मधुमेह के विभिन्न प्रकार को समझना

मधुमेह चिकित्सा कक्षाओं का अवलोकन

मधुमेह की दवा को व्यापक रूप से प्रशासन के उनके मार्ग (मौखिक बनाम इंजेक्टेबल) और उनके प्राथमिक क्रिया तंत्र द्वारा वर्गीकृत किया जाता है।

• Oral Agents: Biguanides, Sulfonylureas, DPP-4 Inhibitors, SGLT2 Inhibitors, Thiazolidinediones, and Alpha-Glucosidase Inhibitors (हास्य अभ्यास में कम आम)।
• ]Injectable Agents: Insulin (multiple type), GLP-1 रिसेप्टर Agonists (दोहरी GIP/GLP-1 agonists सहित), और Amylin Analogues (premly इस्तेमाल किया)।

प्रत्येक वर्ग अद्वितीय लाभ और संभावित दोष प्रदान करता है, जो इस पूरे लेख में विस्तार से पता लगाया जाएगा। विभिन्न वर्गों के एजेंटों का उपयोग करते हुए संयोजन चिकित्सा साइड इफेक्ट को कम करते हुए ग्लाइसेमिक लक्ष्य हासिल करने के लिए आम है। एक विशिष्ट एजेंट या संयोजन का चयन साक्ष्य आधारित एल्गोरिदम द्वारा निर्देशित किया जाना चाहिए जिसमें हृदय, गुर्दे और चयापचय परिणाम शामिल हैं, न केवल ग्लूकोज कम हो।

मौखिक दवा

बिगुआनिइड (मेटफॉर्मिन)

Metformin दुनिया भर में टाइप 2 मधुमेह के लिए पहली लाइन दवा की आधारशिला बनी हुई है। यह मुख्य रूप से यकृत ग्लूकोज उत्पादन (ग्लुकोनेजेनिसिस) को कम करने और एएमपी सक्रिय प्रोटीन किनेज़ के सक्रियण के माध्यम से परिधीय इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार करने के द्वारा काम करता है। कई अन्य एजेंटों के विपरीत, मेथोरिन इंसुलिन स्राव को उत्तेजित नहीं करता है, जो इसे अकेले मधुमेह के इलाज के दौरान हाइपोग्लाइसेमिया के कारण बहुत कम जोखिम देता है। इसके अतिरिक्त, मेथोरिन वजन-न्यूट्रल है या मामूली वजन घटाने को बढ़ावा दे सकता है, जिससे यह विशेष रूप से अधिक वजन और मोटापे से ग्रस्त व्यक्तियों के लिए उपयुक्त हो सकता है।

साइड इफेक्ट और सावधानियां

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट्स, जिसमें मतली, दस्त और पेट की असुविधा शामिल है, आम लेकिन अक्सर क्षणिक होती है और इसे कम खुराक (500 मिलीग्राम प्रतिदिन) से शुरू करके और धीरे-धीरे सप्ताह में titrating किया जा सकता है। विस्तारित रिलीज फॉर्मूलेशन बेहतर सहन किया जाता है और एक बार दैनिक खुराक की अनुमति देता है। लैक्टिक एसिडोसिस एक अत्यंत दुर्लभ लेकिन गंभीर जोखिम है, मुख्य रूप से गंभीर गुर्दे की कमी वाले रोगियों में (eGFR < 30 एमएल / मिनट), यकृत रोग, या गंभीर बीमारी जैसे सेप्सिस या मायोकार्डियल इंफार्क्शन। नियमित रूप से गुर्दे की निगरानी आवश्यक है, और कई चिकित्सकों ने 45 डीएफॉर्म की कमी को कम करने की सिफारिश की है।

सल्फोनील्युरिया

सल्फोनिल्यूरिया, जैसे कि ग्लिपिज़ाइड, ग्लिबुराइड, और ग्लिमाइराइड, इंसुलिन स्राव हैं जो अग्नाशय बीटा कोशिकाओं पर सल्फोनिल्यूरिया रिसेप्टर्स से बांधते हैं, एटीपी-संवेदनशील पोटेशियम चैनल बंद करते हैं और इंसुलिन रिलीज को ट्रिगर करते हैं। वे 1-1.5% तक एचबीए 1c को कम करने में प्रभावी हैं और आम तौर पर सस्ती हैं। हालांकि, उनका उपयोग बुजुर्ग रोगियों में हाइपोग्लाइसीमिया के कम जोखिम के कारण नए एजेंटों के पक्ष में गिरावट आई है।

