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स्वचालित इंसुलिन वितरण (AID) सिस्टम, जिसे अक्सर कृत्रिम अग्न्याशय प्रणाली कहा जाता है, ने स्मार्ट एल्गोरिदम के माध्यम से इंसुलिन पंप के साथ निरंतर ग्लूकोज मॉनिटर (CGM) को जोड़कर मधुमेह की देखभाल को बदल दिया है। ये सिस्टम निरंतर निगरानी और खुराक के मैनुअल बोझ को कम करते हैं, टाइप 1 मधुमेह वाले लोगों को सुरक्षित, तंग रेंज में ग्लूकोज स्तर बनाए रखने में मदद करते हैं। चूंकि प्रौद्योगिकी विकसित होती है, यह समझती है कि ये घटक किस तरह काम करते हैं, कौन से विकल्प मौजूद हैं, और कौन सी चुनौतियां रोगियों, देखभाल करने वालों और चिकित्सकों के लिए महत्वपूर्ण रहती हैं।
कैसे स्वचालित इंसुलिन डिलिवरी सिस्टम काम
एक AID प्रणाली एक बंद लूप मंच है जो वास्तविक समय ग्लूकोज डेटा के आधार पर इंसुलिन वितरण को स्वचालित करता है। कोर घटक -CGM, इंसुलिन पंप, और नियंत्रण एल्गोरिदम - वायरलेस रूप से संचारित करते हैं। CGM प्रत्येक पांच मिनट में अंतर-स्थाई ग्लूकोज स्तर को पढ़ता है, जो डेटा को एल्गोरिथ्म में संचारित करता है, जो बेसल इंसुलिन दरों को समायोजित करने के लिए पंप की गणना करता है और कम करता है, ग्लूकोज गिरने पर डिलीवरी को निलंबित करता है, या ग्लूकोज बढ़ने पर सुधार बोलस को वितरित करता है।
एल्गोरिथ्म का परिष्कार प्रणाली के स्वचालन स्तर को निर्धारित करता है। आधुनिक एल्गोरिदम में आनुपातिक-एकल-व्यवहारक (PID) नियंत्रण, मॉडल भविष्यवाणियों का नियंत्रण (MPC), या फजी लॉजिक शामिल है, और कुछ उपयोग मशीन समय के साथ प्रतिक्रियाओं को व्यक्तिगत बनाने के लिए सीखने की सीख है। परिणाम एक ऐसा प्रणाली है जो मैन्युअल प्रबंधन की तुलना में ग्लूकोज रुझानों को तेज़ी से और अधिक लगातार प्रतिक्रिया कर सकती है।
विस्तार में प्रमुख घटक
- ]Continuous ग्लूकोज मॉनिटर (CGM): एक छोटा सेंसर डाला गया है, जो उप-कटौती में ग्लूकोज को अंतर-स्थाई तरल पदार्थ में मापता है। वर्तमान CGM डेक्सकॉम, अब्बोट और मेडट्रोनिक प्रस्ताव सटीकता (MARD <10%), 10-14 दिन पहनने और कई मॉडलों के लिए कोई उंगली का अंशांकन नहीं है।
- ]Insulin पंप: एक cannula के माध्यम से तेजी से अभिनय इंसुलिन वितरित करता है। Tandem, Medtronic, Insulet (Omnipod) से पंप, और दूसरों CGM के साथ एकीकृत। कुछ ट्यूबलेस हैं, दूसरों ट्यूबिंग का उपयोग करते हैं।
- कंट्रोल एल्गोरिदम: पंप, एक स्मार्टफोन या एक समर्पित नियंत्रक पर भाग जाता है। यह CGM डेटा और मुद्दों के आदेशों को संसाधित करता है। एल्गोरिदम को सुरक्षा के लिए नियामकों (FDA, CE चिह्नित) द्वारा मंजूरी दे दी जानी चाहिए।
सतत ग्लूकोज मॉनिटर की आवश्यक भूमिका
CGM किसी भी AID प्रणाली की नजर हैं। विश्वसनीय, निरंतर ग्लूकोज रीडिंग के बिना, एक एल्गोरिथ्म सुरक्षित या प्रभावी निर्णय नहीं ले सकता है। आधुनिक CGM ने सटीकता, पहनने के समय और उपयोग में आसानी, रोजमर्रा के जीवन के लिए बंद लूप थेरेपी संभव बना दिया है।
