टाइप 1 मधुमेह

टाइप 1 डायबिटीज (T1D) एक पुरानी ऑटोइम्यून स्थिति है जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली गलती से हमला करती है और लैंगेरिया के अग्नाशयवादी आइसलेट्स में स्थित इंसुलिन उत्पादक बीटा कोशिकाओं को नष्ट कर देती है। यह विनाश इंसुलिन की एक पूर्ण कमी की ओर जाता है, रक्त ग्लूकोज के स्तर को विनियमित करने के लिए एक हार्मोन आवश्यक होता है। पर्याप्त इंसुलिन के बिना, ग्लूकोज रक्तप्रवाह में जमा होता है, जिससे हाइपरग्लिसमिया होता है जो समय के साथ अंगों और ऊतकों को नुकसान पहुंचा सकता है। T1D आम तौर पर बचपन या किशोरावस्था में पेश होता है, लेकिन यह किसी भी उम्र में निदान किया जा सकता है, जिसमें वयस्कता (कभी वयस्कों में घातक ऑटोइम्यून डायबिटीज कहा जाता है, या लैडा टाइप 1 डायबिटीज के विपरीत, जो मुख्य रूप से जुड़े हुए मधुमेह के कारण से जुड़े हुए हैं)।

टाइप 1 मधुमेह का आनुवंशिक घटक

आनुवंशिकी टी1डी विकसित करने के एक व्यक्ति के जोखिम को निर्धारित करने में एक मूलभूत भूमिका निभाती है। हालांकि विरासत पैटर्न सरल नहीं है Mendelian, कई अध्ययनों में परिवार के अध्ययन, जुड़वां अध्ययन और जेनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन (GWAS) - ने यह स्थापित किया है कि आनुवंशिक कारक रोग संवेदनशीलता के एक महत्वपूर्ण हिस्से के लिए खाते हैं। निम्नलिखित बिंदु टी1डी जोखिम के लिए प्राथमिक आनुवंशिक योगदान को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं।

  • परिवार इतिहास और विरासत: सामान्य आबादी में T1D का जीवनकाल जोखिम लगभग 0.4% है। हालांकि, T1D के साथ पहली डिग्री सापेक्ष होने से यह जोखिम काफी बढ़ जाता है: भाई बहनों के लिए लगभग 6%, एक प्रभावित पिता की संतान के लिए 3-4% और एक प्रभावित मां के संतान के लिए 2-3%। मोनोज़ैगोटिक जुड़वां 30-50 % की एक समरूपता दर दिखाते हैं, जो कि डायजेगोटिक जुड़वां के लिए लगभग 6-10% की तुलना में, मजबूत वंशानुगत घटक को रेखांकित करते हैं।
  • HLA क्षेत्र - प्रमुख आनुवंशिक निर्धारण: T1D के साथ जुड़े सबसे महत्वपूर्ण आनुवंशिक लोकस chromosome 6p21 पर प्रमुख histocompatibility कॉम्प्लेक्स (MHC) है, जिसे मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (HLA) क्षेत्र के रूप में जाना जाता है। कुछ HLA वर्ग II alleles-विशेष रूप से DR3-DQ2 और DR4-DQ8-Sube की क्षमता सबसे ज्यादा जोखिम है। लगभग 90% बच्चों को T1D के साथ इन haplotypes में से एक या दोनों ले जाते हैं। इसके विपरीत, DQ के समान प्रतिरूपणिक्षित प्रोटीन मौजूद हैं।
  • Polygenic वास्तुकला: HLA क्षेत्र से परे, 60 से अधिक गैर HLA loci को पहचाना गया है कि T1D जोखिम को संशोधित करें। इनमें प्रतिरक्षा विनियमन, इंसुलिन अभिव्यक्ति और T-cell सक्रियण में शामिल जीन शामिल हैं। उदाहरणों में इंसुलिन जीन (INS) परिवर्तनीय संख्या tandem दोहराना (VNTR), जो थाइमस में इंसुलिन अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है; PTPN22, T-cell रिसेप्टर संकेतन में शामिल; CTLA4, एक सह-अभिषेक्षक अणु; और IL2RA (CD25), इन इम्युनिटी के लिए अल्पसंख्यक्तिष्कारक्तिष्कता को प्रभावित करता है।

