बंद लूप सिस्टम में इंसुलिन के फार्माकोकेनेटिक्स को समझना

परिचय

बंद लूप इंसुलिन वितरण प्रणाली, जिसे अक्सर कृत्रिम अग्न्याशय प्रणाली के रूप में संदर्भित किया जाता है, निरंतर ग्लूकोज मॉनिटर (CGM), इंसुलिन पंप और नियंत्रण एल्गोरिदम को वास्तविक समय में इंसुलिन वितरण को स्वचालित करने के लिए जोड़ती है। इन प्रणालियों ने ग्लाइसेमिक नियंत्रण में महत्वपूर्ण सुधार का प्रदर्शन किया है, जो हाइपरग्लिसीमिया और हाइपोग्लिसीमिया में समय कम करने के साथ-साथ टाइप 1 मधुमेह वाले लोगों के लिए समय बढ़ाते हुए है। हालांकि, उनका प्रदर्शन बहुत अधिक सटीक प्रदर्शन प्रणाली के लिए इंसुलिन के प्रदर्शन को प्रभावित करने के लिए कितना तेज़ी से और पूर्वानुमानित है।

फार्माकोकेनेटिक्स क्या है?

फार्माकोकेनेटिक्स (PK) का वर्णन है कि शरीर समय के साथ दवा के लिए क्या करता है। इंसुलिन के लिए, चार मुख्य प्रक्रियाएं हैं:

Absorption] - जिस दर पर इंसुलिन उपचर्म ऊतक से रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है।
Distribution - शरीर भर में इंसुलिन का प्रसार, लक्ष्य ऊतकों (मसालेदार, वसा, यकृत) पर इंसुलिन रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी।
Metabolism – इंसुलिन का टूटने, मुख्य रूप से जिगर, गुर्दे और परिधीय ऊतकों में इंसुलिन-degrading एंजाइमों द्वारा।
Excretion – इंसुलिन और इसके मेटाबोलाइट्स को मुख्य रूप से गुर्दे के माध्यम से हटा दें।

मधुमेह प्रबंधन के संदर्भ में, पीके का सबसे नैदानिक प्रासंगिक पहलू टाइम-एक्शन प्रोफाइल है - जल्दी इंसुलिन चालू होने का कारण बनता है, जब यह चोटियों को चोट पहुंचाता है, और यह कितना समय तक चलता है। बंद लूप सिस्टम के लिए, एक तेजी से और पुन: प्रयोज्य समय-एक्शन प्रोफाइल आवश्यक है क्योंकि एल्गोरिदम हाल के ग्लूकोज रीडिंग के आधार पर इंसुलिन खुराक को लगातार computes और भविष्य की जरूरतों की भविष्यवाणी करता है। चमड़े के नीचे इंसुलिन वितरण और मेसुरेबल ग्लूकोज गिरावट के बीच कोई भी अंतराल ग्लूकोज लक्ष्य के ओवरशूट या अंडरशूट का कारण बन सकता है।

बंद लूप सिस्टम में इंसुलिन फार्माकोकेनेटिक्स

अवशोषण

नीचे इंजेक्शन या जलसेक बंद लूप सिस्टम में इंसुलिन डिलीवरी के लिए मानक मार्ग बना रहता है। अवशोषण कीनेटिक्स कई चरों से प्रभावित होते हैं: इंसुलिन फॉर्मूलेशन, इंजेक्शन साइट, स्थानीय रक्त प्रवाह, ऊतक संरचना, और लिपोहाइपरट्रॉफी (बार-बार इंजेक्शन से वसा संचय के लंप क्षेत्रों) की उपस्थिति। रैपिड-अभिनय इंसुलिन एनालॉग्स जैसे लिस्प्रो, एस्पार्ट, और ग्लुलिसिन को जल्दी से अवशोषित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, लगभग 10-20 मिनट के समय की शुरुआत और 1-2 घंटे में चरम कार्रवाई की अनुमति देता है। न्यूर अल्ट्रा-रापीय फॉर्मूलेशन (जैसे, फिप्स, लाइमजेव) ने कम ग्लूकोज़ की शुरुआत की।

