जेली डायबिटीज, एक दुर्लभ चयापचय विकार के लिए एक बोलचाल शब्द जो सामान्य चीनी चयापचय को विकृत करता है, ने दशकों तक शोधकर्ताओं को पहेला किया है। अधिक सामान्य प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह के विपरीत, जेली डायबिटीज में अद्वितीय और अभी भी खराब चयापचय पथ शामिल है जो हाइपोग्लाइसेमिया और हाइपरग्लिसीमिया के बीच अप्रत्याशित झूलों का कारण बनता है। आबादी के एक छोटे अंश को प्रभावित करने के कारण स्थिति गंभीर जटिलताओं का कारण बन सकती है यदि ठीक से प्रबंधित नहीं हो तो। जीनोमिक विज्ञान में हाल के अग्रिमों ने इस विकार के आनुवंशिक अंडरपिनिंग को उजागर करना शुरू कर दिया है, जिससे कि विशिष्ट जीनों में भिन्नताएं जेली डायबिटीज के विकास के लिए दृढ़ता से पूर्व निर्धारित की गई हैं।

जेली डायबिटीज क्या है?

जेली डायबिटीज ग्लूकोज़ डिस्रेग्युलेशन के एक विशिष्ट पैटर्न की विशेषता है। मरीजों को अचानक, कम रक्त शर्करा (hypoglycemia) और उच्च रक्त शर्करा (hyperglycemia) के विपरीत, अक्सर अन्य मधुमेह स्थितियों में दिखाई देने वाले स्पष्ट ट्रिगरों के बिना, रक्त ग्लूकोज़ वक्र की अस्थिर प्रकृति, जो कि डायबिटीज के चयापचय के लिए उपयुक्त गति के समान होती है। लक्षण में भ्रम, थकान, धुंधले दृष्टि और चरम स्थितियों में चेतना की कमी शामिल है। विकार आमतौर पर किशोरावस्था या प्रारंभिक वयस्कता में प्रस्तुत होता है, हालांकि कुछ मामलों में बच्चों में मधुमेह के उचित विकार शामिल होते हैं।

आनुवंशिक कारक जेली मधुमेह के योगदान

जेली डायबिटीज के साथ परिवारों में अनुसंधान से पता चला है कि आनुवंशिक प्रवृत्ति एक निर्णायक भूमिका निभाती है। पूरे एक्सोम अनुक्रमण और जीनोम-व्यापक एसोसिएशन विश्लेषण का उपयोग करके अध्ययनों ने कई जीनों की पहचान की है जहां उत्परिवर्तन दृढ़ता से विकार से जुड़े हुए हैं। ये जीन मुख्य रूप से ग्लूकोज संवेदन, इंसुलिन स्राव और अग्नाशय विकास में शामिल हैं। इन जीनों में विविधता नाजुक प्रतिक्रिया लूप को बाधित कर सकती है जो रक्त ग्लूकोज होमोस्टेसिस को बनाए रखते हैं, जिससे व्यक्तियों को जेली डायबिटीज की विशेषता चयापचय अस्थिरता के प्रति अधिक संवेदनशील बना दिया जाता है।

प्रमुख जीन शामिल

निम्नलिखित जीन लगातार जेली मधुमेह में निहित हैं, प्रत्येक ग्लूकोज विनियमन के अलग पहलुओं में योगदान देता है:

