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परिचय

ऑटोइम्यून रोग तब होते हैं जब प्रतिरक्षा प्रणाली स्वयं-एंटीजेन्स को सहिष्णुता खो देती है, पुरानी सूजन और ऊतक क्षति को चलाती है। जबकि आनुवंशिक पूर्वाभास में काफी योगदान होता है, जबकि मोनोज़ीगोटिक जुड़वां के बीच अधूरे संबंध अतिरिक्त नियामक परतों को इंगित करता है। Epigenetic संशोधन - आणविक परिवर्तन जो डीएनए अनुक्रम को बदलने के बिना जीन अभिव्यक्ति को बदलता है - यह स्वचालित रूप से संवेदनशीलता को समझने के लिए केंद्रीय हो गया है। ये संशोधन पर्यावरण एक्सपोजर, जीवन शैली कारकों और प्रतिरक्षा सेल समारोह और आत्म-जननात्मकता को आकार देने के लिए महत्वपूर्ण घटनाओं को एकीकृत करते हैं।

क्या epigenetic संशोधन हैं?

epigenetic संशोधनों में अंतर्निहित डीएनए कोड को बदलने के बिना क्रोमैटिन संरचना और जीन अभिगम्यता को बदल दिया जाता है। वे गतिशील, अक्सर प्रतिवर्ती होते हैं और आंतरिक और बाहरी संकेतों दोनों के लिए उत्तरदायी होते हैं। तीन प्रमुख तंत्र डीएनए methylation, हिस्टोन संशोधन और गैर कोडिंग RNA विनियमन हैं। प्रत्येक प्रतिरक्षा कोशिका विकास और कार्य के लिए आवश्यक जीन अभिव्यक्ति के सटीक नियंत्रण में योगदान देता है।

डीएनए मिथाइलेशन

डीएनए methylation आम तौर पर एक methyl समूह के अलावा CpG dinucleotides के भीतर साइटोसिन की 5' स्थिति के लिए शामिल है, डीएनए methyltransferases (DNMTs) द्वारा उत्प्रेरित। Hypermethylation of propor क्षेत्रों आम तौर पर muncription मौन, जबकि hypomethylation] सक्रिय या overexpress जीन कर सकते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली में, methylation पैटर्न कोशिका-प्रकार-विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति, साइटोकिन्स को विनियमित करने, chemokines, और transcription कारकों में मदद करते हैं।

हिस्टोन संशोधन

हिस्टोन प्रोटीन (H2A, H2B, H3, H4) के रूप में नाभिकीय रूप में जो डीएनए लपेटा जाता है। पोस्ट ट्रांसलेशनल संशोधनों के histone पूंछ - जिसमें एसिटिलेशन, methylation, phosphorylation, और Ubiquitination शामिल हैं - chromatin संघटन और भर्ती प्रभावकार प्रोटीन। हिस्टोन एसिटिलेशन , उनके द्वारा मध्यस्थता किया गया है एसीटलट्रांसफरेंस (HATs) और deacetylase (HDACs)), आम तौर पर खुला, ट्रांसक्रिप्शन सक्रिय क्रोमैटिन डिग्री के आधार पर जुड़ा हुआ है।

गैर कोडिंग RNA

गैर-कोडिंग RNAs, जिसमें माइक्रोआरएनए (miRNAs) और लंबे गैर-कोडिंग RNAs (lncRNAs) शामिल हैं, जीन अभिव्यक्ति पोस्ट ट्रांसक्रिप्शन के बाद या क्रोमैटिन-मोडिफाइबल परिसरों का मार्गदर्शन करके विनियमित करते हैं। miRNAs ठीक-ट्यून प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं T-cell भेदभाव, B-सेल सक्रियण और भड़काऊ संकेतन में शामिल MRNAs को लक्षित करके। Altered miRNA प्रोफाइल कई ऑटोइम्यून स्थितियों से जुड़े हुए हैं और नैदानिक और चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में जांच की जा रही हैं।