अवशोषण दर इंसुलिन की मात्रा पर भी निर्भर करती है। भोजन के लिए बड़े बोलस को छोटे सुधार खुराक की तुलना में धीरे-धीरे अवशोषित किया जा सकता है। पंप के माध्यम से निरंतर चमड़े के नीचे इंसुलिन जलसेक (CSII) एक स्थिर बेसल दर का उपयोग करता है, लेकिन कुल दैनिक मात्रा मध्यम है। माइक्रोडोजिंग और केंद्रित इंसुलिन (U-200, U-300) में एडवांस की खोज की जा रही है ताकि मात्रा को कम किया जा सके और अवशोषण स्थिरता में सुधार किया जा सके।

वितरण और कार्रवाई

एक बार अवशोषित होने पर, इंसुलिन पोर्टल और प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करता है। अंतःक्षिप्त इंसुलिन के विपरीत पोर्टल नस में सीधे गुप्त हो गया, इसके अलावा प्रशासित इंसुलिन पहले सिस्टमिक परिसंचरण में प्रवेश करता है, जिससे यकृत को देरी और कम शारीरिक वितरण होता है। यह "peripheral hyperinsulinemia" एक ज्ञात सीमा है, लेकिन बंद लूप एल्गोरिदम आंशिक रूप से बंद लूप के समय और इंसुलिन वितरण की मात्रा को समायोजित करके क्षतिपूर्ति कर सकते हैं। इंसुलिन का वितरण आधा जीवन छोटा है - लगभग 4-6 मिनट - क्योंकि इंसुलिन जल्दी से रिसेप्टर्स को बांधता है और यकृत और गुर्दे के मार्गों द्वारा साफ़ किया जाता है।

चयापचय और एक्सक्रिशन

इंसुलिन मुख्य रूप से यकृत (लगभग 50-60%) और गुर्दे (30-40%) में चयापचय किया जाता है, जिसमें परिधीय ऊतकों में शेष टूट गया है। चयापचय निकासी दर यकृत रक्त प्रवाह, गुर्दे समारोह और इंसुलिन एंटीबॉडी की उपस्थिति से प्रभावित होती है। क्रोनिक गुर्दे की बीमारी वाले रोगियों में, इंसुलिन निकासी कम हो जाती है, जिससे लंबे समय तक कार्रवाई होती है और हाइपोग्लाइसीमिया का खतरा बढ़ जाता है। बंद लूप सिस्टम को ऐसे बदलावों के लिए जिम्मेदार होने की आवश्यकता होती है; कुछ एल्गोरिदम में रोगी-विशिष्ट पैरामीटर (जैसे, कुल दैनिक खुराक, शरीर का वजन, गुर्दे का कार्य) शामिल होता है ताकि मॉडल भविष्यवाणियों को समायोजित किया जा सके।

बंद लूप सिस्टम के लिए कुंजी इंसुलिन फॉर्मूलेशन

रैपिड-अभिनय एनालॉग

बंद लूप इंसुलिन थेरेपी के मुख्य भाग तेजी से अभिनय अनुरूप हैं: इंसुलिन लिस्प्रो (Humalog), इंसुलिन एस्पार्ट (NovoLog), और इंसुलिन ग्लुलिसिन (Apidra)। सभी तीनों में समान PK/PD प्रोफाइल हैं: 10-20 मिनट, चोटी 1-2 एच, अवधि 3-5 एच। ये अधिकांश प्रणालियों के लिए उपयुक्त हैं, लेकिन सूक्ष्म अंतर मौजूद हैं। उदाहरण के लिए, ग्लुलिसिन में कुछ अध्ययनों में थोड़ा तेजी से शुरुआत होती है, लेकिन परिवर्तनशीलता अधिक होती है। फिस्प (फास्टर एस्पार्ट) और लाइमजेव (ultra-rapid) तेजी से परीक्षण को बढ़ाने के लिए, विशेष रूप से फिप्रोपाइल्डिन प्रवाह को कम करने के लिए विकसित किया गया है।