कैसे CGM वास्तविक समय डेटा प्रदान
एक CGM सेंसर अंतरस्थैतिक तरल पदार्थ में ग्लूकोज एकाग्रता के अनुपात में विद्युत प्रवाह उत्पन्न करने के लिए ग्लूकोज ऑक्सीडेज एंजाइम का उपयोग करता है। यह वर्तमान ग्लूकोज मूल्य में परिवर्तित हो जाता है। अंशांकन मुक्त प्रणाली (जैसे, Dexcom G7, Abbott FreeStyle Libre 3) कारखाने-उत्कीर्ण सेंसर, अधिकांश उपयोगकर्ताओं के लिए उंगलियों के निशान को नष्ट करने। डेटा को ब्लूटूथ के माध्यम से पंप या स्मार्टफोन ऐप में उच्चतर, निम्न और तेजी से बदलाव के लिए अलार्म के साथ प्रेषित किया जाता है।
5-15 मिनट तक रक्त ग्लूकोज के पीछे अंतरजीव ग्लूकोज अंतराल। भविष्य के ग्लूकोज स्तर की भविष्यवाणी करके इस देरी के लिए एल्गोरिथ्म खाता। कुछ सिस्टम कई सेंसर (जैसे अनुसंधान में दोहरी सेंसर दृष्टिकोण) का उपयोग करते हैं ताकि अतिरेक और सटीकता में सुधार हो सके, हालांकि अधिकांश वाणिज्यिक एआईडी सिस्टम एक ही सीजीएम पर निर्भर हैं।
CGM-Integrated AID के नैदानिक लाभ
- ] रेंज में समय में सुधार (TIR): अध्ययन लगातार दिखाते हैं कि AID सिस्टम अकेले सेंसर-अग्मेंटेड पंप थेरेपी की तुलना में TIR (70-180 मिलीग्राम / डीएल) को 10-15 प्रतिशत अंक तक बढ़ाते हैं। उदाहरण के लिए, टंडेम कंट्रोल-IQ सिस्टम के लिए निर्णायक परीक्षण ने मानक पंप थेरेपी के साथ 71% बनाम 59% का औसत TIR की रिपोर्ट की।
- ]Reduced hypoglycemia: स्वचालित निलंबन या जब ग्लूकोज कम हो जाता है या तेजी से गिर रहा है गंभीर hypoglycemic घटनाओं में कटौती की कमी। कई सिस्टम अग्रिम में एक कम 20-30 मिनट की भविष्यवाणी कर सकते हैं और हस्तक्षेप।
- ]Lower HbA1c: Meta-analyses ने वयस्कों और बच्चों में AID सिस्टम का उपयोग करके 0.3-0.6% की HbA1c की कमी की रिपोर्ट की, जिसमें उच्च आधार रेखा HbA1c वाले लोगों में अधिक सुधार हुआ।
- जीवन की गुणवत्ता:] उपयोगकर्ता कम मधुमेह से संबंधित संकट, कम दैनिक निर्णयों और बेहतर नींद की रिपोर्ट करते हैं-विशेष रूप से टाइप 1 मधुमेह वाले बच्चों के माता-पिता।
स्वचालित इंसुलिन डिलिवरी सिस्टम के प्रकार
सभी AID सिस्टम समान नहीं हैं। वे आंशिक स्वचालन (हाइब्रिड बंद लूप) से लेकर पूरी तरह से स्वचालित (बंद-ढलायें) तक होते हैं, कुछ प्रणालियों में ग्लूकागन या अन्य हार्मोन शामिल होते हैं।
हाइब्रिड बंद लूप सिस्टम
हाइब्रिड बंद लूप सिस्टम बेसल इंसुलिन समायोजन को स्वचालित करता है लेकिन उपयोगकर्ता को भोजन की घोषणा करने और मैनुअल बोलस देने की आवश्यकता होती है। उदाहरणों में टंडेम कंट्रोल-आईक्यू, मेडट्रोनिक 780G और ओमनीपॉड शामिल हैं। ये सिस्टम वर्तमान में सबसे व्यापक रूप से उपलब्ध हैं और इसमें सबसे मजबूत सबूत आधार है। उपयोगकर्ताओं को अभी भी कार्बोहाइड्रेट की गणना करनी चाहिए और बोल्ट की पुष्टि करनी चाहिए, लेकिन एल्गोरिदम सब कुछ और संभालता है, जिसमें हाइपरग्लाइसीमिया के लिए सुधार बोल्ट शामिल हैं।