  • GCK (Glucokinase) : इस जीन में ग्लूकोकिनेज, एंजाइम शामिल हैं जो शरीर के प्राथमिक ग्लूकोज सेंसर के रूप में अग्नाशय बीटा कोशिकाओं और यकृत हेपेटोसाइट्स में कार्य करता है। ग्लूकोकिनेज इंसुलिन रिलीज के लिए थ्रेसहोल्ड सेट करता है। GCK में हेटरोज़िगस हानि-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन के कारण हाइपरग्लिसमिया का एक हल्का रूप होता है जिसे MOLY2 के रूप में जाना जाता है, लेकिन विशिष्ट उत्परिवर्तन (अक्सर यौगिक विषमता या समरूप) जेली डायबिटीज में देखी जाने वाली चरम ग्लूकोज़ता को जन्म देता है।
  • अन्य ABCC8 (Sulfonylurea रिसेप्टर 1) : ABCC8 ने ATP-संवेदनशील पोटेशियम (K]]ATP]]]]]] की नियामक सबयूनिट को अग्नाशय बीटा कोशिकाओं में रिकॉर्ड किया है। इस चैनल में इंसुलिन स्राव के लिए सेलुलर चयापचय को जोड़ा गया है। Mutations जो कि K को कम करते हैं, जबकि यह कोशिका खुलने के लिए होती है, सेल को अतिध्रुवीय और इंसुलिन रिलीज को दबाने का कारण बनती है। इसके विपरीत, लाभ-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्ती ग्लूकोज़ को केवल गुप्त रूप से जोड़ती है।
  • PDX1 (Pancreatic and Duodenal Homeobox 1) ]: PDX1 एक ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो अग्नाशय विकास के लिए आवश्यक है और वयस्कों में बीटा सेल पहचान और कार्य को बनाए रखने के लिए। PDX1 में हेटेरोज़िगस उत्परिवर्तन MODY4 का एक ज्ञात कारण है, लेकिन अधिक गंभीर पित्तीय उत्परिवर्तन से अग्नाशय की कमी हो सकती है। जेली डायबिटीज में, रोगी अक्सर PDX1 के एक विशिष्ट हाइपोमोर्फिक एलील लेते हैं जो कम हो जाता है लेकिन इसके कार्य को समाप्त नहीं करता है।
  • ]HNF1A और HNF4A: जबकि ये जीन क्रमशः MODY3 और MODY1 से जुड़े हैं, हाल के अध्ययनों ने जेली डायबिटीज के परिवारों में इन हेपेटोसाइट परमाणु कारक जीनों में दुर्लभ विविधताओं की पहचान की है। ये ट्रांसक्रिप्शन कारक ग्लूकोज परिवहन और चयापचय में शामिल कई जीनों की अभिव्यक्ति को विनियमित करते हैं। Mutations जो फंक्शन के आंशिक नुकसान का कारण बनता है, हाइपर- और हाइपोग्लिसमिया के बीच दोलनों के साथ जेली डायबिटीज से संबंधित एक phenotype पैदा कर सकता है। ओवरलैप यह सुझाव देता है कि जेली डायबिटीज मोनोजेनिक डायबिटीज सिंड्रोम के एक स्पेक्ट्रम से संबंधित हो सकता है जो आम आणविक मार्गों को साझा करता है।

अन्य जीनों में जांच के तहत KCNJ11] (जो K]ATP]] चैनल के किर6.2 सबयूनिट को कोडित करता है)] ]INS (insulin जीन ही), और ]GLIS3] (onenatal मधुमेह से जुड़े एक ट्रांसक्रिप्शन कारक)। यह संभावना है कि जेली डायबिटीज आनुवंशिक रूप से विषम है, जिसका अर्थ है कि कई अलग जीन एक समान नैदानिक तस्वीर का उत्पादन कर सकते हैं।

अभिगमन पैटर्न

जेली डायबिटीज का विरासत एक समान नहीं है; यह इस बात पर निर्भर करता है कि जीन को म्यूट किया जाता है और उत्परिवर्तन की प्रकृति। कई पैटर्न देखे गए हैं:

Autosomal dominant Inheritance

यह जेली डायबिटीज के परिवारों में सबसे आम पैटर्न है, खासकर जब GCK], ABCC8], या HNF1A]] में उत्परिवर्तन शामिल हैं। एक प्रभावित माता-पिता के पास प्रत्येक बच्चे को उत्परिवर्तन के 50% की संभावना है। हालांकि, हर कोई जो उत्परिवर्तन को प्राप्त करता है वह पूर्ण सिंड्रोम विकसित करता है। इस घटना को कम पेनिट्रेंस के रूप में जाना जाता है, यह संशोधक जीन, पर्यावरणीय कारकों या एपिजेनेटिक परिवर्तनों के परिणामस्वरूप माना जाता है।