केंद्रित इन्सुलिन

इंसुलिन यू-200 (हमालोग 200) और यू-300 (तौजीओ, बेसाग्लर) का उपयोग मुख्य रूप से इंजेक्शन में बेसल थेरेपी के लिए किया जाता है, लेकिन पंप आधारित बंद लूप सिस्टम में, यू-100 मानक रहता है क्योंकि पंप उस एकाग्रता के लिए कैलिब्रेट कर रहे हैं। हालांकि, केंद्रित इंसुलिन उच्च वितरित मात्रा में जलसेक सेट ऑक्क्ल्यूज़न आवृत्ति को कम कर सकते हैं। नए जांचात्मक योगों का उद्देश्य विस्तारित पहनने वाले पंप जलाशयों के लिए लंबे समय तक स्थिरता के साथ अति-rapid कार्रवाई को जोड़ना है।

ऑनसेट, पीक और अवधि की तुलना

एक मानक रैपिड एनालॉग ग्लूकोज-कम प्रभाव दिखाने के लिए 10-20 मिनट लेता है, 60-90 मिनट में चोटियों, और 4-5 h तक बेसलाइन पर लौटता है। अल्ट्रा-रेपिड फॉर्मूलेशन 4-8 मिनट के भीतर ग्लूकोज प्रभाव दिखाते हैं, 40-60 मिनट पर चोटी और थोड़ी छोटी अवधि (3.5-4 h) होती है। यह छोटी अवधि बंद लूप सिस्टम में लाभ हो सकती है क्योंकि यह एकाधिक सुधार बोल्ट दिए जाने पर "स्टैकिंग" के जोखिम को कम कर देता है। हालांकि, तेजी से चोटी को एल्गोरिदम को अधिक उत्तरदायी होने की भी आवश्यकता होती है, क्योंकि ग्लूकोज नेडर पहले होता है। नीचे की तालिका मुख्य प्रोफाइल (एकाधिक सुधार बोल्ट से) को संक्षेपित करती है।

]Regular इंसुलिन (U-100) : onset 30-60 min, चोटी 2-4 h, अवधि 6-8 h
]Lispro/Aspart/Glulisine]: onset 10-20 min, शिखर 1–2 h, अवधि 3-5 h
Fiasp (Faster Aspart): onset 4-8 min, चोटी 45-75 min, अवधि 3-4 h
]Lyumjev (अल्ट्रा-रापिड लिस्प्रो) : onset 4-8 min, शिखर 40-60 min, अवधि 3-4 h

ये मान औसत हैं; व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता नीचे वर्णित कारकों के कारण काफी महत्वपूर्ण है।

कारक Influencing इंसुलिन फार्माकोकेनेटिक्स

इंजेक्शन साइट

अवशोषण दर इंजेक्शन साइट द्वारा भिन्न होती है: पेट सबसे तेज़ और सबसे सुसंगत अवशोषण प्रदान करता है, इसके बाद हथियार, जांघों और बटॉक्स द्वारा पीछा किया जाता है। पंप उपयोगकर्ताओं के लिए, जलसेक सेट आमतौर पर पेट या हिप क्षेत्र में रखा जाता है। साइटों का रोटेशन लिपोहाइपरट्रॉफी को रोकने के लिए महत्वपूर्ण है, जो देरी और अप्रत्याशित रूप से अवशोषण को बदल सकता है। नैदानिक दिशानिर्देश गति को अधिकतम करने के लिए भोजन से पहले बोल्ट के लिए पेट का उपयोग करने की सलाह देते हैं; बंद लूप सिस्टम जो उपयोगकर्ता-चयनित साइट रिकॉर्डिंग को एल्गोरिथ्म प्रदर्शन में सुधार कर सकते हैं।

शारीरिक गतिविधि

व्यायाम इंजेक्शन क्षेत्र में रक्त प्रवाह को बढ़ाता है, अवशोषण को गति देता है और इंसुलिन संवेदनशीलता को बढ़ाता है। बंद लूप सिस्टम में, यह एक गलत तरीके से हो सकता है यदि एल्गोरिथ्म आगामी गतिविधि के लिए खाता नहीं है। कई प्रणालियों में अब एक "एक्सीक्यूज मोड" शामिल है जो लक्ष्य ग्लूकोज को बढ़ाता है और इंसुलिन वितरण को कम करता है। व्यायाम के दौरान पीके परिवर्तन को समझना इन तरीकों को परिष्कृत करने में मदद करता है। जोखिम यह है कि व्यायाम के दौरान बढ़ी हुई ग्लूकोज उपयोग के साथ तेजी से अवशोषण तेजी से हाइपोग्लाइसेमिया का कारण बन सकता है यदि अनुमान नहीं लगाया जाता है।