विस्तार में प्रमुख आनुवंशिक कारक

  • HLA कक्षा II जीन: प्राथमिक जोखिम haplotypes DRB1 * 03:01-DQA1 * 05:01-DQB1 * 02:01 (DR3) और DRB1 * 04:01-DQA1 * 03:01-DQB1 * 03:02 (DR4) हैं। ये haplotypes परिणाम HLA अणुओं की अभिव्यक्ति में है जो कुशलतापूर्वक बीटा सेल ऑटोएंटीजेन्स (जैसे इंसुलिन, GAD65, IA-2, और ZnT8) को CD4+ T कोशिकाओं में पेश करते हैं, ऑटोइम्यून कैसलेड की शुरुआत करते हैं।
  • Insulin Gene (INS): इंसुलिन जीन के एक परिवर्तनीय संख्या tandem दोहराने (VNTR) अपस्ट्रीम थाइमस में इंसुलिन अभिव्यक्ति के स्तर को प्रभावित करता है। कक्षा I VNTR एलेल (शॉर्टर दोहराने) ने थाइमिक इंसुलिन अभिव्यक्ति को कम करने, केंद्रीय सहिष्णुता को कम करने और इंसुलिन-रिएक्टिव टी कोशिकाओं को हटाने से बचने की अनुमति देने का नेतृत्व किया। इस confers ने T1D जोखिम को बढ़ा दिया।
  • अन्य संवेदनशीलता जीन: PTPN22 (rs2476601) एक टाइरोसिन फॉस्फेटेज को एनकोड करता है जो टी-सेल सक्रियण को डाउनरिलिंडर करता है; जोखिम संस्करण इस नियंत्रण को कम कर देता है। CTLA4 बहुरूपता (जैसे, rs3087243) CTLA-4 की अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है, एक प्रतिरक्षा जांच बिंदु अणु। IL2RA (rs12251307) नियामक टी कोशिकाओं (Tregs) और प्रभावकार टी कोशिकाओं के बीच संतुलन को बदल देता है। IFIH1 (वायरलेस आरएनएन संवेदी में शामिल) और BACH2 नियामक लिंक में सक्षमता है।

टाइप 1 मधुमेह पर पर्यावरणीय प्रभाव

अकेले आनुवंशिक संवेदनशीलता T1D के कारण पर्याप्त नहीं है; पर्यावरणीय कारक आवश्यक ट्रिगर हैं जो ऑटोइम्यून प्रक्रिया को शुरू या तेज करते हैं। पिछले कुछ दशकों में T1D घटना में तेजी से वृद्धि, विशेष रूप से पश्चिमी देशों में, पर्यावरणीय एक्सपोज़र को बदलने के लिए दृढ़ता से इंगित करता है। इसके अलावा, उम्र-अकेले प्रवृत्ति ने युवा को स्थानांतरित कर दिया है, यह सुझाव दिया कि ट्रिगर जीवन में पहले हो रहे हैं। शोधकर्ताओं ने कई उम्मीदवार पर्यावरणीय कारकों की पहचान की है, हालांकि सटीक योगदान और बातचीत जांच के सक्रिय क्षेत्रों को बनाए रखा है।

वायरल संक्रमण

महामारी विज्ञान और प्रयोगशाला सबूत वायरल संक्रमण के लिए एक भूमिका का समर्थन करता है - विशेष रूप से एंटरोवायरस जैसे कि कॉक्सैकीवायरस बी-टी 1 डी के विकास में। वायरल संक्रमण कई तंत्रों के माध्यम से आत्म-प्रतिरक्षा को ट्रिगर कर सकता है: आण्विक mimicry (बीटा सेल एंटीजन जैसे वायरल प्रोटीन), बाइस्टैंडर सक्रियण (इनफ्लेमेशन खुद-एंटीजेन प्रस्तुति को बढ़ावा देता है), या बीटा कोशिकाओं को प्रत्यक्ष नुकसान। DAISY और TEDDY अध्ययनों से पता चला है कि stool या सीरम में पता लगाया गया एंटरोवायरल संक्रमण आनुवंशिक रूप से जोखिम वाले बच्चों में आइसलेट ऑटोएंटीबॉडी के जोखिम से जुड़े हुए हैं।