सीमाएँ और हृदय विवाद

प्राथमिक दोष हाइपोग्लाइसेमिया का एक महत्वपूर्ण जोखिम है, विशेष रूप से बुजुर्ग रोगियों या अनियमित भोजन पैटर्न वाले लोगों में। वजन बढ़ने भी आम है, आम तौर पर 2-5 किलोग्राम सल्फोनीलारिया पुरानी अतिसंवेदनशीलता के कारण समय के साथ बीटा सेल विफलता में तेजी ला सकते हैं। ऐतिहासिक रूप से, सल्फोनीलारिया विश्वविद्यालय समूह मधुमेह कार्यक्रम (UGDP) अध्ययन में बढ़े हुए हृदय मृत्यु के साथ जुड़े हुए हैं, हालांकि बाद के परीक्षणों ने लगातार इस जोखिम की पुष्टि नहीं की है। इन मुद्दों के बावजूद, वे संसाधन-सीमित सेटिंग्स में मूल्यवान रहते हैं और लागत एक प्रमुख विचार होने पर दूसरी लाइन वाले एजेंट के रूप में। रोगियों को हाइपोग्लाइमिक लक्षणों को पहचानने और प्रबंधित करने पर शिक्षित किया जाना चाहिए।

DPP-4 अवरोधक

डिप्टाइडिल पेप्टाइडेज-4 अवरोधक, जिसमें सीटैगलिपिन, सैक्साग्लिपिन, लिनाग्लिपिन और एग्लोलिपिन शामिल हैं, एंजाइम को रोककर काम करते हैं जो कि इनक्रेटिन हार्मोन (जीएलपी-1 और जीआईपी) को विकृत करते हैं। अंतःक्षिप्त इनक्रेटिन की कार्रवाई को लम्बा खींचकर, वे ग्लूकोज-निर्भर इंसुलिन स्राव को बढ़ाते हैं और ग्लूकागन रिहाई को दबाते हैं। ये एजेंट वजन-न्यूट्रल हैं, हाइपोग्लाइसीमिया का बहुत कम जोखिम रखते हैं, और उन्हें समग्र रूप से सहन किया जाता है। लिनाग्लिपिन में गुर्दे की हानि के लिए खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है, क्योंकि यह मुख्य रूप से पित्त के माध्यम से उत्सर्जित होता है।

नैदानिक उपयोग और सुरक्षा प्रोफाइल

DPP-4 अवरोधक अक्सर मेथोरिन या उन रोगियों के लिए ऐड-ऑन थेरेपी के रूप में उपयोग किया जाता है जो अन्य एजेंटों को बर्दाश्त नहीं कर सकते हैं। HbA1c को कम करने में उनकी प्रभावकारिता मामूली (0.5-0.8%) है, और उन्हें SGLT2 अवरोधकों या GLP-1 एगोनिस्टों के साथ मजबूत हृदय या गुर्दे के लाभ की कमी है। संभावित दुष्प्रभावों में नासोफैरींगाइटिस, सिरदर्द और अग्नाशयशोथ के दुर्लभ लेकिन गंभीर जोखिम शामिल हैं। संयुक्त दर्द और बुलस पेम्फिगोइड की रिपोर्ट भी की गई है। कार्डियोवैस्कुलर परिणाम परीक्षणों (SAVOR-TIMI 53, TECOS, EXAMINE) अस्पताल में एक संभावित कमी के अलावा हृदय रोगजनक विफलता को दिखाया गया है।

Thiazolidinediones (TZDs)