भोजन रचना

वसा और प्रोटीन धीमी गैस्ट्रिक खाली में भोजन उच्च, ग्लूकोज शिखर में देरी हालांकि, इंसुलिन अवशोषण प्रोफ़ाइल अपरिवर्तित रहता है। यह विघटन प्रारंभिक हाइपोग्लाइसीमिया का कारण बन सकता है यदि बोलस को बहुत तेज या देर से हाइपरग्लिसीमिया दिया जाता है यदि भोजन अवशोषण इंसुलिन कार्रवाई से अधिक हो जाता है। उन्नत बंद लूप एल्गोरिदम भोजन घोषणा का उपयोग करते हैं और कुछ मामलों में, भोजन रचना का अनुमान इंसुलिन वितरण को संशोधित करने के लिए। फार्माकोकेनेटिक मॉडल जो गैस्ट्रिक खाली दरों को शामिल करते हैं, विकसित किए जा रहे हैं।

इंसुलिन फॉर्मूलेशन और एकाग्रता

जैसा कि उल्लेखित है, फॉर्मूलेशन मतभेद मायने रखते हैं। रैपिड बनाम अल्ट्रा-रेपिड से परे, एक्सिपेंट्स (जैसे, निकोटिनामाइड, ट्रेप्रोस्टिनील) की उपस्थिति सीधे अवशोषण गतिज को बदल देती है। इंसुलिन एकाग्रता पीके को भी प्रभावित करती है: उच्च सांद्रता (यू-200, यू-300) में ऊतक में जमा होने पर कम सतह क्षेत्र-से-वोल्यूम अनुपात के कारण प्रति यूनिट वॉल्यूम धीमी अवशोषण होता है। यही कारण है कि बेसल के लिए केंद्रित इंसुलिन का उपयोग क्यों किया जाता है, बोलस नहीं, वितरण। बंद लूप पंपों में, यू-100 मानक रहता है, लेकिन पंपों के लिए यू-200 में शोध जारी है।

स्थानीय रक्त प्रवाह और तापमान

कारक जो स्थानीय रक्त प्रवाह को बढ़ाता है - गर्मी, मालिश, सूजन - अवशोषण को तेज करें। शीत, वासोकोन्स्ट्रक्शन, या निशान ऊतक इसे धीमा कर देता है। एक बोलस के तुरंत बाद एक गर्म स्नान या सौना तेजी से हाइपोग्लाइसीमिया का कारण बन सकता है। कुछ बंद लूप सिस्टम्स एल्गोरिथ्म समायोजन के लिए इनपुट के रूप में जलसेकेशन साइट पर तापमान सेंसर की खोज कर रहे हैं।

त्वचा की मोटाई और शरीर मास इंडेक्स

उपचर्म ऊतक गहराई भिन्न होती है। दुबला व्यक्तियों में, इंसुलिन को इंट्रामस्क्युलर ऊतक में इंजेक्ट किया जा सकता है, जो तेजी से और अप्रत्याशित रूप से अवशोषित होता है। मोटापे में, मोटे वसा ऊतक अवशोषण को धीमा कर सकते हैं। बाल चिकित्सा और किशोर आबादी में अलग-अलग त्वचा की मोटाई होती है, जो पीके को प्रभावित करती है। बच्चों के लिए डिज़ाइन किए गए बंद लूप सिस्टम को तेजी से अवशोषण और उच्च संवेदनशीलता के लिए जिम्मेदार होना चाहिए।