आहार कारक

शिशु आहार और प्रारंभिक पोषण को टी1डी जोखिम के संभावित संशोधक के रूप में काफी ध्यान दिया गया है। ] गाय के दूध के लिए स्वाभाविक रूप से संपर्क - विशेष रूप से, 3-4 महीने की उम्र से पहले परिचय - कुछ अध्ययनों में एक ऊंचे जोखिम से जुड़ा हुआ है, संभवतः बीटा-केसिन पेप्टाइड्स के कारण जो बीटा-सेल एंटीजन के साथ क्रॉस-रिएक्ट करता है। इसी तरह, ] ग्लूटेन की शुरूआत (Creals 4 महीने से पहले या 6 महीने के बाद) प्रतिरक्षा परिपक्वता को प्रभावित कर सकता है।

विटामिन डी की कमी

गर्भावस्था और प्रारंभिक जीवन के दौरान कम विटामिन डी के स्तर लगातार उच्च टी1डी जोखिम से जुड़े हुए हैं। विटामिन एंटीजन-प्रवर्तमान कोशिकाओं और टी कोशिकाओं पर व्यक्त विटामिन डी रिसेप्टर (VDR) के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रणाली पर कार्य करता है। VDR जीन में पॉलीमोर्फिज्म को टी1डी संवेदनशीलता से जोड़ा गया है। सनलाइट एक्सपोजर, आहार सेवन और पूरकता सभी विटामिन डी स्थिति को प्रभावित करती है; T1D की घटना में भौगोलिक विविधता UVB एक्सपोज़र के साथ उलटा सहसंबंधित होती है।

भौगोलिक स्थान और मौसमीता

T1D की घटना भौगोलिक क्षेत्र द्वारा नाटकीय रूप से भिन्न होती है। फिनलैंड की दुनिया में सबसे ज्यादा दर (~ 100,000 बच्चों / वर्ष के अनुसार 65 नए मामले) है, जबकि चीन और वेनेजुएला की बहुत कम दरें (<1 प्रति 100,000) हैं। यह उत्तर-दक्षिण ढाल की संभावना आनुवंशिक एन्स्ट्री, विटामिन डी संश्लेषण और संक्रामक रोग पैटर्न के संयोजन को दर्शाती है। जन्म और निदान की मौसमी - शरद ऋतु और सर्दियों में T1D की शुरुआत में वृद्धि हुई - यह भी ट्रिगर के रूप में वायरल संक्रमण और विटामिन डी स्तर के लिए एक भूमिका का समर्थन करता है।

गुट माइक्रोबायोम

मानव आंत सूक्ष्मजीव प्रतिरक्षा विकास और विनियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कई अध्ययनों ने उन बच्चों के बीच आंत माइक्रोबायोटा की संरचना और विविधता में मतभेदों को देखा है जो T1D में प्रगति करते हैं और जो स्वस्थ रहते हैं। Reduced विविधता और बैक्टीरिया के प्रति संवेदनशीलता को प्रभावित करने के लिए बैक्टीरोइडेट के लिए फर्मिक्यूट का असंतुलित अनुपात, लेकिन एक निश्चित रोगजनक विश्लेषण जारी है।

तनाव और अन्य कारक

मनोवैज्ञानिक तनाव, दोनों पूर्व और बचपन के दौरान, हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-एड्रेनल अक्ष के विघटन के माध्यम से संभावित ट्रिगर के रूप में प्रस्तावित किया गया है और प्रतिरक्षा समारोह में परिवर्तन किया गया है। हालांकि, महामारी विज्ञान सबूत मिश्रित रहता है। जांच के तहत अन्य कारकों में सफाई उत्पाद और स्वच्छता ("hygiene hypothesis" का सुझाव है कि प्रारंभिक माइक्रोबियल एक्सपोजर की कमी प्रतिरक्षा अपवित्रता में योगदान करती है), शोर्थ वजन और मातृ आयु ], और [FLT:] जैसे प्रसव]

आनुवंशिकी और पर्यावरण के बीच परिसर इंटरप्ले

टाइप 1 मधुमेह तब तक विकसित नहीं होता जब तक कि एक आनुवंशिक रूप से पूर्व निर्धारित व्यक्ति को कमजोर समय पर सही पर्यावरणीय ट्रिगर का सामना नहीं होता। यह जीन-पर्यावरण बातचीत रोग के प्राकृतिक इतिहास के लिए केंद्रीय है।