Autosomal Recessive Inheritance

जेली डायबिटीज के साथ कुछ परिवारों में ऑटोसोमल पुन: प्रयोज्य संचरण का प्रदर्शन होता है। यह विशेष रूप से द्विआधारी उत्परिवर्तन के लिए सही है GCK] (जहां दोनों प्रतियां उत्परिवर्ती हैं) या जीन में जो अधिक गंभीर बीटा सेल डिसफंक्शन का कारण बनता है। इन मामलों में, दोनों माता-पिता वाहक हैं (एक mutant प्रतिलिपि के साथ प्रत्येक) लेकिन आम तौर पर अप्रभावित हैं या केवल बहुत ही हल्के चयापचय असामान्यताएं हैं। उनके बच्चों को दो उत्परिवर्ती एलीलों और जेली विकसित करने का 25% मौका मिलता है। Recessive रूपों पहले और अधिक गंभीर ग्लूकोज lability के साथ पेश करते हैं, अक्सर अधिक आक्रामक चिकित्सा प्रबंधन की आवश्यकता होती है।

De Novo Mutation

लगभग 15% जेली डायबिटीज नए उत्परिवर्तन से उत्पन्न होते हैं जो माता-पिता से विरासत में नहीं मिलती है। ये डी नोवो घटनाएं रोगाणु कोशिकाओं में या भ्रूण के विकास के दौरान होती हैं और ज्ञात संवेदनशीलता जीनों में से किसी को भी प्रभावित कर सकती हैं। डी नोवो उत्परिवर्तन विशेष रूप से पहचान करने के लिए महत्वपूर्ण हैं क्योंकि रोगी परिवार का इतिहास पूरी तरह नकारात्मक हो सकता है, जिससे अंडरडायग्नोसिस हो सकता है। ऐसे मामलों में, विकार को टाइप 1 डायबिटीज के लिए गलत किया जा सकता है, खासकर अगर रोगी युवा है और परिवार के इतिहास की कमी है। आनुवंशिक परीक्षण इन स्थितियों के बीच अंतर कर सकता है, जिससे अनावश्यक इंसुलिन थेरेपी को रोका जा सकता है।

माइटोकॉन्ड्रियल विरासत

हालांकि कम आम है, यह सबूत है कि माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) में उत्परिवर्तन जेली डायबिटीज में योगदान कर सकता है। ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन में शामिल होने वाले माइटोकॉन्ड्रियल जीन इंसुलिन स्राव के लिए आवश्यक ऊर्जा आपूर्ति को प्रभावित करते हैं। m.3243A>G mutation in MT-TL1 [[FLT1]] जीन, जो कि MELAS सिंड्रोम से जुड़े हैं, को कुछ जेली डायबिटीज परिवारों में रिपोर्ट की गई है। चूंकि माइटोकॉन्ड्रिया मातृ रूप से विरासत में मिली है, इन पेडिग्री में विकार विशेष रूप से मां के माध्यम से पारित हो जाता है। एक प्रभावित मां डायबिटीज के साथ सभी बच्चे अक्सर माइटोमेटोपैथी या माइटोमेटोप्लाज्मोप्लाज्मिक डायबिटीज के नुकसान के कारण होते हैं।

निदान और आनुवंशिक परीक्षण

जिन डायग्नोसिंग जेली डायबिटीज को नैदानिक विशेषताओं, जैव रासायनिक परीक्षणों और आणविक पुष्टि के संयोजन की आवश्यकता होती है। नैदानिक संदेह तब उठाया जाता है जब रोगी को रक्त ग्लूकोज में अनपेक्षित, गंभीर स्विंग के साथ प्रस्तुत किया जाता है जो टाइप 1 या टाइप 2 डायबिटीज के पैटर्न को फिट नहीं करता है। एक गहन पारिवारिक इतिहास आवश्यक है; कई पीढ़ियों में मधुमेह की उपस्थिति जिसमें एक स्पष्ट प्रमुख या पुनरुत्थान पैटर्न मोनोजेनिक रोग का सुझाव देता है। जैव रासायनिक hallmarks में मिश्रित-meal सहिष्णुता परीक्षण और अतिरंजित प्रति-विनियमित हार्मोन रिलीज (glucagon, epinephrine) के दौरान ग्लूकोज की एक धुंधली इंसुलिन प्रतिक्रिया शामिल है।