Epigenetics और ऑटोइम्यून रोगों के बीच संबंध

Genome-wide अध्ययनों ने ऑटोइम्यून रोगों वाले रोगियों में व्यापक epigenetic डिस्रेगेशन का पता लगाया है। ये परिवर्तन प्रतिरक्षा नियामक जीन को प्रभावित करते हैं, जिससे आत्म-हिष्णुता, एबररनेंट साइटोकाइन उत्पादन और निरंतर सूजन की हानि होती है। नीचे हम प्रमुख ऑटोइम्यून विकारों और उनके epigenetic hallmarks की जांच करते हैं, विशिष्ट जीन और रास्ते को उजागर करते हैं।

प्रणालीगत Lupus Erythematosus (SLE)

SLE एक prototypic प्रणालीगत autoimmune रोग है जो परमाणु एंटीजनों के खिलाफ ऑटोएंटीबॉडी द्वारा विशेषता है। Global DNA hypomethylation] CD4+T कोशिकाओं में एक सुसंगत खोज है, विशेष रूप से जीनों में प्रतिरक्षा मध्यस्थों जैसे CD11a (]]ITGAL [FLT-3], CD70 (]], HNF7]) और perforin. Hiferon-नियामक जीनों का हाइपोमेथेलेशन, जो कि HNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXNXN

Rheumatoid गठिया (RA)

Rheumatoid गठिया में ऑटोरिएक्टिव टी और बी कोशिकाओं द्वारा संचालित सिनोअल जोड़ों की पुरानी सूजन शामिल है। Ranfol में फिब्रोब्लास्ट जैसे सिनोविसाइट्स (FLS) एक अद्वितीय डीएनए मिथाइलोम प्रदर्शित करते हैं, जिसमें सेल माइग्रेशन, मैट्रिक्स गिरावट और प्रतिरक्षा सक्रियण से जुड़े जीनों पर व्यापक हाइपोमेथिलेशन शामिल हैं। उदाहरण के लिए, Ranfolum (Ranf) के संक्रमण के लिए Ranfolum (Ranf)) के संक्रमण (Ranthum) के लिए Ranfolum (Ranf) के संक्रमण (Rantop) के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

एकाधिक स्क्लेरोसिस (MS)

एकाधिक स्क्लेरोसिस केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की एक डिमेलिनेटिंग ऑटोइम्यून बीमारी है। एमएस रोगियों की सीडी 4 + टी कोशिकाएं टी-सेल भेदभाव को नियंत्रित करने वाले जीनों में एबरेंट डीएनए मिथाइलेशन दिखाती हैं, जैसे कि FOXP3 नियामक टी कोशिकाओं में। ]] की हाइपोमेथिलेशन आईएल 17A [FLT: 3] और अन्य Th17-associated जीन रोगजनक प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है। ओलिगोडेड्रोसाइट्स में हिस्टोन संशोधनों से विटामिन डीएसिटाइलोन प्रोटीन बाइंडिंग, एपिंटिक संक्रमण और डीएनबीएनबीएनएक्सएटीएचएटीएचएटीएचएटीएचएटीएचएटीएचएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएनएक्सएएन

टाइप 1 मधुमेह (T1D)

T1D परिणाम ऑटोइम्यून डिफास्टेशन ऑफ़ अग्नाशय β-cells। T1D के लिए एकरसीय जुड़वां अकॉर्डेंट पर अध्ययन से प्रतिरक्षा विनियमन और β-cell फंक्शन में शामिल जीनों में अंतर डीएनए methylation प्रकट होता है, जिसमें INS (इन्सुलिन) और HLA] वर्ग II loci. IFNGR2 ] की हाइपोमेथिलेशन को बढ़ावा देने के लिए इंटरफेरॉन संभावित संकेत को बढ़ाता है, जो नैदानिक संक्रमण को रोकता है।

अन्य ऑटोइम्यून रोग

प्रणालीगत स्क्लेरोसिस (scleroderma) कोलेजन और फाइब्रोसिस से संबंधित जीन के डीएनए hypomethylation की सुविधा है, जबकि रोगियों को सल्फेरॉन के विनियमित जीनों के हाइपोमेथिलेशन का प्रदर्शन होता है। [FLT: 6]]] Psoriasis [FLT], हालांकि, एक सामान्य लक्षण है।