जीन-पर्यावरण इंटरेक्शन

कुछ आनुवंशिक संस्करण केवल विशिष्ट पर्यावरणीय जोखिमों के साथ संयुक्त होने पर T1D जोखिम को बढ़ा सकते हैं। उदाहरण के लिए, उच्च जोखिम वाले HLA haplotypes वाले व्यक्ति एंटरोवायरस-ट्रिगरेड ऑटोम्यूनिटी के लिए अधिक संवेदनशील होते हैं। IFIH1 जीन, जो वायरल RNA के सेंसर को एन्कोड करता है, उन रूपों को है जो एंटरोवायरस के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करते हैं; जोखिम वाले एलील संक्रमण के लिए भड़काऊ प्रतिक्रिया को बढ़ा सकते हैं, बीटा सेल क्षति की संभावना को बढ़ा सकते हैं। इसी तरह, सुरक्षात्मक HLA एलील वायरल ट्रिगर के प्रभाव को धुंधला कर सकते हैं।

एक्सपोजर का समय - क्रिटिकल विंडोज

प्रतिरक्षा विकास के सापेक्ष पर्यावरणीय एक्सपोजर का समय महत्वपूर्ण है। जीवन के पहले कुछ वर्षों में "वैल्नरायबिलिटी का हवाला" का प्रतिनिधित्व करते हैं जब प्रतिरक्षा प्रणाली परिपक्वता और सहिष्णुता स्थापित कर रही है। 3 महीने से पहले गाय के दूध के संपर्क में आने के बाद, प्रारंभिक लस परिचय और प्रवेश के दौरान संक्रमण सभी बचपन में बाद में जोखिम की तुलना में मजबूत प्रभाव दिखाई देते हैं। TEDDY अध्ययन ने प्रदर्शित किया है कि आम तौर पर 1 से 3 साल की उम्र के बीच होती है, यह दर्शाता है कि ऑटोइम्यून प्रक्रिया शुरू होने की शुरुआत में होती है। इस प्रकार, निवारक हस्तक्षेप- जैसे मौखिक इंसुलिन या एंटीवायरल थेरेपी-जनित ऑटो-रिसिटी पर पहचान करने वाले बच्चों में परीक्षण किया जा रहा है।

epigenetic तंत्र

पर्यावरणीय कारक epigenetic संशोधनों के माध्यम से जीन अभिव्यक्ति में लगातार बदलाव को प्रेरित कर सकते हैं-DNA methylation, histone संशोधन, और गैर कोडिंग RNAs- डीएनए अनुक्रम को बदलने के बिना। उदाहरण के लिए, विटामिन डी प्रतिरक्षा से संबंधित जीन की methylation स्थिति को प्रभावित कर सकता है। वायरल संक्रमण HLA या इंसुलिन जीन loci में methylation पैटर्न में बदलाव को ट्रिगर कर सकता है। T1D के लिए एकरसीय जुड़वां अध्ययन प्रतिरक्षा समारोह और बीटा सेल जीवविज्ञान में शामिल जीनों में epigenetic मतभेदों का खुलासा करता है। इन epigenetic निशान को समझना रोग को प्रभावित करने वाले बायोमार्कर और पर्यावरणीय हस्तक्षेपों के लिए संभावित लक्ष्य को जन्म दे सकता है।

वर्तमान अनुसंधान और भविष्य दिशा

T1D के आनुवंशिक और पर्यावरणीय अंडरपिनिंग में अनुसंधान ने कई बड़े संगोष्ठियों और नैदानिक परीक्षणों के साथ एक रोमांचक अनुवादात्मक चरण में प्रवेश किया है।

आनुवंशिक अध्ययन और प्रेसिजन चिकित्सा

बड़े पैमाने पर GWAS और अनुक्रमण परियोजनाओं (जैसे, टाइप 1 मधुमेह आनुवंशिकी कंसोर्टियम, TEDDY) दुर्लभ कोडिंग वेरिएंट और संरचनात्मक वेरिएंट की पहचान करना जारी रखता है जो T1D जोखिम में योगदान करते हैं। पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर (PRS) को सामान्य आबादी में जोखिम वाले व्यक्तियों की पहचान करने के लिए परिष्कृत किया जा रहा है, जिसमें अधिक सटीकता होती है। भविष्य में, PRS परिवार के इतिहास और ऑटोएंटीबॉडी स्क्रीनिंग के साथ मिलकर प्रारंभिक हस्तक्षेप को सक्षम कर सकता है। इसके अतिरिक्त, आनुवंशिक अध्ययन उन मार्गों को उजागर कर रहे हैं जिन्हें मौजूदा दवाओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है- उदाहरण के लिए, PTPN22 जोखिम संस्करण टायरोसिन फॉस्फेट अवरोधक से संभावित लाभ का सुझाव देता है।