थियाज़ोलिडाइन्डियोन -पिओग्लिटाज़ोन और रोसिग्लिटाज़ोन (बाद में हृदय चिंताओं के कारण प्रतिबंधित) - परोक्सिसोम प्रोलिफायर सक्रिय रिसेप्टर गामा (PPARγ) के एगोनिस्ट के रूप में कार्य करते हैं, जो वसा ऊतक, मांसपेशी और यकृत में इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार करते हैं। वे प्रभावी रूप से HbA1c को 0.8-1.2% तक कम करते हैं और हाइपोग्लाइसीमिया का कम जोखिम रखते हैं। Pioglitazone ने सक्रिय परीक्षण में कुछ कार्डियोवैस्कुलर लाभ दिखाया है, जिसमें सभी के कारण मृत्यु दर, मायोकार्डियल इन्फेक्शन और स्ट्रोक के समग्र समापन बिंदु में कमी शामिल है।

सुरक्षा चिंताएं और व्यावहारिक उपयोग

टीजेडडी उपयोग महत्वपूर्ण दुष्प्रभावों से सीमित है: वजन बढ़ने (अक्सर 2-4 किलो), तरल प्रतिधारण परिधीय एडिमा के लिए अग्रणी है, और हृदय विफलता का खतरा बढ़ गया है। Pioglitazone भी मूत्राशय कैंसर के संभावित जोखिम से जुड़ा हुआ है, हालांकि डेटा संघर्ष कर रहे हैं और हाल के विश्लेषण ने चिंता को तड़के कर दिया है। महिलाओं में हड्डी के फ्रैक्चर की रिपोर्ट की गई है, विशेष रूप से अपचय ऊपरी अंग और पैर में। ये एजेंट आम तौर पर हृदय विफलता या फ्रैक्चर के जोखिम कारकों के बिना रोगियों के लिए आरक्षित होते हैं, और उनका उपयोग काफी कम हो गया है। जब निर्धारित किया जाता है, तो उन्हें गैर-अल्कोहोलिक स्टेटोहेपेटाइटिस (NASH) के साथ रोगियों में सावधानी के साथ सावधानी के लिए इस्तेमाल किया जाता है।

SGLT2 अवरोधक

सोडियम ग्लूकोज cotransporter-2 अवरोधक, जिसमें कैनाग्लिफ्लोजिन, डैपग्लिफ्लोज़िन, एम्पाग्लिफ्लोज़िन और एर्टुग्लिफ्लोज़िन शामिल हैं, एक महत्वपूर्ण वर्ग का प्रतिनिधित्व करते हैं जो प्रोक्सिमल रेटिना ट्यूबुल में ग्लूकोज रिएब्सॉर्शन को अवरुद्ध करके काम करता है, जिससे ग्लूकोसुरिया और इंसुलिन से स्वतंत्र रक्त ग्लूकोज को कम करने की ओर जाता है। ग्लिसीमिक नियंत्रण से परे, वे पर्याप्त कार्डियोवैस्कुलर और गुर्दे सुरक्षात्मक प्रभाव प्रदान करते हैं। एम्पाग्लिफ्लोज़िन और डैपग्लिफ्लोज़िन ने प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाओं (MACE) और हृदय रोग के लिए अस्पताल में विफलता को कम किया है।

साइड इफेक्ट और अद्वितीय जोखिम

क्योंकि वे ग्लूकोसुरिया का कारण बनते हैं, एसजीएलटी 2 अवरोधक जेनिट्राइनरी संक्रमण, विशेष रूप से कैंडिडल बालानाइटिस या योनिशोथ के जोखिम को बढ़ाते हैं; उचित स्वच्छता और शीघ्र उपचार महत्वपूर्ण हैं। निर्जलीकरण और euglycemic मधुमेह केटोएसिडोसिस (डीकेए) महत्वपूर्ण सुरक्षा चिंताओं हैं, विशेष रूप से तीव्र बीमारी, शल्य चिकित्सा, या बहुत कम कार्बोहाइड्रेट आहार के दौरान। इस संदर्भ में डीकेए अक्सर रक्त ग्लूकोज और lt के साथ प्रस्तुत करता है; 250 मिलीग्राम / डीएल, इसलिए संदेह का एक उच्च सूचकांक आवश्यक है। निचले चरमपंथी रोगियों के साथ एक छोटे से संबंध के कारण नियमित पैर परीक्षा की सिफारिश की जाती है (आमतौर पर इस वर्ग के लिए)।