पर्यावरण और जीवन शैली कारक जो एपिगनोम को आकार देते हैं

epigenetic निशान निंदनीय हैं और जोखिम की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए जवाब देते हैं। यह समझना कि ये कारक ऑटोइम्यून जोखिम को प्रभावित करते हैं, दोनों रोकथाम और प्रबंधन के लिए केंद्रीय है। आनुवंशिकी और पर्यावरण के बीच अंतर-खेल अक्सर epigenetic परिवर्तनों से मध्यस्थता की जाती है।

संक्रमण

माइक्रोबियल और वायरल संक्रमण मेजबान epigenetic परिदृश्य को बदल सकते हैं। एपस्टीन-बारर वायरस (EBV) ने LMP1 और EBNA2 जैसे प्रोटीन को एन्कोड किया है जो मेजबान DNMTs और HDACs को भर्ती करता है, वायरल विलंबता को बढ़ावा देने और प्रतिरक्षा विनियमन को बाधित करने के लिए methylation और histone निशान को संशोधित करता है। EBV संक्रमण SLE और MS के लिए एक मजबूत जोखिम कारक है। इसी तरह, आंत माइक्रोबायोटा संरचना मेजबान मिथाइलोम और हिस्टोन एसिटिलेशन को प्रभावित करती है, आंतों और प्रणालीगत प्रतिरक्षा होमोस्टेसिस को प्रभावित करती है। कम्यूटल बैक्टीरिया द्वारा उत्पादित लघु श्रृंखला फैटी एसिड, जैसे कि butyrate, HDAC और विनियामक कोशिका विनियामक कोशिका विनियामक कोशिका विनियामक को विनियामक को विनियामक कोशिका को विनियामक को विनियामक कोशिका को विनियामकीय कोशिकाओं को विनियामक को विनियामकीय रूप से विनियामकीय बैक्टीरिया को विनियामकीय करता है।

धूम्रपान

सिगरेट के धुएं में हजारों रसायन होते हैं जो डीएनए methylation में परिवर्तन को प्रेरित कर सकते हैं। धूम्रपान दोहराए गए तत्वों और साइट-विशिष्ट हाइपर- या हाइपोमेथिलेशन के वैश्विक हाइपोमेथिलेशन से जुड़ा हुआ है। आरए में धूम्रपान एचएलए-डीआरबी 1 के साथ बातचीत करते हैं, रोग जोखिम को बढ़ाने के लिए एपिकोटोप एलेल साझा करते हैं - एक क्लासिक जीन-पर्यावरण बातचीत ने epigenetically मध्यस्थता की। धूम्रपान को आंशिक रूप से कुछ methylation परिवर्तन को रिवर्स कर सकता है, जिससे चिकित्सीय क्षमता को उजागर किया जा सकता है। धूम्रपान भी हिस्टोन संशोधन और miRNA अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है।

आहार और पोषण

फोलेट, विटामिन बी 12 और मेथियोनिन जैसे आहार घटक एक कार्बन चयापचय के लिए सब्सट्रेट हैं, सीधे डीएनए methylation क्षमता को प्रभावित करते हैं। Folate कमी वैश्विक हाइपोमेथिलेशन का कारण बन सकता है, जबकि पूरकता methylation पैटर्न को बहाल कर सकती है। विटामिन डी एक हार्मोन के रूप में कार्य करता है जो प्रतिरक्षा लोकी में हिस्टोन एसिटिलेशन और मिथाइलेशन को प्रभावित करता है; विटामिन डी की कमी को एमएस और एसएलई जोखिम में वृद्धि से जोड़ा गया है। ओमेगा 3 फैटी एसिड, पॉलीफेनोल (जैसे, कर्क्यूमिन, रिस्वेराट्रोल) और अन्य जैवसक्रिय यौगिकों ने अपने शरीर की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करने की क्षमता को कम करने और उनके शरीर की क्षमता को कम करने की क्षमता को कम करने की क्षमता को कम करने की क्षमता को कम करने की है।