पूरी तरह से बंद लूप सिस्टम
पूरी तरह से बंद लूप सिस्टम का उद्देश्य भोजन घोषणाओं सहित सभी उपयोगकर्ता इनपुट को खत्म करना है। वे स्वचालित रूप से भोजन के भ्रमण का प्रबंधन करने के लिए तेजी से अभिनय इंसुलिन एनालॉग्स और तेजी से फार्माकोकेनेटिक्स पर भरोसा करते हैं। जबकि कई शोध प्रणालियों (जैसे, बीटा बीओनिसिस से आईलेट, कैमएपीएस एफएक्स) पूर्ण स्वचालन के दृष्टिकोण के साथ, सबसे अधिक अभी भी इष्टतम नियंत्रण के लिए कुछ भोजन घोषणा की आवश्यकता होती है। उदाहरण के लिए, आईलेट सिस्टम, कार्बो गिनती के बिना "मील घोषणा" का उपयोग करता है-उपयोगकर्ता केवल भोजन (छोटा, मध्यम, बड़े) के आकार को इंगित करते हैं। बिना किसी भी भोजन इनपुट के बिना पूरी तरह से बंद लूप इंसुलिन के 2-4 घंटे की कार्रवाई प्रोफ़ाइल के कारण चुनौतीपूर्ण रहता है।
दोहरी हार्मोन और बहु हार्मोन सिस्टम
कुछ AID सिस्टम में हाइपोग्लाइसेमिया का मुकाबला करने के लिए ग्लूकेगोन जोड़ते हैं और भोजन का प्रबंधन करने में मदद करते हैं। iLet प्रणाली को द्वि-क्षैतिज पंप के रूप में विकसित किया जा रहा है जो इंसुलिन और ग्लुकेगोन दोनों को वितरित करता है। प्रारंभिक अध्ययनों से पता चलता है कि दोहरी हार्मोन सिस्टम भी तंग ग्लूकोज नियंत्रण हासिल कर सकते हैं और हाइपोग्लाइसेमिया को आगे कम कर सकते हैं, हालांकि ग्लूकेगोन स्थिरता और लागत बाधाएं बनी रहती हैं। शोधकर्ता भी पोस्टप्रैंडियल ग्लूकोज स्पाइक्स को धुंधला करने के लिए Pramlintide (an amylin एनालॉग) की खोज कर रहे हैं, जिससे संभावित रूप से बड़े भोजन के लिए आवश्यक नुकसान को कम किया जा सकता है।
नैदानिक साक्ष्य और रियल-विश्व आउटकॉम
एकाधिक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों और बड़े वास्तविक दुनिया अध्ययनों ने एआईडी सिस्टम की प्रभावकारिता और सुरक्षा का समर्थन किया। 41 परीक्षणों का एक 2021 मेटा-विश्लेषण प्रकाशित लैन्सेट डायबिटीज एंडैम्प; एंडोक्रिनोलॉजी में पाया गया कि एआईडी सिस्टम ने टीआईआर को 12.6 प्रतिशत अंक के भारित औसत अंतर से बढ़ाया और मानक देखभाल की तुलना में एचबीए 1c को 0.37% तक घटा दिया। सर्वे हाइपोग्लाइसेमिक घटनाएं सभी अध्ययनों में दुर्लभ थीं।
Tandem Control-IQ प्रणाली (1000 से अधिक उपयोगकर्ताओं) के उपयोगकर्ताओं से वास्तविक दुनिया के डेटा ने 12 महीने से अधिक TIR और HbA1c में निरंतर सुधार दिखाया, जिसमें उच्च उपयोगकर्ता संतुष्टि थी। इसी तरह, इसके अमेरिकी लॉन्च से Omnipod 5 वास्तविक दुनिया के डेटा ने हाइपोग्लाइसीमिया में कोई वृद्धि नहीं के साथ 70% का मतलब TIR प्रदर्शित किया। ये परिणाम बच्चों, किशोरों और वयस्कों सहित विविध रोगी आबादी में आधुनिक एल्गोरिदम की मजबूती को उजागर करते हैं।