अल्फा-ग्लुकोसिडेस अवरोधक

Acarbose और miglitol आमतौर पर मौखिक एजेंट कम होते हैं जो अल्फा-ग्लुकोसीडेज एंजाइमों को रोककर छोटी आंतों में कार्बोहाइड्रेट अवशोषण में देरी करते हैं। वे पोस्टप्रैंडियल ग्लूकोज स्पाइक्स और निचले HbA1c मोडस्टेली (0.5-0.8%) को कम करते हैं। उनका उपयोग गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट्स जैसे कि पेट फूलना, पेट में फैलाव और दस्त से सीमित है, जो अक्सर खराब सहनशीलता का कारण बनता है। उन्हें मुख्य रूप से पोस्टप्रैंडियल हाइपरग्लिसीमिया और हाइपोग्लिसीमिया के कम जोखिम वाले रोगियों में माना जा सकता है। लिवर एंजाइम ऊंचाई को उच्च खुराक पर एकड़ के साथ रिपोर्ट किया गया है, जिसके लिए अवधि की आवश्यकता होती है।

इंजेक्शन दवा

इंसुलिन थेरेपी

इंसुलिन हर किसी के लिए टाइप 1 मधुमेह के साथ आवश्यक है और अक्सर टाइप 2 मधुमेह वाले लोगों द्वारा बीटा सेल फ़ंक्शन के समय में गिरावट के रूप में आवश्यक होता है। आधुनिक इंसुलिन एनालॉग्स ने अधिक पूर्वानुमानित फार्माकोकेनेटिक्स के कारण मानव इंसुलिन को काफी हद तक बदल दिया है, जिससे भोजन के समय ग्लूकोज एक्स्यूरेशन के लिए इंसुलिन एक्शन से बेहतर मिलान की अनुमति मिलती है। इंसुलिन प्रकार को ऑनसेट और अवधि द्वारा वर्गीकृत किया जाता है:

• ]Rapid-acting एनालॉग (lispro, aspart, glulisine) - 10-15 मिनट की शुरुआत, चोटी 1 घंटे, अवधि 3-4 घंटे, पीआरएंडियल कवरेज के लिए इस्तेमाल किया। तेजी से अभिनय इंसुलिन जैसे तेजी से aspart और अल्ट्रा-rapid lispro थोड़ा जल्दी शुरू होता है।
• ]Short-acting नियमित इंसुलिन - onset 30 मिनट, चोटी 2-3 घंटे, अवधि 5-6 घंटे।
• ]]इंटरमीडिएट-एक्टिंग NPH - 1-8 घंटे की शुरुआत, 4-8 घंटे की चोटी, 12-18 घंटे की अवधि।
• ]लंबे अभिनय एनालॉग (glargine U100/U300, detemir, degludec) - अपेक्षाकृत फ्लैट प्रोफाइल 24 घंटे या उससे अधिक की अवधि के साथ (degludec >42 घंटे)। Glargine U300 अधिक केंद्रित है और U100 की तुलना में एक flatter प्रोफ़ाइल प्रदान करता है।
• ]Concentrated इंसुलिन (U-500 नियमित, U-300 glargine, U-200 degludec) उच्च इंसुलिन आवश्यकताओं वाले रोगियों के लिए; वे इंजेक्शन मात्रा को कम करते हैं।
• ]Biosimilar इंसुलिन (जैसे, इंसुलिन ग्लैर्गिन-yfgn, इंसुलिन एस्पार्ट) लागत बचत प्रदान करते हैं और अमेरिका में संदर्भ उत्पादों के साथ विनिमेय हैं।
• ]Inhaled इंसुलिन (Afrezza) - कोई पुरानी फेफड़ों की बीमारी के साथ गैर-धूम्रपान करने वालों के लिए एक तेजी से अभिनय विकल्प; प्रारंभ होने से पहले pulmonary समारोह परीक्षण की आवश्यकता होती है।