पर्यावरण अध्ययन और रोकथाम परीक्षण

TEDDY (The Environmental Determinant of Diabetin) जैसे परिप्रेक्ष्य कोहोर्ट अध्ययन जन्म से आनुवंशिक रूप से उच्च जोखिम वाले बच्चों का पालन करते हैं, संक्रमण, आहार, सूक्ष्मजीव और जैवचिह्नों पर विस्तृत डेटा एकत्र करते हैं। इन अध्ययनों का उद्देश्य कारण ट्रिगरों को इंगित करना है। कई रोकथाम परीक्षणों का चल रहा है:

  • Oral इंसुलिन परीक्षण (जैसे, TrialNet के मौखिक इंसुलिन Trial) का उद्देश्य ऑन-रिस्क व्यक्तियों में इंसुलिन के प्रति प्रतिरक्षा सहनशीलता को प्रेरित करना है।
  • ]Antiviral हस्तक्षेप pleconaril या अन्य एंटरोवायरस कैप्सिड इनहिबिटर का उपयोग करके नैदानिक मधुमेह के लिए ऑटोएंटीबॉडी पॉजिटिविटी से प्रगति को रोकने के लिए किया जा रहा है।
  • ]Vitamin D पूरक infancy and बचपन में बड़े, placebo नियंत्रित परीक्षणों में परीक्षण किया जा रहा है।
  • ]Dietary संशोधन जैसे कि देरी से लस परिचय का परीक्षण BABYDIET अध्ययन और अन्य में किया जा रहा है।

Immunotherapy और बीटा सेल संरक्षण

T1D में शामिल प्रतिरक्षा पथ को समझना प्रतिरक्षा प्रणाली के नैदानिक परीक्षणों का नेतृत्व किया है। Teplizumab, एक विरोधी सीडी 3 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, को उच्च जोखिम वाले रिश्तेदारों में लगभग 2 साल तक नैदानिक T1D में देरी करने के लिए दिखाया गया है। अन्य दृष्टिकोणों में सह-उत्तेजक अणुओं (जैसे, abatacept), Treg infusions के साथ उपचार, और GAD65 या इंसुलिन पेप्टाइड्स का उपयोग करके एंटीजन-विशिष्ट चिकित्सा शामिल हैं। इन थेरेपी का उद्देश्य निदान पर अवशिष्ट बीटा सेल फ़ंक्शन को संरक्षित करना या पूर्व नैदानिक चरण में प्रगति को रोकना है।

निष्कर्ष

टाइप 1 मधुमेह विरासत में मिली आनुवंशिक जोखिम और पर्यावरणीय ट्रिगर के चौराहे से उत्पन्न होता है जो अग्नाशय बीटा कोशिकाओं के ऑटोइम्यून विनाश के लिए चरण निर्धारित करता है। HLA क्षेत्र सबसे मजबूत आनुवंशिक निर्धारक रहता है, लेकिन तेजी से व्यापक बहुजातीय मॉडल और epigenetic अध्ययन हमारी भविष्यवाणी करने की क्षमता को परिष्कृत कर रहे हैं और शायद अंततः रोग को रोका जा सकता है। पर्यावरणीय प्रभाव - विशेष रूप से एंटरोवायरल संक्रमण, प्रारंभिक आहार, विटामिन डी स्थिति और आंत सूक्ष्मजीव - लंबे समय तक सह-संवर्धन अध्ययन और हस्तक्षेप परीक्षणों के माध्यम से गहन अध्ययन किया जा रहा है। जीन-पर्यावरण बातचीत की जटिलता, इन लक्षित गति कारकों से प्रभावित होती है।

] प्रकार 1 मधुमेह अनुसंधान के बारे में अधिक जानकारी के लिए, JDRF]] और राष्ट्रीय मधुमेह संस्थान और पाचन और गुर्दे रोग (NIDDK)]]. TEDDY अध्ययन tdystudy.org]]]].]]]]]]]]