तनाव और हार्मोन

क्रोनिक मनोवैज्ञानिक तनाव हाइपोथालेमिक-पिट्यूटरी-एड्रेनल अक्ष को बदल देता है और प्रतिरक्षा कोशिकाओं में epigenetic परिवर्तन पैदा कर सकता है। ग्लूकोकार्टिकोइड रिसेप्टर मिथाइलेशन को प्रारंभिक जीवन आघात वाले व्यक्तियों में वृद्धि हुई है, जिससे खराब कोर्टिसोल संकेतन और उंचाई सूजन हो सकती है। यौन हार्मोन (एस्ट्रोजन, टेस्टोस्टेरोन) भी epigenetic निशान को प्रभावित करते हैं, आंशिक रूप से कई ऑटोइम्यून रोगों की महिला प्रभुत्व को समझाते हैं। एस्ट्रोजेन डीएनएमटी अभिव्यक्ति को कम कर सकता है और प्रतिरक्षा जीन के हाइपोमेथिलेशन को बढ़ावा दे सकता है, संभावित रूप से ल्यूपस फ्लैयर्स के लिए योगदान देता है। टेस्टोस्टेरोन, दूसरी तरफ, कुछ ऑटोमी में सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है।

शारीरिक गतिविधि और नींद

नियमित व्यायाम लाभकारी epigenetic संशोधनों के साथ जुड़ा हुआ है, जिसमें एंटी-इंफ्लेमेटरी जीन के मिथाइलेशन को कम किया गया है और हिस्टोन एसिटिलेशन में वृद्धि हुई है। दूसरी तरफ स्लीप डिप्राइवेशन, प्रतिरक्षा पथ में डीएनए मिथाइलेशन को बदल सकता है और भड़काऊ मार्करों को बढ़ा सकता है। सर्केडियन लय विघटन भी epigenetic तंत्र के माध्यम से प्रतिरक्षा कोशिका समारोह को प्रभावित करता है। जीवनशैली संशोधनों को एकीकृत करना जो एक स्वस्थ epigenome का समर्थन करता है, दवाई हस्तक्षेपों के पूरक के लिए लागत प्रभावी रणनीतियों के रूप में काम कर सकता है।

निदान और पूर्वानुमान में epigenetic Biomarkers

epigenetic निशान प्रारंभिक निदान, रोग stratification, और उपचार प्रतिक्रिया की निगरानी के लिए biomarkers के रूप में अपार संभावना है। SLE में, रक्त कोशिकाओं में इंटरफेरॉन विनियमित जीन के hypomethylation स्वस्थ नियंत्रण से रोगियों को अलग कर सकते हैं और रोग गतिविधि के साथ सहसंबंधित कर सकते हैं। RA में, परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में methylation पैटर्न रेडियोग्राफिक प्रगति और मेथोट्रेक्सेट की प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी कर सकते हैं। T1D के लिए, methylation परिवर्तन INS ] जीन नैदानिक शुरुआत से पहले साल दिखाई देते हैं, रोकथाम के लिए एक खिड़की प्रदान करते हैं।

उपचार और रोकथाम के लिए निहितार्थ

epigenetic परिवर्तन की प्रतिवर्ती प्रकृति उन्हें आकर्षक चिकित्सकीय लक्ष्य के रूप में स्थितियां देती है। कई दवा वर्ग विकास में हैं या पहले से ही अन्य संकेतों के लिए अनुमोदित हैं, और चल रहे परीक्षणों में ऑटोइम्यून रोगों के लिए उनकी पुन: प्रस्तुतियों का पता लगाया जाता है।

एपियोजेनेटिक ड्रग्स

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गैर कोडिंग RNA थेरेप्युटिक

MiRNA mimics और antagomirs कैंसर और फाइब्रोसिस सहित विभिन्न रोगों के लिए नैदानिक परीक्षणों में प्रवेश कर रहे हैं। आत्मप्रतिरक्षा में, miR-146a (इंटरफेरॉन का नकारात्मक नियामक) या अवरुद्ध miR-155 (प्रो-इंफ्लेमेटरी) के स्तर को बहाल करना प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को फिर से संतुलित कर सकता है। LncRNA भी लक्ष्य के रूप में उभर रहे हैं; उदाहरण के लिए, lncRNA GAS5 glucocorticoid रिसेप्टर संकेतन को संशोधित करता है और SLE में अपविभाजित होता है। चुनौतियों में वितरण, स्थिरता, नैनोकरियर परिणाम शीघ्र ही दिखाई देते हैं।