इंसुलिन थेरेपी को रक्त ग्लूकोज पैटर्न, कार्बोहाइड्रेट सेवन और शारीरिक गतिविधि के आधार पर सावधानीपूर्वक खुराक titration की आवश्यकता होती है। मुख्य प्रतिकूल प्रभाव हाइपोग्लाइसेमिया है, जो गंभीर और खतरनाक हो सकता है। वजन बढ़ने भी आम है। आधुनिक इंसुलिन पंप और सतत ग्लूकोज मॉनिटरिंग (सीजीएम) सिस्टम ने हाइपोग्लाइसेमिया को कम करते हुए तंग नियंत्रण हासिल करने की क्षमता में काफी सुधार किया है। स्वचालित इंसुलिन वितरण (AID) सिस्टम, जिसे अक्सर कृत्रिम अग्न्याशय कहा जाता है, सीजीएम और एल्गोरिदम संचालित इंसुलिन समायोजन के साथ इंसुलिन पंप को जोड़ते हैं, और अब चयनित रोगियों में टाइप 1 और टाइप 2 मधुमेह दोनों के लिए उपलब्ध हैं।

जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट

Glucagon-like पेप्टाइड-1 रिसेप्टर agonist, exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide (दोनों इंजेक्शन और मौखिक रूपों), और Tirzepatide (एक दोहरी GIP/GLP-1 agonist) सहित, अंतर्जात incretin हार्मोन की कार्रवाई की नकल। वे ग्लूकोज निर्भर इंसुलिन स्राव को बढ़ाते हैं, ग्लूकागन दबाते हैं, गैस्ट्रिक खाली करते हैं, और satiety को बढ़ावा देते हैं। ये एजेंट अत्यधिक प्रभावी हैं, HbA1c 1-1.5% या अधिक की कमी के साथ, और वे आम तौर पर वजन घटाने (औसाय 2-6 किलो वजन घटाने के आधार पर प्रेरित करते हैं; कुछ परीक्षण में क्षमणक में क्षमणन उत्पन्न करते हैं)।

हृदय और गुर्दे के लाभ

एकाधिक कार्डियोवैस्कुलर परिणाम परीक्षणों (LEADER, REWIND, SUSTAIN-6, PIONEER) ने MACE में महत्वपूर्ण कमी का प्रदर्शन किया है और सभी के लिए रक्ताधान, semaglutide, और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में डुलैगाइड और स्थापित हृदय रोग या उच्च जोखिम वाले रोगियों में मृत्यु दर को दर्शाता है। गुर्दे के लाभ, जिसमें एलबमिन्यूरिया की प्रगति को धीमा करना, भी देखा गया है। इन एजेंटों को अब एथेरोस्क्लेरोटिक कार्डियोवैस्कुलर रोग, हृदय विफलता, या पुरानी गुर्दे की बीमारी वाले रोगियों के लिए पहली लाइन ऐड-ऑन थेरेपी के रूप में अनुशंसित किया जाता है। इन मधुमेह के बिना मोटापे में से उत्पन्न होने वाले से उत्पन्न होने वाले से उत्पन्न होने वाले से उत्पन्न होने वाले रोग का परीक्षण भी दिखाई देता है।

साइड इफेक्ट और प्रैक्टिकल विचार

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट-नौसेना, उल्टी, दस्त और कब्ज - सबसे आम हैं, खासकर खुराक के दौरान। वे आमतौर पर क्षणिक होते हैं और कम खुराक से कम हो सकते हैं और धीरे धीरे धीरे-धीरे titrating कर सकते हैं, भोजन के साथ दवा लेते हैं, और उच्च वसा वाले भोजन से बचना। अग्नाशयशोथ और पित्ताशय की थैली के एक दुर्लभ जोखिम (Cholelithiasis) की रिपोर्ट की गई है। हालांकि, एक बार जबड़े के लिए एक इंजेक्शन योग्य खुराक की आवश्यकता होती है, तो यह एक बार में एक बार इंजेक्शन योग्य खुराक के लिए एक बार की आवश्यकता होती है।

Amylin Analogues

Pramlintide, amylin का एक सिंथेटिक एनालॉग (बीटा कोशिकाओं द्वारा इंसुलिन के साथ एक हार्मोन सह-सचिव) का उपयोग भोजन के समय इंसुलिन के लिए एक प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह के रूप में किया जाता है। यह गैस्ट्रिक खालीपन को धीमा कर देता है, ग्लूकागन को दबा देता है और संतृप्ति बढ़ाता है। उपयोग अलग-अलग इंजेक्शन (इंसुलिन के साथ मिश्रित नहीं), मतली की उच्च दर और मामूली HbA1c कमी (लगभग 0.3-0.5%) तक सीमित है। यह शायद ही कभी आधुनिक अभ्यास में उपयोग किया जाता है क्योंकि अधिक अनुकूल परिणामों के साथ GLP-1 एगोनिस्ट की उपलब्धता के कारण होता है।