चुनौतियां और विचार
उनके लाभों के बावजूद, AID सिस्टम बिना किसी सीमा के नहीं हैं। इन चुनौतियों को समझना यथार्थवादी उम्मीदों और सफल गोद लेने के लिए आवश्यक है।
तकनीकी सीमाएं
- Sensor सटीकता: हालांकि आधुनिक सीजीएम अत्यधिक सटीक हैं, त्रुटियां अभी भी हो सकती हैं-विशेष रूप से तीव्र ग्लूकोज परिवर्तन, सेंसर संपीड़न (दबाव-प्रेरित सेंसर क्षीणन) के दौरान, या ग्लूकोज रेंज के किनारों पर। एल्गोरिथ्म डिजाइन को इन बाहरी लोगों के लिए ध्यान देना चाहिए।
- Connectivity and संकेत हानि: Bluetooth dropout, पंप occlusion, या ट्रांसमीटर विफलता पाश को बाधित कर सकते हैं। सिस्टम में सुरक्षा मोड होते हैं जो पूर्व-प्रोग्राम्ड बेसल दरों को उलट देते हैं, लेकिन उपयोगकर्ताओं को अलार्म के लिए निगरानी करनी चाहिए।
- Algorithm विश्वसनीयता: सॉफ्टवेयर बग या ग्लिच अनुचित इंसुलिन वितरण का कारण बन सकते हैं। नियामक अनुमोदन के लिए व्यापक बेंच और नैदानिक परीक्षण की आवश्यकता होती है, लेकिन बाद में बाजार निगरानी जारी रहती है।
- Insulin फार्माकोकेनेटिक्स: रैपिड-अभिनय इंसुलिन (aspart, lispro, Fiasp) अभी भी एक 2-घंटे पूंछ है, सीमित कैसे जल्दी से एल्गोरिथ्म त्रुटियों को सही कर सकते हैं। तेजी से इंसुलिन और अति-rapid योगों विकास में हैं।
उपयोगकर्ता सगाई और शिक्षा
AID सिस्टम कम हो जाते हैं लेकिन आत्म-प्रबंधन को खत्म नहीं करते हैं। उपयोगकर्ताओं को सिस्टम अलार्म, इंजेक्शन साइट देखभाल, भोजन और व्यायाम को कैसे संभालना चाहिए, और जब एल्गोरिदम को ओवरराइड करना है। व्यापक शिक्षा, आदर्श रूप से एक प्रमाणित मधुमेह शिक्षक (CDE) से, महत्वपूर्ण है। अध्ययनों से पता चलता है कि जब उपयोगकर्ता संरचित प्रशिक्षण प्राप्त करते हैं और समर्थन के लिए चल रहे हैं तो परिणाम बेहतर होते हैं।
मनोवैज्ञानिक कारक भी मायने रखते हैं। कुछ उपयोगकर्ताओं को "अल्गोरिथम चिंता" का अनुभव होता है - स्वचालित निर्णयों को नष्ट करना और अक्सर सिस्टम को ओवरराइड करना। अन्य लोग ओवरकॉन्फ़िडेंट हो सकते हैं और नियमित जांच की उपेक्षा कर सकते हैं। रोगी चयन और परामर्श उचित उम्मीदों को निर्धारित करने में मदद करते हैं।
लागत और पहुंच
AID सिस्टम महंगे हैं। पंप, CGM सेंसर, ट्रांसमीटर और उपभोग्यताएं प्रति वर्ष हजारों डॉलर खर्च कर सकती हैं। बीमा कवरेज व्यापक रूप से बदलता है, और कई रोगियों को उच्च कटौती योग्य या इनकार का सामना करना पड़ता है। अमेरिका में, मेडिकेयर और कई निजी बीमाकर्ताओं ने टाइप 1 मधुमेह के लिए AID सिस्टम को कवर किया, लेकिन टाइप 2 मधुमेह या ऑफ-लेबल उपयोग के लिए कवरेज सीमित है। वैश्विक स्तर पर, एक्सेस भी अधिक प्रतिबंधित है। संगठनों द्वारा प्रयास जैसे [FLT: 0]]JDRF] और अंतर्राष्ट्रीय मधुमेह संघ का लक्ष्य व्यापक लागत के लिए वकीलों को कम करना है।