आनुवंशिक परीक्षण निदान की पुष्टि करने और विशिष्ट आणविक दोष की पहचान करने के लिए सोने का मानक है। अगली पीढ़ी के अनुक्रमण पैनल जिसमें मोनोजेनिक मधुमेह से जुड़े सभी ज्ञात जीन अब व्यावसायिक रूप से उपलब्ध हैं। ये पैनल बिंदु उत्परिवर्तन, छोटे सम्मिलन / हटाने और प्रतिलिपि संख्या विविधताओं का पता लगा सकते हैं। यदि एक ज्ञात रोगजनक संस्करण पाया जाता है, तो जेली डायबिटीज का निदान पुष्टि की जाती है। हालांकि, मामलों के एक महत्वपूर्ण अंश में (30% तक) ज्ञात जीन में कोई उत्परिवर्तन की पहचान नहीं की जाती है, यह सुझाव देते हुए कि अतिरिक्त आनुवंशिक कारण खोज किए जा रहे हैं। उन उदाहरणों में, पूरे जीनोम अनुक्रमण या आरएनए अनुक्रमण का उपयोग नए उम्मीदवार को खोजने के लिए जीन अनुसंधान सेटिंग्स में किया जा सकता है।

एक बार एक उत्परिवर्तन की पहचान होने के बाद, ऑन-रिस्क परिवार के सदस्यों का कैस्केड परीक्षण की सिफारिश की जाती है। प्रभावित व्यक्ति के माता-पिता, भाई-बहनों और परिवारों को पारिवारिक उत्परिवर्तन के लिए जांच की जा सकती है। जो लोग सकारात्मक परीक्षण करते हैं, उन्हें ग्लूकोज डिस्रेगमेंट के शुरुआती संकेतों के लिए निगरानी की जा सकती है और निवारक हस्तक्षेप की पेशकश की जा सकती है। आनुवंशिक परामर्श परिवारों को परीक्षण परिणामों के प्रभावों को समझने में मदद करने के लिए महत्वपूर्ण है, जिसमें रोग अभिव्यक्ति के बारे में अनिश्चितता और प्रजनन विकल्पों जैसे कि प्रीप्लांटेशन आनुवंशिक निदान के लिए संभावितता शामिल है।

उपचार और रोकथाम के लिए निहितार्थ

जेली डायबिटीज के आनुवंशिक कारणों की खोज ने सटीक चिकित्सा के लिए दरवाजा खोला है। एक आकार के फिट्स-सभी दृष्टिकोण वाले सभी रोगियों के इलाज के बजाय, उपचार अब अंतर्निहित आणविक दोष के अनुरूप हो सकता है।

लक्षित फार्माकोथेरेपी

सबसे हड़ताली उदाहरण ABCC8 और ]KCNJ11 mutation-positive रोगियों के साथ सल्फोनल्यूरिया. ये दवाएं KATP]]]]]Blychlussssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss.

जीवनशैली और निगरानी

जेली डायबिटीज के रोगियों को अपने आनुवंशिक प्रोफ़ाइल के अनुरूप सावधानीपूर्वक जीवनशैली संशोधन की आवश्यकता होती है। नियंत्रित कार्बोहाइड्रेट सामग्री के साथ अक्सर भोजन रक्त ग्लूकोज को स्थिर करने में मदद कर सकता है। सतत ग्लूकोज निगरानी प्रणाली तेजी से परिवर्तन का पता लगाने और खतरनाक कमियों को रोकने के लिए आवश्यक हैं। व्यायाम को सावधानी से योजनाबद्ध किया जाना चाहिए क्योंकि शारीरिक गतिविधि कुछ जीनोटाइप में गंभीर हाइपोग्लाइसेमिया की भविष्यवाणी कर सकती है। मोनोजेनिक मधुमेह में अनुभव वाले आहार विशेषज्ञ एक भोजन योजना तैयार कर सकते हैं जो रोगी के विशिष्ट चयापचय दोषों से मेल खाती है।

जीन थेरेपी और भविष्य निर्देशन

दीर्घकालिक, सबसे रोमांचक संभावना जीन थेरेपी है। हानि-कार्य उत्परिवर्तन के कारण जेली डायबिटीज के पुन: प्रयोज्य रूपों के लिए, सामान्य प्रतिलिपि को संरक्षित करते समय अग्न्याशय बीटा कोशिकाओं को दोषी जीन की कार्यात्मक प्रति प्रदान करना। ये दृष्टिकोण नैदानिक उपयोग से दूर हैं, लेकिन फाउंडेशनल रिसर्च को त्वरित रूप से विकसित किया गया है। इसके अलावा, प्रमुख-नकारात्मक उत्परिवर्तन के लिए, CRISPR-Cas9 जीन संपादन का उपयोग सामान्य प्रतिलिपि के संरक्षण के दौरान उत्परिवर्ती एलील को बाधित करने के लिए किया जा सकता है।