संयोजन थेरेपी

ग्लाइकोनियम के साथ संयोजन अक्सर कई दवाओं की आवश्यकता होती है, जैसे मेथोलिन प्लस SGLT2 अवरोधक (जैसे, अकेले dapagliflozin/metformin) अक्सर इंजेक्शन योग्य होते हैं।

सही दवा का चयन करना

मधुमेह में दवा चयन अत्यधिक व्यक्तिगत है। प्रमुख कारकों में रोगी की उम्र, मधुमेह की अवधि, हाइपरग्लिसीमिया की डिग्री, वजन, कॉमोर्बाइड की स्थिति (कार्डियोलॉजिकल रोग, हृदय विफलता, क्रोनिक गुर्दे की बीमारी, गैर-अल्कोहलिक फैटी यकृत रोग), हाइपोग्लाइसेमिया, लागत और बीमा कवरेज और रोगी वरीयताओं का जोखिम शामिल है। मधुमेह के अध्ययन के लिए अमेरिकन डायबिटीज एसोसिएशन और यूरोपीय एसोसिएशन चिकित्सीय जड़ता से बचने के लिए एक ध्यान देने के साथ रोगी केंद्रित दृष्टिकोण की सिफारिश करते हैं:

• ]ASCVD, HF, या CKD के साथ रोगियों में: SGLT2 अवरोधक या GLP-1 agonists ( साबित लाभ के साथ) बेसलाइन HbA1c या metformin उपयोग से स्वतंत्र की सिफारिश की जाती है। यह सबूत को दर्शाता है कि ये एजेंट ग्लूकोज नियंत्रण से परे परिणामों में सुधार करते हैं।
• ] उन रोगियों में जो वजन घटाने को प्राथमिकता देते हैं: GLP-1 agonists (विशेष रूप से semaglutide और tirzepatide), SGLT2 अवरोधक, या मेथोरिन को प्राथमिकता दी जाती है; सल्फोनिल्यूरिया, TZDs, और इंसुलिन वजन बढ़ने का कारण बनता है। वजन घटाने वाले एजेंट जैसे orlistat या phentermine / topiramate को मोटापे में भी माना जा सकता है, लेकिन वे प्राथमिक मधुमेह दवा नहीं हैं।
• ] hypoglycemia के उच्च जोखिम वाले रोगियों में: कम हाइपोग्लाइसीमिया जोखिम वाले एजेंट (metformin, DPP-4 अवरोधक, SGLT2 अवरोधक, GLP-1 agonists, TZDs) का उपयोग किया जाना चाहिए; सल्फोनिल्यूरिया और इंसुलिन को सावधानीपूर्वक निगरानी और व्यक्तिगत हाइपोग्लाइसीमिया रोकथाम की योजना की आवश्यकता होती है।
• ]पुनर्नल हानि वाले रोगियों में: खुराक समायोजन कई एजेंटों के लिए आवश्यक हैं; SGLT2 अवरोधक (उत्पाद लेबलिंग के अनुसार EGFR सीमा के साथ) और जीएलपी-1 एगोनिस्ट के साथ गुर्दे की सुरक्षा के लिए अनुकूल हो सकता है। DPP-4 अवरोधक उचित खुराक समायोजन के साथ इस्तेमाल किया जा सकता है, जिसमें लिनाग्लिप्टिन सबसे अधिक गुर्दे के अनुकूल होने के साथ।
• ]] सीमित वित्तीय संसाधनों वाले रोगियों में: पुराने, सामान्य एजेंट (metformin, सल्फोनील्युरिया, और मानव इंसुलिन) प्रभावी और सस्ती रहते हैं। Biosimilar इंसुलिन और SGLT2 अवरोधकों में जेनेरिक विकल्प (कैनाग्लिफ्लोजिन) लागत को कम कर सकते हैं।