व्यक्तिगत चिकित्सा और जैव निशान

epigenetic हस्ताक्षर रोगियों को stratify कर सकते हैं, रोग पाठ्यक्रम की भविष्यवाणी कर सकते हैं, और उपचार विकल्पों का मार्गदर्शन कर सकते हैं। रक्त कोशिकाओं में मिथाइलेशन पैटर्न प्रारंभिक नैदानिक मार्करों के रूप में काम कर सकते हैं और रोग गतिविधि की निगरानी के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, IFN[ लोकस SLE में एनिफ्रोल्युमेब जैसे टाइप I इंटरफेरॉन अवरोधकों के उपयोग का मार्गदर्शन कर सकता है। आनुवंशिक, epigenetic और पर्यावरणीय डेटा का संयोजन वास्तव में व्यक्तिगत दृष्टिकोण को सक्षम बनाता है। Epigenome-wide एसोसिएशन अध्ययन (EWAS) नए दवा लक्ष्यों और जैव-निर्मकों की पहचान कर रहे हैं, जो संभवतः दशक में नैदानिक निर्णय लेने का हिस्सा बन जाएगा।

लाइफस्टाइल हस्तक्षेप

आहार, व्यायाम, तनाव में कमी और धूम्रपान समाप्ति एपजेनोम को प्रभावित कर सकता है। इन परिवर्तनों को लागू करने के लिए उच्च जोखिम वाले व्यक्तियों में देरी हो सकती है या बीमारी को शुरू कर सकती है। epigenetic प्रभाव (जैसे, फोलेट, विटामिन डी, ओमेगा-3s) के साथ पोषण की खुराक को रोकथाम परीक्षणों में परीक्षण किया जा रहा है। उदाहरण के लिए, VITAL परीक्षण विटामिन डी और ओमेगा-3s का परीक्षण ऑटोइम्यून रोग रोकथाम के लिए कर सकता है। Environmental संशोधन (उदाहरण के लिए, प्रदूषकों के लिए जोखिम को कम करना, संक्रमणों को प्रबंधित करना) पारंपरिक जीवन शैली की संधि को बनाए रखने में मदद कर सकता है।

एपिजेनेटिक संपादन और भविष्य निर्देश

विशिष्ट जीनोमिक loci पर epigenetic निशान की सटीक हेरफेर संभव हो गया है जैसे कि CRISPR-dCas9 को DNMTs, TET एंजाइमों, या HATs/HDACs के साथ जुड़े हुए हैं। ये epigenome-editing सिस्टम्स को लक्षित करने की अनुमति देता है methylation और epidones के निशान को सही करने के लिए।

चुनौतियां और रीमैनिंग प्रश्न

उल्लेखनीय प्रगति के बावजूद, कई बाधाएं बनी रहती हैं। सेल प्रकारों में epigenetic परिवर्तनों की विषमता और व्यक्तियों ने जैवचिह्न विकास को जटिल बनाया है। कई अध्ययनों में शुद्ध सेल आबादी के बजाय थोक ऊतक पर भरोसा किया जाता है, कोशिका-प्रकार-विशिष्ट प्रभाव को मास्क करना। इसके अतिरिक्त, एपिगनोम की गतिशील प्रकृति को माप और हस्तक्षेप के सावधानीपूर्वक समय की आवश्यकता होती है। पशु मॉडलों को विशेष रूप से उचित मूल्य पर प्रभाव पड़ता है।

निष्कर्ष

epigenetic संशोधन autoimmune रोगों के विकास और प्रगति के लिए बुनियादी हैं। आनुवंशिक प्रवृत्ति और पर्यावरणीय ट्रिगर को नष्ट करके, वे रोग संवेदनशीलता और पाठ्यक्रम में परिवर्तनशीलता के बहुत से समझाते हैं। डीएनए methylation, histone संशोधन, और गैर कोडिंग RNAs को पहले से ही नैदानिक सेटिंग्स में देखा गया अपवित्रित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में निहित किया गया है। अंततः प्रतिरक्षा उपचार के लिए प्रभावी तरीके से मूल्यांकन किया गया है।

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