भविष्य अनुसंधान और Unanswered सवाल

प्रगति के बावजूद, जेली डायबिटीज के बारे में बहुत कुछ अज्ञात रहा है। योगदान जीन की पूरी सूची पूरी तरह से दूर होने की संभावना है। प्रभावित व्यक्तियों से नैदानिक और आनुवंशिक डेटा एकत्र करने के लिए बड़े पैमाने पर अंतरराष्ट्रीय रजिस्ट्री की स्थापना की जा रही है, जो अधिक शक्तिशाली आनुवंशिक एसोसिएशन अध्ययन को सक्षम करेगा। शोधकर्ता भी epigenetic संशोधनों की भूमिका की जांच कर रहे हैं - डीएनए में रासायनिक परिवर्तन जो अनुक्रम को बदलने के बिना जीन अभिव्यक्ति को बदल देते हैं। आनुवंशिक रूप से पूर्व निर्धारित व्यक्तियों में जेली डायबिटीज जैसे पर्यावरणीय कारकों को ट्रिगर कर सकते हैं? यह सवाल महामारी विज्ञान अध्ययन के लिए प्राथमिकता है।

एक अन्य फ्रंटियर सेलुलर मॉडल का विकास है। रोगियों से उत्पन्न प्रेरित प्लूरिपोटेंट स्टेम सेल (iPSC) का उपयोग करके, वैज्ञानिक एक ऐसे डिश में बीटा कोशिकाओं का निर्माण कर सकते हैं जो समान उत्परिवर्तन करते हैं। ये मॉडल उच्च-थ्रूपुट ड्रग स्क्रीनिंग और कार्यात्मक अध्ययनों की अनुमति देते हैं जो उन तंत्रों को स्पष्ट करते हैं जिसके द्वारा विशिष्ट उत्परिवर्तन ग्लूकोज अस्थिरता का कारण बनता है। पहले से ही, जेली डायबिटीज रोगियों से आईपीएससी-व्युत्पन्न बीटा कोशिकाओं ने असामान्य कैल्शियम संकेतन और बिगड़ा माइटोकॉन्ड्रियल फंक्शन का खुलासा किया है, जो हस्तक्षेप के लिए नए लक्ष्य प्रदान करते हैं।

अंत में, जेली डायबिटीज का मनोवैज्ञानिक और सामाजिक प्रभाव अनदेखा नहीं किया जा सकता है। स्थिति की अप्रत्याशितता गहराई से परेशान हो सकती है, और कई रोगी गंभीर हाइपोग्लाइसीमिया के बारे में चिंता की रिपोर्ट करते हैं। समर्थन समूह और ऑनलाइन समुदाय बनाने शुरू होते हैं, सहकर्मी समर्थन और शिक्षा की पेशकश करते हैं। देखभाल टीम में व्यवहारिक स्वास्थ्य को एकीकृत करना जीवन की गुणवत्ता में सुधार के लिए आवश्यक है।

निष्कर्ष

आनुवंशिक कारक जेली डायबिटीज के मूल में हैं, एक दुर्लभ लेकिन गंभीर चयापचय विकार जो मरीजों और चिकित्सकों को समान रूप से चुनौतियों का सामना करता है। इसके लिए डायबिटीज उपचार में भी बदलाव आता है, जैसे कि [FLT: 0]GCK , ABCC8, और PDX1 ] मधुमेह के लिए आनुवंशिक उपचार, जीन संवेदन और इंसुलिन स्राव के सामान्य तंत्र को बाधित करता है, जो स्थिति को परिभाषित करता है। इनहेरिटेंस ऑटोसोमल प्रमुख, पुनरावर्ती, या डिनोवो हो सकता है, और पहले से ही सही तरीके से इलाज किया जा सकता है।

आगे पढ़ने के लिए, ] को देखें एनसीबीआई बुकशेल्फ पर मोनोजेनिक डायबिटीज अध्याय , मैन (OMIM) डेटाबेस में ऑनलाइन मेनडेलियन इनहेरिटेनेंस [FLT: 3]] GCK (OMIM #138079) और ABCC8 (OMIM # 600509), और ]]journal डायबिटीज ]]]]]] पर हाल की समीक्षा के लिए दुर्लभ डायबिटीज सिंड्रोम के आनुवंशिकी पर।