बंद लूप Algorithms में फार्माकोकिनेटिक्स को एकीकृत करना

मॉडल भविष्यवाणी नियंत्रण बनाम आनुपातिक-एकल-पाचनात्मक

दो मुख्य नियंत्रण रणनीतियों का उपयोग बंद लूप सिस्टम में किया जाता है। आनुपातिक-एकल-ड्युरेटिव (PID) एल्गोरिदम वर्तमान ग्लूकोज त्रुटि, संचयी त्रुटि और परिवर्तन की दर के आधार पर इंसुलिन वितरण को समायोजित करते हैं। PID सरल है लेकिन स्पष्ट रूप से एक PK मॉडल को शामिल नहीं करता है। मॉडल भविष्यवाणियों के नियंत्रण (MPC) ग्लूकोज-इन्सुलिन इंटरेक्शन के गतिशील मॉडल का उपयोग करता है-अक्सर एक कम्पार्टमेंटल PK/PD मॉडल का उपयोग करता है- भविष्य में ग्लूकोज़ के स्तर की भविष्यवाणी करने और एक क्षितिज पर इंसुलिन खुराक को अनुकूलित करने के लिए।

मॉडलिंग इंसुलिन एक्शन कर्व

एक सटीक पीके मॉडल के निर्माण के लिए, इंसुलिन एक्शन वक्र को पैरामीटर किया जाना चाहिए। आम दृष्टिकोण दो-संयोजन मॉडल (उपचर्म डिपो और प्लाज्मा) या एक एक-संयोजन मॉडल का उपयोग एक अवशोषण दर स्थिर (ka) और उन्मूलन दर स्थिर (ke) के साथ करते हैं। पीक समय और अवधि नैदानिक डेटा से अनुमान लगाया जाता है। हालांकि, ये पैरामीटर व्यक्तिगत और समय के साथ भिन्न होते हैं। मजबूती में सुधार करने के लिए, अनुकूली एल्गोरिदम लगातार इंसुलिन संवेदनशीलता और ऐतिहासिक ग्लूकोज डेटा से पीके पैरामीटर का अनुमान लगाते हैं। उदाहरण के लिए, यदि एल्गोरिदम पता लगाता है कि ग्लूकोज एक सुधार के बाद भविष्यवाणी की तुलना में तेजी से गिर जाता है, तो यह तेजी से अवशोषण को प्रभावित कर सकता है और भविष्य के खुराक को समायोजित कर सकता है।

इंट्रा-इंडिविजुअल वैरिएबिलिटी के लिए लेखांकन

उसी व्यक्ति के भीतर भी, इंसुलिन पीके इंजेक्शन साइट, गतिविधि, भोजन और हार्मोनल चक्र (जैसे, मासिक धर्म) के कारण दिन-प्रतिदिन भिन्न हो सकते हैं। बंद लूप सिस्टम जो 24 / 7 ऑपरेशन पर चल रहे हैं, धीरे-धीरे अनुकूलन कर सकते हैं, लेकिन अचानक परिवर्तन (जैसे, एक अलग साइट पर एक नया जलसेक सेट शुरू करना) को फिर से सीखने के लिए एल्गोरिथ्म की आवश्यकता होती है। कुछ सिस्टम उपयोगकर्ता को साइट परिवर्तन या गतिविधि स्तर में प्रवेश करने के लिए प्रेरित करते हैं। उन्नत शोध इंसुलिन अवशोषण दर और ट्रिगर पुनर्विक्रय में परिवर्तन का पता लगाने के लिए सीजीएम डेटा का उपयोग करते हैं।

चुनौतियां और भविष्य निर्देश

Subcutaneous विलंब और सेंसिंग लैग

अति-rapid इंसुलिन के साथ भी, यहां तक कि एक ~ 10-15 मिनट अंतराल है जो चमड़े के नीचे इंसुलिन वितरण और चरम ग्लूकोज को कम करने के बीच है। इसके अतिरिक्त, सीजीएम सेंसर अंतरस्थाई ग्लूकोज को मापते हैं, जो 5-10 मिनट तक रक्त ग्लूकोज को lags को मापते हैं। संयुक्त, अंतराल दोलन पैदा कर सकता है। भविष्य के विकास में इंट्रापेरिटोनियल इंसुलिन डिलीवरी शामिल है, जो पोर्टल शरीर विज्ञान की नकल करती है और चमड़े के नीचे अवशोषण परिवर्तनशीलता को समाप्त करती है। प्रारंभिक अध्ययन तेजी से शुरू और अधिक शारीरिक यकृत इंसुलिनीकरण दिखाते हैं, लेकिन इसे प्रत्यारोपण उपकरणों की आवश्यकता होती है और वर्तमान में आक्रामक होती है।