AID प्रौद्योगिकी में भविष्य के नवाचार
AID सिस्टम के लिए पाइपलाइन मजबूत है, जिसमें स्मार्ट एल्गोरिदम, बहु-हार्मोन दृष्टिकोण और अन्य डिजिटल स्वास्थ्य उपकरणों के साथ एकीकरण पर ध्यान केंद्रित करने वाले अनुसंधान शामिल हैं।
आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस एंड मशीन लर्निंग
अगली पीढ़ी के एल्गोरिदम व्यक्तिगत पैटर्न जैसे कि डॉन घटना, व्यायाम प्रतिक्रिया, या मासिक धर्म चक्र के आधार पर इंसुलिन वितरण को व्यक्तिगत बनाने के लिए मशीन लर्निंग का उपयोग करते हैं। ये अनुकूली एल्गोरिदम प्रत्येक उपयोगकर्ता के ऐतिहासिक डेटा से सीख सकते हैं और मैनुअल इनपुट के बिना मापदंडों को समायोजित कर सकते हैं। कुछ पहले से ही नैदानिक परीक्षणों में हैं, और प्रारंभिक परिणाम टीआईआर में आगे सुधार दिखाते हैं और उपयोगकर्ता के बोझ को कम कर देते हैं।
स्मार्ट इंसुलिन पेन और कनेक्टेड डिवाइस
हर कोई एक पंप का उपयोग नहीं करता है। स्मार्ट इंसुलिन पेन (जैसे, नोवोपेन 6, इनपेन) जो खुराक को ट्रैक करते हैं और सीजीएम के साथ डेटा साझा करते हैं, इंजेक्शन और पूर्ण एआईडी के बीच एक पुल के रूप में उभरते हैं। ये सिस्टम बोलस कैलकुलेटर, मिस्ड-डोज रिमाइंडर और retrospective डेटा विश्लेषण प्रदान कर सकते हैं। जबकि पूरी तरह से स्वचालित नहीं है, वे इंजेक्शन उपयोगकर्ताओं के लिए बंद लूप की ओर कदम का प्रतिनिधित्व करते हैं।
संकेतन का विस्तार
वर्तमान में, AID सिस्टम को टाइप 1 मधुमेह के लिए अनुमोदित किया जाता है और कुछ मामलों में, टाइप 2 मधुमेह को गहन इंसुलिन थेरेपी की आवश्यकता होती है। अनुसंधान गर्भावस्था, रोगी और छोटे बच्चों (आयु 2-6) में उपयोग के लिए नीचे है। गर्भावस्था में प्रारंभिक अध्ययन में शो का वादा तंग ग्लाइसेमिक नियंत्रण को बनाए रखने में किया जाता है जबकि हाइपोग्लाइसेमिया को कम किया जाता है, जो मातृ और भ्रूण के परिणामों में सुधार कर सकता है।
ओपन-सोर्स सिस्टम और DIY लूपिंग
उपयोगकर्ताओं के एक जमीनी स्तर के आंदोलन ने ओपन सोर्स एआईडी एल्गोरिदम (जैसे, ओपनएपीएस, लूप, एंड्रॉइडएपीएस) विकसित किया है जो संगत उपकरणों पर बनाया और चलाया जा सकता है। इन प्रणालियों में एक समर्पित उपयोगकर्ता आधार है और अनुकूलन प्रदान करता है, लेकिन उनके पास नियामक निरीक्षण की कमी है और उन लोगों के लिए अनुशंसित नहीं है जो सुरक्षा-अवलोकन समाधान चाहते हैं। फिर भी, समुदाय ने व्यावसायिक निर्माताओं को तेजी से नवोन्मेष करने और उपयोगकर्ता-समायोज्य सेटिंग्स की पेशकश करने के लिए प्रेरित किया है। 2023 में, एफडीए ने अंतर-operable AID घटकों के लिए नियामक मार्गों पर विचार करना शुरू किया, जो अंततः कुछ ओपन-सोर्स दृष्टिकोणों के लिए वैधता ला सकता है।
AID प्रणाली का चयन: प्रैक्टिकल विचार
