक्त ग्लूकोज को कम करता है। इन अवरोधकों की एक अन्य डिलीवरी यकृत और वसा ऊतकों द्वारा व्यापक रूप से आगे बढ़ने के परिणामस्वरूप होती है। लक्ष्यीकरण miR-33 चयापचय को प्रभावित करता है।

Restoration के लिए miRNA mimics

ऐसे मामलों में जहां सुरक्षात्मक miRNA को डाउनरिलिंडर किया जाता है, सिंथेटिक माइकिस अपने स्तर को बहाल कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, miR-26a mimics in लिपोजेनेसिस को दबाने और जिगर में इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार करने के लिए दिखाया गया है। हालांकि, संदर्भ मामले: उदाहरण के लिए, miR-26a की डिलीवरी के लिए ऊतक पर निर्भर करता है।

वितरण चुनौतियां और सुरक्षा

माइआरएनए चिकित्सीय के लिए समीक्षा में न्यूक्लस डिग्रेडेशन, गुर्दे की निकासी, खराब सेलुलर अपटेक और ऑफ-टार्गेट प्रभाव शामिल हैं। रासायनिक संशोधन जैसे 2'-O-methylation, phosphorothioate रीढ़, और बंद न्यूक्लिक एसिड (LNA) न्यूक्लियोटाइड स्थिरता और बाध्यकारी प्रभाव को बेहतर बनाते हैं। एन-एसिटाइलगलैक्टोसामाइन (GalNAC) के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

भविष्य निर्देशन और नैदानिक परिप्रेक्ष्य

चयापचय रोग में miRNA विनियमन का क्षेत्र तेजी से आगे बढ़ रहा है। कई प्रमुख क्षेत्र आगे की जांच की गारंटी देते हैं। सबसे पहले, अंतर-संगठन संचार में अतिरिक्त सेलुलर miRNAs (जैसे, exosomal miRNAs) की भूमिका उभर रही है। Adipose-derived exosomes जिसमें miR-155, miR-27a, या miR-222 यकृत, मांसपेशियों या अग्नाशयिक द्वीपों की यात्रा कर सकते हैं, इंसुलिन संवेदनशीलता और β-cell फ़ंक्शन को संशोधित कर सकते हैं। इन exosomal microRNAs को लक्षित करने से ऊतकों के बीच रोग संकेत को अवरुद्ध कर सकता है।

दूसरा, एकल सेल और स्थानिक ट्रांसक्रिप्टोमिक्स कोशिका-प्रकार-विशिष्ट miRNA अभिव्यक्ति को अलग-अलग और अलग-अलग ऊतकों में प्रकट कर रहे हैं, जो उच्च-रिज़ॉल्यूशन लक्ष्य प्रदान करते हैं। उदाहरण के लिए, miRNAs ने विशेष रूप से ऊतक मैक्रोफेज बनाम adipocytes में व्यक्त किया, जिसे ठीक से लक्षित किया जा सकता है। तीसरा, combinatorial चिकित्सा जो एक साथ एकाधिक miRNA-RNAs9 स्क्रीन को संशोधित करता है, जो कि एक ही polycistronic antagomir का उपयोग करके, इन उपन्यासों की प्रारंभिक निगरानी जारी रखने के लिए जारी रखा जाता है।

इसके अतिरिक्त, ऊतक विशिष्ट miRNA वितरण प्रणाली का विकास, जैसे पेप्टाइड-युग्मित नैनोपार्टिकल्स या इंजीनियर एक्सोसोम, ऑफ-टैरगेट प्रभाव को कम करने का वादा रखता है। व्यक्तिगत miRNA थेरेपी किसी व्यक्ति के miRNA अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल और आनुवंशिक पृष्ठभूमि पर आधारित है। चूंकि miRNA जीवविज्ञान की हमारी समझ गहरी हो जाती है और नई प्रौद्योगिकियों के रूप में उभरती है, माइक्रोआरएनए की संभावना मोटापे, मधुमेह और उनकी संबंधित जटिलताओं के लिए भविष्य की सटीक चिकित्सा दृष्टिकोण के अभिन्न घटक बन जाएगा।

निष्कर्ष

माइक्रोआरएनए जटिल आणविक नेटवर्क के बुनियादी नियामक हैं जो मोटापे और टाइप 2 मधुमेह को अंतर्निहित करते हैं। वे एडिपोजेनेसिस, लिपिड चयापचय, भड़काऊ प्रतिक्रियाओं, इंसुलिन संकेतन और β-cell अस्तित्व और कार्य को प्रभावित करते हैं। विशिष्ट माइआरएनए के डिस्रेगेशन इन चयापचय विकारों के रोगजनों में योगदान देता है, और प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि माइआरएनए स्तर में हेरफेर चयापचय परिणामों में सुधार कर सकता है। प्रसव, स्थिरता और सुरक्षा में चुनौतियों के बावजूद, miRNA आधारित चिकित्सीय का विकास एक आशाजनक फ्रंटियर रहता है। माइआरएनए जीवविज्ञान की हमारी समझ के रूप में ऊतक विशिष्ट लक्ष्यीकरण के लिए नई तकनीकों को गहरा करती है, माइक्रोआरए से जुड़े घटक के लिए जुड़े होते हैं।