दोहरी हार्मोन सिस्टम

एक बंद लूप प्रणाली (bi-hormonal) के लिए ग्लुकागन जोड़ना इंसुलिन ओवरडोज का मुकाबला कर सकता है और हाइपोग्लाइसीमिया के खिलाफ सुरक्षा कर सकता है। ग्लोकागन की अपनी खुद की पीके है: रैपिड ऑनसेट (1–2 मिनट) और लघु अवधि (~ 15–30 मिनट)। एक एकल एमपीसी में हार्मोन पीके प्रोफाइल दोनों को एकीकृत करना जटिल लेकिन आशाजनक है। अध्ययनों से पता चलता है कि द्वि- हार्मोनल सिस्टम कुछ हाइपोग्लाइसेमिक घटनाओं के साथ रेंज में 90% समय प्राप्त करते हैं, लेकिन उन्हें दोहरी पंप और लगातार ग्लूकागन पुनर्गठन की आवश्यकता होती है।

व्यक्तिगत फार्माकोकेनेटिक

कोई दो रोगियों में समान पीके नहीं है। आयु, सेक्स, जातीयता, आनुवंशिकी और संज्ञा सभी इंसुलिन निकासी और संवेदनशीलता को प्रभावित करते हैं। मशीन लर्निंग को वास्तविक समय में अद्यतन करने वाले व्यक्तिगत पीके मॉडल बनाने के लिए सीजीएम और पंप इतिहास पर लागू किया जा रहा है। उदाहरण के लिए, आवर्ती तंत्रिका नेटवर्क केवल पिछले इंसुलिन और ग्लूकोज डेटा का उपयोग करके उच्च सटीकता के साथ ग्लूकोज की भविष्यवाणी कर सकते हैं, जो स्पष्ट रूप से व्यक्ति के पीके / पीडी सीख सकते हैं। ये "ब्लैक बॉक्स" मॉडल पारंपरिक डिब्बे मॉडल को बेहतर बना सकते हैं लेकिन व्याख्या करने के लिए कठिन हैं।

अल्ट्रा फास्ट और स्थिर योग

शोधकर्ताओं को 1-2 मिनट के निर्धारित समय और 1-2 घंटे की अवधि के साथ इंसुलिन विकसित कर रहे हैं, अनिवार्य रूप से प्राकृतिक मंद इंसुलिन स्राव की नकल करते हैं। Inhaled इंसुलिन (जैसे, Afrezza) में भी तेजी से शुरुआत (3-4 मिनट) है लेकिन परिवर्तनीय अवशोषण और संभावित pulmonary दुष्प्रभाव हैं। चमड़े के नीचे के बेसल के साथ boluses के लिए साँस लेने वाले इंसुलिन का संयोजन भोजन घोषणा के बिना पूरी तरह से बंद लूप बना सकता है। हालांकि, नियामक और व्यावहारिक चुनौतियों का सामना करना पड़ा।

निष्कर्ष

फार्माकोकेनेटिक्स बंद लूप इंसुलिन डिलीवरी के दिल में स्थित है। प्रत्येक तत्व - नियंत्रण एल्गोरिदम के डिजाइन के लिए इंसुलिन फॉर्मूलेशन की पसंद से - यह समझने पर निर्भर करता है कि इंसुलिन कैसे अवशोषित हो जाता है, वितरित किया जाता है, मेटाबोलाइज्ड और साफ़ किया जाता है। चूंकि अल्ट्रा-rapid इंसुलिन अधिक व्यापक रूप से अपनाया जाता है और एल्गोरिदम अधिक अनुकूल हो जाते हैं, बंद लूप सिस्टम ग्लूकोज परिणामों में सुधार जारी रहेगा और रोगी के बोझ को कम करेगा। व्यक्तिगत पीके मॉडल में निरंतर शोध, दोहरी हार्मोन दृष्टिकोण, और उपन्यास वितरण मार्ग हमें पूरी तरह से स्वचालित कृत्रिम पैनक्रिया के करीब लाने का वादा करते हैं। चिकित्सकों और इंजीनियरों के लिए, इंसुलिन फार्माकोकेनेटिक्स की गहरी प्रशंसा जीवन-परिवर्तन तकनीकों को सुरक्षित रूप से डिजाइन करने के लिए आवश्यक है।

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