कई व्यावसायिक विकल्पों के साथ उपलब्ध - टेंडेम कंट्रोल-आईक्यू, मेडट्रोनिक 780G, ओमनीपॉड 5, और कैमएपीएस FX (यूरोप में उपलब्ध) - एक प्रणाली का चयन व्यक्तिगत प्राथमिकताओं, जीवन शैली और बीमा कवरेज पर निर्भर करता है।
- ]Tandem Control-IQ: Dexcom G6 CGM का उपयोग करता है; एक टचस्क्रीन पंप है; दोनों स्वचालित बेसल और सुधार boluses प्रदान करता है। ट्यूबिंग के साथ एक पंप के साथ आरामदायक लोगों के लिए सिफारिश की और कौन सिद्ध परिणाम चाहते हैं।
- Medtronic 780G: गार्जियन 4 सेंसर का उपयोग करता है; एक एल्गोरिथ्म की सुविधा है जो 100 या 120 मिलीग्राम / डीएल के ग्लूकोज को लक्षित करता है; प्रारंभिक सेंसर उपयोग के लिए उंगलियों के अंशांकन की आवश्यकता होती है (हालांकि सेंसर वैकल्पिक रूप से कैलिब्रेट किया जा सकता है)। उन लोगों के लिए अच्छा है जो Medtronic के पारिस्थितिकी तंत्र को पसंद करते हैं या कम ग्लूकोज लक्ष्य के साथ एक प्रणाली की आवश्यकता होती है।
- Omnipod 5: Tubeless पंप (pod); Dexcom G6 का उपयोग करता है; एक स्मार्टफोन ऐप के माध्यम से नियंत्रित। सक्रिय उपयोगकर्ताओं और ट्यूबिंग को नापसंद करने वालों के बीच लोकप्रिय। एल्गोरिदम बेसल को समायोजित करता है और स्वचालित सुधार प्रदान करता है।
- CamAPS FX:] एंड्रॉयड आधारित एल्गोरिदम जो दाना RS/Diabecare पंप और Dexcom G6 के साथ काम करता है; बहुत अनुकूलन; उन उपयोगकर्ताओं के लिए जो एक लचीला, अनुसंधान समर्थित प्रणाली चाहते हैं। चुनिंदा यूरोपीय देशों में उपलब्ध है।
एक एंडोक्रिनोलॉजिस्ट या मधुमेह देखभाल टीम के साथ चर्चा आवश्यक है। चिपकने वाले त्वचा प्रतिक्रियाओं जैसे कारक, ऐप डिस्प्ले देखने की क्षमता, पंप भरने के लिए मैनुअल डिक्सटेरिटी और तकनीकी आराम स्तर सभी सर्वश्रेष्ठ पसंद को प्रभावित करते हैं।
निष्कर्ष
निरंतर ग्लूकोज मॉनिटर से जुड़े स्वचालित इंसुलिन वितरण प्रणाली बाहरी मधुमेह प्रबंधन के वर्तमान शिखर का प्रतिनिधित्व करती है। वे दैनिक निर्णयों के संज्ञानात्मक और शारीरिक बोझ को कम करते हैं, ग्लाइसेमिक परिणामों में सुधार करते हैं और कई उपयोगकर्ताओं के लिए जीवन की गुणवत्ता को बढ़ाते हैं। हालांकि, सफल कार्यान्वयन के लिए प्रौद्योगिकी, पर्याप्त प्रशिक्षण, चल समर्थन और उचित उम्मीदों को समझने की आवश्यकता होती है। चूंकि सेंसर अधिक सटीक हो जाते हैं, एल्गोरिदम चालाक होते हैं, और लागत कम होती है, एआईडी सिस्टम संभवतः टाइप 1 मधुमेह वाले अधिकांश व्यक्तियों के लिए देखभाल का मानक बन जाएगा - और संभवतः इंसुलिन-उपचारित टाइप 2 मधुमेह वाले कई लोगों के लिए। लूप को अपनाने के लिए तैयार लोगों के लिए लाभ स्पष्ट हैं: अधिक समय, कम कम, और अधिक मन की शांति।
आगे पढ़ने के लिए, FDA जानकारी के बारे में कृत्रिम pancreas उपकरण system, ]NIDDK अवलोकन इंसुलिन पंप और CGMs, और ]Mmeta-analysis in The Lancet मधुमेह & Endocrinology]]. ]]]]]